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PAGES DU PRATICIEN
Posologie de l'aspirine dans la prévention des maladies cardio-vasculairesUne revue systématique
Charles L. Campbell, MD;
Susan Smyth, MD, PhD;
Gilles Montalescot, MD, PhD;
Steven R. Steinhubl, MD
RÉSUMÉ
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Contexte Plus de 50 millions d'adultes américains prennent
régulièrement de l'aspirine dans la prévention à
long terme des maladies cardiovasculaires, généralement à
la dose de 81 mg/j ou de 325 mg/j. Une controverse subsiste concernant la dose
quotidienne la plus appropriée au long cours.
Objectif Passer en revue le mécanisme d'action de l'aspirine,
ainsi que la littérature clinique relative aux relations entre sa
posologie, son efficacité et son innocuité.
Acquisition des données Une revue systématique de la
littérature de langue anglaise a été effectuée en
utilisant les bases de données MEDLINE et EMBASE (recherche jusqu'en
février 2007), et le terme de recherche aspirine ou acide
acétylsalicylique et dose. La recherche a été
limitée aux études cliniques, puis élargie par l'examen
des bibliographies des rapports pertinents d'articles originaux et de revues.
Les études prospectives publiées, portant sur différentes
posologies de l'aspirine dans un contexte de maladies cardiovasculaires, ont
été incluses.
Synthèse des données Bien que les données
pharmacodynamiques démontrent que l'utilisation au long cours d'une
dose d'aspirine aussi faible que 30 mg/j suffit pour inhiber
complètement la production de thromboxane plaquettaire, la posologie la
plus forte approuvée est de 1 300 mg/j. Aux États-Unis, la dose
d'aspirine la plus fréquemment prescrite est de 81 mg/j (60 %), suivie
par celle de 325 mg/j (35 %). Selon les données disponibles,
essentiellement issues d'études observationnelles en prévention
secondaire, les posologies supérieures à 75 à 81 mg/j ne
contribuent pas à une amélioration de l'efficacité,
tandis que les posologies plus fortes sont associées à une
incidence majorée d'événements hémorragiques,
essentiellement liés à une toxicité
gastro-intestinale.
Conclusions Les données cliniques actuellement disponibles ne
soutiennent pas l'utilisation systématique à long terme de doses
d'aspirine supérieures à 75 à 81 mg/j dans la
prévention des maladies cardiovasculaires. Les doses plus
élevées, qui peuvent être communément prescrites,
ne contribuent pas à une meilleure prévention des
événements, mais sont associées à une majoration
des risques d'hémorragie gastro-intestinale.
JAMA.
2007;297:2018-2024
Selon les estimations, environ 36 % de la population adulte
américaine - soit plus de 50 millions de personnes - prennent
régulièrement de l'aspirine en prévention des maladies
cardiovasculaires
(MCV).1 Chez
les individus avec MCV connue, ce pourcentage atteint plus de 80 %. Ce
phénomène se traduit approximativement par une consommation
annuelle de 10 milliards à 20 milliards de comprimés d'aspirine,
rien qu'aux Etats-Unis et pour la seule prévention des MCV.
L'aspirine est disponible sous de nombreuses formes; aux États-Unis
elle est généralement prescrite aux doses de 81 mg/j ou 325
mg/j. Bien que l'aspirine soit globalement très bien
tolérée, elle comporte, comme la plupart des médicaments,
un risque d'effets indésirables significatifs, dont beaucoup sont
dose-dépendants.2
Compte tenu de son usage au long cours très largement répandu
dans le traitement et la prévention des MCV, il est fondamental d'en
définir une posologie optimale afin d'en maximiser les
bénéfices et d'en minimiser les risques. Les études
contrôlées contre placebo visant à confirmer le
bénéfice de l'aspirine dans le traitement et la
prévention des complications de l'athérosclérose ont
utilisé des posologies variant de 50 mg/j à 1 300
mg/j.3
D'autres études cliniques effectuées chez des patients avec
MCV ont évalué des doses aussi faibles que 30 mg/j,
jusqu'à un maximum de 1 500 mg/j. Aux États-Unis, la FDA (Food
and Drug Administration) recommande des posologies s'échelonnant de 50
mg/j à 1 300 mg/j pour le traitement des manifestations cliniques de
l'athérosclérose. En conséquence, la posologie
adéquate de l'aspirine et son applicabilité à tous les
patients font l'objet d'une controverse et d'un débat substantiels.
ACQUISITION DES DONNÉES
Nous avons effectué une revue systématique des publications
à comité de lecture, identifiées par
l'intermédiaire des bases de données MEDLINE et EMBASE
(recherche jusqu'en février 2007). Le terme de recherche utilisé
était aspirine ou acide acétylsalicylique et dose, et la
recherche était limitée aux études cliniques ou
études cliniques randomisées chez l'homme, ainsi qu'aux articles
de langue anglaise. La recherche a été élargie par
l'examen des bibliographies des articles originaux et des revues pertinents.
Les études et données non publiées
présentées uniquement sous forme de résumé n'ont
pas été incluses. Un total de 2 415 références a
été identifié et trié manuellement en utilisant
les résumés ou les publications intégrales
(Figure).
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Figure.. Processus de sélection pour l'inclusion à l'étude
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L'intérêt était principalement axé sur les
études prospectives avec des critères cliniques évaluant
différentes posologies d'aspirine dans un contexte de MCV. Les
statistiques concernant les tendances dans la consommation d'aspirine ont
été fournies par le National Disease and Therapeutic
Index,4 une
base de données constituée par sondage permanent de
médecins exerçant en cabinet aux Etats-Unis, qui fournit des
informations sur les pratiques de prescription médicamenteuse. Les
données utilisées dans ce rapport représentent la
période de 12 mois s'achevant en septembre 2006.
SYNTHÈSE DES DONNÉES
Mécanisme d'action
L'aspirine, ou acide acétylsalicylique, a été
synthétisée pour la première fois en 1897 chez Friedrich
Bayer & Cie, sous la forme d'une préparation au goût
amélioré de l'acide salicylique - analgésique
utilisé sous certaine forme au temps de l'Égypte ancienne.
L'aspirine était initialement vendue aux pharmaciens en flacons de 250
g et administrée aux patients sous forme de poudre. Les
contrefaçons et les versions frelatées de la poudre ont conduit
Bayer à développer un comprimé d'aspirine en
1900.5 Aux
États-Unis, ces comprimés étaient vendus sous forme de
pilules de 5 grains (environ 325 mg), qui sont à l'origine de la dose
communément utilisée aujourd'hui. La dose de 81 mg/j
destinée aux enfants, qui a été déterminée
arbitrairement et représente un quart de la posologie de l'adulte, a
été commercialisée pour la première fois en
1922.
Les effets bénéfiques et délétères de
l'aspirine seraient essentiellement dus à l'inhibition de la
biosynthèse des prostanoïdes, en particulier du thromboxane A2
(TXA2) et des prostaglandines (PGE2 et PGI2 par exemple). L'aspirine inhibe de
manière irréversible la cyclo-oxygénase plaquettaire de
type 1 (COX-1), par acétylation de l'aminoacide sérine en
position 529,6 empêchant ainsi l'accès de l'acide arachidonique
au site catalytique des COX-1 par encombrement stérique. L'inhibition
de la COX-1 empêche les plaquettes de synthétiser la
prostaglandine H2, qui, dans des conditions normales, est ensuite convertie en
TXA2 via l'enzyme thromboxane synthase. Bien que les thrombocytes
anucléés possèdent certaines capacités à
synthétiser les protéines, ils sont incapables de surmonter
l'inhibition de la COX-1 par une nouvelle synthèse, et le défaut
induit par l'aspirine persiste pendant la durée de vie des plaquettes,
qui est de 8 à 10 jours. Du fait du renouvellement plaquettaire,
environ 10 % des plaquettes avec une activité COX normale seront
renouvelés quotidiennement après l'arrêt du traitement par
l'aspirine.7
En conséquence, un maximum de 10 jours peut être
nécessaire pour restaurer complètement l'activité COX au
niveau plaquettaire. Cependant, la production d'une hémostase normale
peut nécessiter seulement 20 % d'activité COX
normale.8
La COX-1 est exprimée physiologiquement dans la plupart des cellules
et joue des rôles majeurs au-delà de la synthèse du TXA2
au niveau plaquettaire. La production de prostaglandines cytoprotectrices par
la muqueuse de l'estomac est particulièrement importante. À la
différence des thrombocytes, les cellules muqueuses gastriques
possèdent la machinerie biosynthétique nécessaire pour
surmonter l'inhibition de la COX-1, et recouvrent ainsi la capacité
à synthétiser des prostaglandines dans les quelques heures
suivant l'exposition à l'aspirine. La COX-2, une seconde isoenzyme
cyclo-oxygénase, essentiellement responsable de la synthèse de
l'inhibiteur plaquettaire PGI2 par les cellules
endothéliales,9
induite en réponse aux stimuli inflammatoires, est moins sensible aux
effets de l'aspirine. L'aspirine est 170 fois moins active dans l'inhibition
de la COX-2 que dans celle de la
COX-1.10 Il
a été postulé que les propriétés
anti-inflammatoires de l'aspirine pourraient expliquer, au moins
partiellement, le mécanisme de son effet bénéfique dans
les MCV.11
Cependant, compte tenu de la sélectivité beaucoup plus grande de
l'aspirine pour la COX-1 et du rôle central de la COX-2 dans
l'inflammation, les posologies obtenant une activité anti-inflammatoire
mesurable - jusqu'à plusieurs grammes par jour - sont beaucoup plus
élevées que celles qui se sont révélées
cliniquement efficaces dans la prévention des événements
athérothrombotiques.12
L'absence d'effet sur les taux de protéine C-réactive de haute
sensibilité, observée dans la plupart des études,
s'accorde avec ces
données.13,14
Pharmacocinétique et pharmacodynamique
L'aspirine prise oralement est rapidement absorbée dans l'estomac et
le duodénum. L'acétylation de la COX-1 plaquettaire est
initiée dans la circulation porte avant l'apparition de tout niveau
systémique mesurable; en conséquence, la mesure des
concentrations plasmatiques de la forme inactive d'acide
acétylsalicylique est une mesure d'efficacité
incomplète.15
Néanmoins, les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues
rapidement, en 30 minutes environ, et sont suivies d'une clairance rapide,
avec une demi-vie de 15 à 20
minutes.15,16
La biodisponibilité systémique de l'aspirine est d'environ 50 %
pour les doses orales uniques s'échelonnant de 20 mg à 1 300
mg.15
De multiples méthodes de mesure des effets inhibiteurs plaquettaires
de l'aspirine ont été étudiées, avec des
résultats contradictoires. Tandis qu'aucune mesure de l'effet
antiagrégant plaquettaire de l'aspirine n'a encore
démontré de corrélation avec son efficacité
clinique dans une vaste population, plusieurs petites études ont
suggéré l'existence d'une
relation.17,19
À ce jour, il n'existe cependant pas de mesure de
référence de la pharmacodynamique de l'aspirine.
Études pharmacodynamiques de l'aspirine
Traitement à court terme. Un vaste éventail de doses,
préparations et méthodes d'ingestion de l'aspirine a
été évalué pour déterminer la meilleure
manière d'obtenir une activité antiplaquettaire maximale dans un
contexte de soins de courte durée. Dans une étude qui
évaluait l'effet antiagrégant plaquettaire à court terme
des doses de 40 mg, 100 mg, 300 mg et 500 mg d'aspirine, il a
été observé que les doses de 300 mg et de 500 mg
obtenaient des niveaux équivalents d'inhibition plaquettaire 2 heures
après l'administration, suggérant l'absence de
bénéfice additionnel pour les doses supérieures à
300 mg.20 Cependant, à des doses très faibles (0,45 mg/kg,
correspondant à environ 30 mg chez l'adulte), l'inhibition optimale de
la production du TXA2 peut nécessiter 10
jours.21
L'absorption de l'aspirine et l'initiation de l'activité
antiplaquettaire sont significativement réduits avec la forme à
croquer ou en solution buvable (Alka-Seltzer par exemple), l'inhibition
maximale de la synthèse du thromboxane B2 (TXB2) sérique
étant obtenue dans les 20 à 30 minutes comparé à
60 minutes environ avec l'ingestion d'un comprimé
entier.22
Dans une autre étude de 18 volontaires, l'aspirine à croquer,
aux doses de 81 mg, 162 mg ou 324 mg, entraînait une réduction
équivalente de la production du TXB2, mais l'inhibition maximale 15
minutes après ingestion n'était obtenue qu'aux doses de 162 mg
et 324 mg.23
Ces résultats, ainsi que ceux d'autres études, suggèrent
que pour obtenir rapidement (dans les 15 minutes) les effets maximaux de
l'aspirine, au moins 162 mg doivent être croqués ou dissous dans
l'eau avant d'être ingérés.
Traitement à long terme. Compte tenu de l'inactivation
irréversible de la COX-1 plaquettaire et de sa synthèse de novo
présumée minimale, les effets de la prise d'aspirine au long
cours sont cumulatifs. Après l'obtention d'une inhibition
complète de la COX-1, des doses minimales d'aspirine sont suffisantes
pour assurer une acétylation adéquate de l'activité de la
COX-1 dans les plaquettes nouvellement formées qui entrent dans la
circulation (environ 10 % chaque jour). Il a ainsi été
démontré que des posologies aussi faibles que 30 mg/j inhibaient
complètement la synthèse du TXB2 chez des individus en bonne
santé.8
Chez les patients avec angor chronique stable, présentant une
synthèse de thromboxane chroniquement élevée, la dose de
50 mg/j d'aspirine normalise la production du thromboxane et empêche sa
libération dans un contexte d'ischémie induite par la
stimulation.24,25
Les données pharmacodynamiques limitées suggèrent en
outre qu'une dose de 100 mg d'aspirine tous les deux jours est
également efficace pour inhiber la fonction
plaquettaire.26
Les produits à délitement entérique sont
également utilisés en routine dans le traitement au long cours
par aspirine. Cependant, l'effet du délitement entérique sur la
biodisponibilité et l'activité biologique de la substance a
soulevé certaines interrogations. Les données relatives à
l'efficacité des produits à délitement entérique
administrés en routine sont contradictoires, même dans les
études ayant des schémas similaires. Dans une étude
comparant 3 différentes préparations entériques à
de l'aspirine non enrobée, il a été observé qu'en
dépit de taux élevés (> 96 %) d'inhibition du TXB2
obtenus avec toutes les préparations, ceux de la forme non
enrobée étaient significativement
supérieurs.27
Efficacité clinique
En 1948, Paul Gibson suggérait que l'acide salicylique pourrait
être utile dans le traitement des thromboses
coronaires;28
l'année suivante, il présentait des observations
détaillant le rôle potentiel de l'aspirine dans le traitement des
thromboses coronaires et de
l'angor.29
En 1953, L.L. Craven, médecin généraliste, observait que
les patients ayant subi une tonsillectomie présentaient des
hémorragies accrues après l'utilisation de l'aspirine dans le
soulagement de la douleur; il a été le second à
étudier l'efficacité de l'aspirine dans la prévention des
<< occlusions coronaires
>>.30 Il a
cependant fallu 30 années supplémentaires pour que le
bénéfice clinique étonnant de l'aspirine, dans le
traitement à court terme et la prévention à long terme
des manifestations de l'athérosclérose, soit
démontré de manière concluante dans des études
randomisées contrôlées contre placebo. Des posologies
aussi faibles que 30 mg/j et aussi fortes que 1 300 mg/j ont été
étudiées dans ces études, ainsi que des schémas
posologiques quotidiens et à des jours
alternés.31
Un certain nombre de grandes études contrôlées,
effectuées en aveugle, ainsi que plusieurs méta-analyses
d'études contrôlées contre placebo, ont
évalué la posologie optimale d'aspirine dans divers contextes
cliniques. Le résultat presque systématiquement observé
dans toutes ces études était l'absence de relation entre
l'augmentation posologique de l'aspirine et l'amélioration de son
efficacité. En effet, la tendance dans le bénéfice
était presque invariablement en faveur des doses plus faibles.
Une étude de marché pharmaceutique suggère que les
posologies privilégiées par les médecins sont
relativement équilibrées, la majorité (environ 60 %)
prescrivant une dose de 81 mg/j, et une minorité substantielle (environ
35 %) une dose de 325 mg/j. La posologie utilisée ne semble pas
influencée par la spécialité du médecin, bien que
les cardiologues tendent à utiliser un peu plus souvent la dose de 325
mg/j.4
Les études cliniques comparant directement différentes
posologies d'aspirine ont inclus des patients avec une grande majorité
des manifestations cliniques de l'athérosclérose: accident
vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique
transitoire (AIT), interventions coronaires percutanées et
périphériques, endartériectomie carotidienne, et
infarctus du myocarde (IDM). Comme indiqué dans le
Tableau 1, ces études
combinées incluaient près de 10 000 patients avec des posologies
s'échelonnant de 30 mg/j à 1 300 mg/j. Aucune de ces
études n'a démontré de bénéfice
significatif aux doses plus fortes d'aspirine, et dans la plupart, les taux
d'événements les plus faibles étaient observés
chez les patients randomisés dans les groupes à faible
posologie. Dans peut-être la meilleure étude sur le traitement au
long cours comparant la posologie usuelle à une dose très faible
d'aspirine, 3 131 individus ont été randomisés pour
recevoir une dose de 283 mg/j ou de 30 mg/j après un AIT ou un AVC.
Après un suivi moyen de 2,6 ans, le critère combiné de
décès vasculaire, IDM ou AVC était similaire dans les 2
groupes (14,7 % pour 30 mg/j vs 15,2 % pour 283 mg/j; rapport des risques
instantanés [HR], 0,91; intervalle de confiance [IC] à 95 %,
0,76-1,09).33
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Tableau 1.. Études prospectives évaluant l'effet de différentes
posologies d'aspirine sur les résultats cliniques
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Plusieurs méta-analyses ont comparé indirectement la
réduction dose-dépendante du risque relatif de l'aspirine dans
des études contrôlées contre placebo. Dans une analyse de
11 études cliniques incluant 5 228 patients randomisés pour
recevoir de l'aspirine ou un placebo après un AIT ou un AVC, une
efficacité similaire a été trouvée pour les doses
d'aspirine s'échelonnant de 50 mg/j à 1 500
mg/j.40 Le
groupe Antithrombotic Trialists' Collaboration a effectué une
méta-analyse de plus de 60 études sur l'aspirine et n'a
également trouvé aucune relation entre la dose et
l'efficacité.3 Dans cette analyse, la plus forte réduction du
risque était observée dans les études utilisant des doses
d'aspirine de 75 à 150 mg. Une analyse d'études sur les
syndromes coronariens aigus évaluant l'aspirine vs placebo, dans
laquelle une méthode à effets aléatoires était
utilisée pour ajuster pour
l'hétérogénéité entre les études, a
également conclu que les posologies plus faibles étaient
associées à une amélioration des
résultats.41
Des analyses rétrospectives de plusieurs études cliniques
récentes à grande échelle s'accordent également
avec l'absence de toute majoration du bénéfice en
présence d'aspirine à plus forte dose. Dans l'étude BRAVO
(Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular
Occlusion),9
190 patients avec maladie vasculaire ont été randomisés
pour recevoir 1 des 2 doses de l'antagoniste glycoprotéique IIb/IIIa
lotrafiban ou un placebo, en complément de l'aspirine à des
doses variant de 75 mg/j à 325 mg/j, à la discrétion du
médecin
traitant.42
Parmi les patients randomisés pour recevoir le placebo, 2 410 patients
ont reçu 75 mg/j à 162 mg/j et 2 179 ont été
traités par plus de 162 mg/j. Au suivi moyen de 366 jours, aucune
différence n'était observée dans le critère
d'évaluation primaire de décès, IDM, AVC, ischémie
récurrente nécessitant l'hospitalisation, et revascularisation
urgente, avec une tendance en faveur des faibles doses. Le critère
combiné de mortalité toutes causes confondues, IDM ou AVC est
survenu à fréquence égale dans ces 2 cohortes
(Tableau 2). Bien qu'une
analyse de régression multi-variée ait identifié la
posologie plus forte d'aspirine comme étant associée à
une mortalité inférieure (HR, 0,74; IC, 95 %, 0,56-0,97; p =
0,03), ces résultats n'ont jamais été
reproduits.42
Dans une analyse combinée des études GUSTO (Global Use of
Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) IIb et PURSUIT (Platelet
Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Antagonism Using Integrilin
Therapy) (n = 20 521), les doses d'aspirine de moins de 150 mg/j
étaient associées à une tendance en faveur d'une moindre
incidence du critère primaire de décès, IDM ou AVC
à 6 mois; cependant dans une analyse ajustée, les doses de 150
mg/j ou plus étaient associées à un nombre
significativement inférieur d'IDM, à un taux supérieur
d'AVC, et à une absence de différence en termes de
mortalité.43
Dans l'étude CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent
Events),12
562 patients avec syndromes coronariens aigus sans élévation du
segment ST ont été randomisés pour recevoir du
clopidogrel ou un placebo correspondant, en complément d'un traitement
au long cours par 75 mg/j à 325 mg/j d'aspirine, à la
discrétion de l'investigateur. Parmi les patients randomisés
pour recevoir un double traitement antiplaquettaire ou un placebo (aspirine
seule), les taux d'événements les plus faibles étaient
observés chez les patients traités par 100 mg/j ou moins
d'aspirine (Tableau
2).44
Il est important de noter que la posologie d'aspirine n'était
randomisée dans aucune de ces études, mais que ces
données observationnelles, concernant près de 35 000 patients,
soutiennent l'absence d'efficacité avec l'augmentation posologique.
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Tableau 2.. Résultats observationnels rétrospectifs des études
GUSTO IIb/PURSUIT43 et des bras aspirine seule des études
BRAVO42 et
CURE44
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Effets indésirables
L'aspirine est tellement ancrée dans notre quotidien que peu
d'attention est généralement accordée aux
événements indésirables associés à son
usage à long terme. Le risque majeur généré par
l'aspirine, comme par d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), est le risque hémorragique. Bien que les effets
antiplaquettaires de l'aspirine soient susceptibles de contribuer à une
augmentation du risque hémorragique, comme suggéré par le
risque majoré d'AVC hémorragique de 0,2 événement
par 1 000
patients-années,45
la majorité des cas a une origine gastro-intestinale. Bien que ce
risque accru d'hémorragie gastro-intestinale soit plus
fréquemment attribué aux AINS, une récente
évaluation de patients hospitalisés pour ulcère
hémorragique a conclu que le traitement par aspirine à faible
dose était responsable d'autant d'ulcères hémorragiques
que tous les autres AINS réunis.46 Dans une autre évaluation
prospective de 18 820 patients hospitalisés, 1 225 avaient
été admis à la suite de réactions
indésirables au traitement, pour lesquelles l'aspirine à faible
dose a été identifiée comme l'un des agents causaux les
plus fréquents, 18 % des hospitalisations et 61 % des cas mortels lui
ayant été
attribués.47
Par inhibition de la COX-1 dans les cellules muqueuses gastriques,
l'aspirine réduit la production de prostaglandines cytoprotectrices.
L'influence de l'aspirine sur les taux de prostaglandine gastrique est
dose-dépendante, avec près de 50 % d'inhibition à
seulement 30 mg/j ; l'inhibition maximale nécessite environ 1 300
mg/j.48 En
accord avec ces données, toutes les posologies traditionnelles de
l'aspirine sont associées à une augmentation du risque
hémorragique; ainsi, dans l'étude Women's Health Study,
même une dose de 100 mg d'aspirine prise à des jours
alternés était associée à un risque accru
d'hémorragie gastro-intestinale comparé au
placebo.31
Dans une étude cas-témoin de patients admis avec saignement
gastro-intestinal, les odds ratio pour l'admission avec un ulcère
hémorragique étaient supérieurs chez les utilisateurs
d'aspirine, indépendamment de sa
posologie.49
Le traitement par une dose d'aspirine de 75 mg/j était associé
à un odds ratio de 2,3 pour l'ulcère hémorragique (IC 95
%, 1,2-4,4), et la dose de 300 mg/j augmentait les odds ratio à 3,9 (IC
95 %, 2,5-6,3). Malheureusement, les formes d'aspirine tamponnée ou
à délitement entérique ne semblent pas avoir d'impact sur
le risque d'hémorragie majeure du tractus gastro-intestinal
haut.50
Une relation entre la posologie d'aspirine et l'hémorragie a
également été démontrée dans des
études cliniques. Une analyse de patients traités par aspirine
dans l'étude UK-TIA a trouvé un risque d'hémorragie
gastro-intestinale presque doublé chez les patients randomisés
pour recevoir 1 200 mg/j d'aspirine comparé à 300 mg/j (odds
ratio, 6,4 [IC 95 %, 2,5-16,5] vs 3,3 [IC 95 %,
1,2-9,0]).51
Dans l'étude Dutch-TIA, où la dose d'aspirine supérieure
était plus représentative de la posologie habituelle, les
hémorragies tendaient à être inférieures dans le
groupe 30 mg (2,6 %) comparé au groupe 283 mg (3,2
%).33
Les données observationnelles des études BRAVO et CURE ont
également démontré un risque accru d'hémorragie
aux doses plus fortes d'aspirine, même lorsqu'elles n'étaient pas
supérieures à 325 mg (Tableau
2).42,44
Cette relation est en outre étayéê par une
méta-analyse de 31 études cliniques incluant plus de 192 000
patients, dans lesquelles le traitement par aspirine à des doses de
moins de 100 mg/j était associé à un taux moyen
significativement inférieur d'événements
hémorragiques majeurs comparé aux doses supérieures
à 200 mg/j (1,56 % [IC 95 %, 1,2 %-1,9 %] vs 2,29 % [IC 95 %, 1,9 %-7,0
%]; p <
0,001).52
Cependant, toutes les analyses d'études groupées ne sont pas
parvenues à la même conclusion. Dans une analyse incluant 24
études et près de 66 000 individus, aucune relation n'a
été trouvée entre la dose d'aspirine et
l'hémorragie gastro-intestinale
seule.53
Si la majorité des données soutient que toute augmentation
posologique de l'aspirine est corrélée à un risque accru
d'hémorragies gastro-intestinales, l'importance clinique
associée aux différences dans la survenue de ces
événements lors de l'utilisation des doses habituelles (75-325
mg) reste mal définie. Cependant, sachant que plus de 50 millions
d'individus prennent quotidiennement un comprimé d'aspirine en
prévention des MCV rien qu'aux États-Unis, si les
différences dans les hémorragies majeures observées dans
le groupe aspirine seule de l'étude CURE reflètent cette
population, une dose quotidienne de 325 mg devrait produire un excédent
de plus de 900 000 événements hémorragiques majeurs par
an comparé à une dose quotidienne de 81 mg.
La dose d'aspirine doit-elle être la même pour tous?
Bien que les études de populations de patients semblent
démontrer l'absence d'un renforcement du bénéfice
clinique de l'aspirine lors de l'utilisation de doses de plus de 75 mg
à 81 mg, parallèlement à une augmentation potentielle de
ses effets délétères, l'applicabilité individuelle
de ces données n'est pas clairement déterminée. La
variabilité interpatient de la réponse à l'aspirine est
établie depuis près de 40 ans, c'est-à-dire
antérieurement à la reconnaissance de son bénéfice
clinique.54
Depuis, de nombreuses petites études utilisant une grande
variété de méthodes ex vivo ont
régulièrement trouvé une variabilité substantielle
dans la réponse individuelle à l'aspirine, plusieurs d'entre
elles-mais pas toutes-suggérant une corrélation entre la
non-réponse ex vivo et les résultats
cliniques.18,55
Il n'a pas seulement été supposé que des groupes
spécifiques de patients (comme celui des diabétiques) pourraient
requérir des doses plus fortes d'aspirine; plusieurs études
utilisant des mesures ex vivo de la réponse plaquettaire à
l'aspirine ont trouvé une grande variété de
réponses aux doses entre les
individus.56,57
Ces résultats ont amené certains à conclure que la mesure
de la réponse à l'aspirine et son augmentation posologique en
conséquence (jusqu'à 1 300 mg/j) pourraient être
cliniquement bénéfiques. Cependant, les résultats de ces
petites études, dont certaines ont trouvé près de 50 % de
non-répondeurs chez les patients traités par faible dose
d'aspirine,58 sont très difficiles à concilier avec les
études cliniques à grande échelle qui n'ont pas
même trouvé de tendance en faveur d'un bénéfice
à plus forte dose. Des études cliniques à grande
échelle dans ce domaine sont clairement nécessaires. Des
différences liées au sexe dans la pharmacocinétique et la
pharmacodynamique de l'acide acétylsalicylique pourraient
également avoir un impact sur la posologie de l'aspirine et son
efficacité. Les femmes auraient une clairance plus lente de l'acide
acétylsalicylique et, en conséquence, des niveaux circulants
plus
élevés.59
Dans une étude de 1 300 volontaires en bonne santé, la
consommation d'aspirine à faible dose avait un effet supérieur
sur l'agrégation induite par l'acide arachidonique chez les femmes que
chez les hommes, malgré une agrégation plaquettaire initiale
plus élevée chez les
femmes.60
Certaines données émergentes suggèrent que
l'efficacité clinique de l'aspirine pourrait être
sexe-dépendante. Dans une méta-analyse de 6 études
randomisant des patients pour recevoir de l'aspirine ou un placebo dans un
contexte de prévention primaire, le traitement par aspirine
était associé à une réduction significative des
IDM chez les hommes, mais n'avait aucun effet sur le taux d'AVC. Chez les
femmes, il était en revanche associé à un taux
inférieur d'AVC, tout en étant sans effet sur
l'IDM.61
CONCLUSION
Aucun médicament n'est plus largement utilisé dans le monde
que l'aspirine. Bien qu'elle soit généralement sans danger,
même une faible incidence globale d'effets indésirables peut
avoir un impact substantiel en cas d'utilisation dans une aussi vaste
population. L'association entre les augmentations posologiques de l'aspirine
et le risque d'événements indésirables a
été confirmée dans de multiples études, tandis
qu'aucune relation dose-effet n'a été identifiée en
matière d'efficacité. Ceci suggère qu'après
l'inhibition rapide de la COX-1 plaquettaire aux doses de 160 à 325 mg
d'aspirine, toutes les précautions doivent être prises pour
minimiser la posologie à long terme. Actuellement, les données
cliniques soutiennent davantage l'utilisation d'une dose de 75 ou 81 mg par
jour.
Le plus grand défi pour l'avenir consistera à
déterminer une méthode optimale pour définir le meilleur
traitement antiplaquettaire adapté à chaque patient. La
capacité à évaluer en routine une mesure cliniquement
pertinente de la fonction plaquettaire au cours du traitement par aspirine ou
par tout autre antiagrégant plaquettaire, ainsi que sa relation avec
l'évolution clinique, sera essentielle à l'accomplissement de
cet objectif.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Charles L. Campbell, MD, 900 S Limestone, 326 Charles
T. Wethington Bldg, Lexington, KY 40536-0200
(clcampbell{at}uky.edu).
FMC disponible en ligne à
www.jama.com
Rédacteur en chef de la section Revue Clinique: Michael S. Lauer,
MD.
Nous encourageons les auteurs à soumettre leurs articles pour
publication dans la section Revue Clinique. Prière de contacter Michael
S. Lauer, MD, à
lauerm{at}ccf.org.
Accès aux données: Le Dr Campbell a eu un accès
complet à toutes les données de l'étude et accepte la
responsabilité de l'intégrité des données et de
l'analyse des données.
Liens financiers: Le Dr Smyth déclare qu'elle a reçu
un salaire sous la forme d'un soutien de Pfizer au National Institutes of
Health and research. Le Dr Montalescot déclare qu'il a
bénéficié d'un soutien, d'honoraires de consultant et en
tant qu'orateur de Sanofi-Aventis, Lilly, et de Bristol-Myers Squibb, des
honoraires de consultant et de conférence de Merck Sharp and Dohme, de
consultant de Procter & Gamble, AstraZeneca, et Schering-Plough, et des
honoraires de conférence de GlaxoSmithKline et Nycomed. Le Dr Steinhubl
déclare qu'il a reçu des honoraires de conseiller ou de
consultant de Medicines Company, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Lilly, et
Daiichi Sankyo. Aucun autre lien d'intérêt n'a été
déclaré.
Affiliations des auteurs: Gill Heart Institute, University of
Kentucky, Lexington; and Institut de Cardiologie—Centre Hospitalier
Universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
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