Contexte Les cancers sont une maladie à gènes multiples résultant de la susceptibilité des lignées germinales et des événements somatiques. Tout en étudiant la perte de l'hétérozygotie (LOH) dans les tissus cancéreux, nous avons observé de façon anecdotique une basse fréquence de l'hétérozygotie chez les patients cancéreux comparés aux témoins, soulevant la question de savoir si l'homozygotie pourrait jouer un rôle dans la prédisposition au cancer.
Objectifs Pour déterminer la fréquence de l'homozygotie des lignées germinales sur une grande série de patients présentant 3 types différents de tumeurs solides comparé à des témoins ayant pour base la population.
Schéma, environnement et patients Les lignées germinales et l’ADN correspondante de la tumeur isolés chez 385 patients présentant des carcinomes (sein : 147, prostate : 116, et carcinomes de la tête et du cou : 122) ont été soumis à une analyse entière génomique LOH (345 microsatellites marqueurs).
Principaux critères de jugement Fréquence de l'homozygotie aux marqueurs des microsatellites dans des cancers comparée à celle de témoins, et fréquence de LOH somatique dans des cancers aux loci ayant l’homozygotie la plus élevée.
Résultats Nous avons identifié 16 loci en commun parmi les 3 types de cancer, ayant des fréquences sensiblement accrues d'homozygotie de lignées germinales chez des patients cancéreux comparés à des témoins (P<0.001). Dans les cas qui se sont avérés être hétérozygotes dans les lignées germinales de ces 16 loci, nous avons trouvé (écart-type) une fréquence moyenne de LOH de 58% (4.2%) comparé à 50% (7.5%) à 197 marqueurs sans homozygotie accrue des lignées germinales (P<.001). Dans le génome, ce rapport est aussi valide (r=0.46 ; intervalle de confiance à 95%, 0.37 - 0.53 ; P<0.001). Nous avons validé l'association de loci spécifiques ayant des fréquences élevées d'homozygotie des lignées germinales dans un ensemble de données publiques et indépendantes, basé sur un polymorphisme à un seul nucléotide dans 205 carcinomes du poumon chez des patients blancs (P<0.05 à P<0.001), aussi bien que la corrélation entre l'homozygotie des lignées germinales à l’échelle génomique et les fréquences de LOH (r=0.21 ; intervalle de confiance à 95%, 0.18-0.24 ; P<0.001).
Conclusions Dans notre étude de 4 types différents de tumeurs solides (nos données pour 3 types validés dans un quatrième type), une augmentation de l'homozygotie des lignées germinales est apparue dans des loci spécifiques. Quand les lignées germinales étaient hétérozygotes dans ces loci, des fréquences élevées de déséquilibre LOH/allèles se produisaient dans ces loci dans les carcinomes correspondants.
