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  Vol. 298 No. 15, 17 octobre 2007 TABLE OF CONTENTS
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La mucoviscidose de l'adulte

Michael P. Boyle, MD


RÉSUMÉ

La mucoviscidose est une maladie multi-systémique caractérisée principalement par une infection pulmonaire chronique et des dilatations de bronches, une altération de la fonction exocrine du pancréas et une élévation du chlore de la sueur. Au cours des 4 dernières décennies, de nouvelles stratégies thérapeutiques et une prise en charge nutritionnelle intensive ont permis une augmentation significative de la survie, avec une survie médiane estimée à plus de 35 ans. Cette augmentation de l'espérance de vie a aussi été facilitée par une meilleure appréciation de la variabilité potentielle du tableau clinique et de la sévérité de la mucoviscidose, entraînant une identification d'un nombre croissant de cas légers. Comme l'on estime qu'au cours de la prochaine décennie plus de la moitié de l'ensemble des patients atteints de mucoviscidose seront âgés de 18 ans ou plus, les professionnels de santé ont une probabilité croissante d'être confrontés à des patients atteints de mucoviscidose et d'être exposés à leur unique prise en charge médicale.

JAMA. 2007;298(15):1787-1793



TABLEAU CLINIQUE DU PATIENT

DR BOYLE : Monsieur, merci d'être venu aujourd'hui. Pouvez-vous nous dire quelques mots sur vous?

MR Y : Merci de me recevoir. J'ai 52 ans, j'ai grandi en Caroline du Nord. Je suis maintenant marié et je vis en Virginie où j'ai travaillé comme ingénieur pendant les 23 dernières années. Et j'ai une mucoviscidose.

DR BOYLE : Pouvez-vous nous parler de la manière dont le diagnostic a été fait.

MR Y : Et bien, je pense que mes parents suspectaient que quelque chose n'allait pas peu de temps après ma naissance car j'avais constamment d'importantes selles graisseuses. Mais ce n'est que lorsque j'ai eu une pneumonie à l'âge de 3 ans que j'ai eu un test de la sueur et que le diagnostic de mucoviscidose a été établi.

DR BOYLE : Savez-vous ce qui a été dit à vos parents sur votre futur état de santé?

MR Y : On leur a dit de ne pas trop s'attacher à moi car j'avais peu de chances de vivre plus de 7 ans.

DR BOYLE : Et lorsque vous avez atteint l'âge de 7 ans?

MR Y : On leur a dit que je pourrais atteindre 10 ans.

DR BOYLE: Racontez-nous votre enfance. Avez-vous été souvent malade?

MR Y : Non, en dehors de prendre des enzymes pancréatiques et d'avoir une désobstruction des voies respiratoires, je me sentais un enfant normal. J'avais des infections sinusales récidivantes, qui nécessitaient des antibiotiques, mais j'étais capable de faire la même chose que les autres enfants et était même assez athlétique. En fait, au collège, je pouvais courir un mile (1609 m) en 5 minutes.

DR BOYLE : Quel type de problèmes de santé avez-vous eu plus tard?

MR Y : Plus tard au collège, j'ai développé une pneumonie et après cela, j'ai eu une toux grasse assez régulièrement. Mais je n'ai jamais eu besoin d'un traitement intraveineux par antibiotiques et je ne me sentais pas limité par ma maladie. Au cours de mes années 20 et 30, j'agissais pour de nombreuses choses comme si je n'avais pas de mucoviscidose. Mes soins consistaient en une consultation occasionnelle avec mon interniste local, en la prise d'enzymes pancréatiques et dans l'inhalation d'albutérol si nécessaire. Ceci a changé toutefois lorsque j'ai atteint mes quarante ans. J'ai commence à avoir une aggravation de l'essoufflement et des infections pulmonaires plus sévères. J'ai aussi développé une sinusite sévère, qui a nécessité une chirurgie. En raison de l'essoufflement qui s'aggravait et des infections fréquentes, j'ai décidé de trouver un centre spécialisé dans les soins des patients adultes avec mucoviscidose.


Figure 1
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Figure 1.. Volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) de Mr Y entre 2000 to 2007


DR BOYLE : Je crois que lorsque vous êtes venu nous voir pour la première fois au Johns Hopkins Adult Cystic Fibrosis Program, vous n'aviez jamais eu de traitement prolongé par antibiotiques intraveineux, ou tiré bénéfice d'un des nouveaux traitements de la mucoviscidose actuellement disponible. Comment vous êtes-vous senti après un traitement plus intensif?

MR Y : Avant le traitement, j'avais un sévère essoufflement, même au repos, pour la première fois dans ma vie. Ceci entraînait une anxiété relativement importante. Après le premier traitement intraveineux antibiotique, Je me suis senti une personne différente. J'étais capable de monter à nouveau les escaliers et ne pas passer la majeure partie de ma journée obnubilé par ma respiration et ma toux. Mieux, cette amélioration a duré. Peu de temps après avoir terminé les antibiotiques intraveineux, j'ai commencé à prendre régulièrement de l'azithromycine, à inhaler de la dornase alfa, de la tobramycine, et du sérum hypertonique, en même temps qu'avec une désobstruction quotidienne intensive des voies aériennes. Et je me suis senti incroy-ablement bien. Ce protocole demande un investissement significatif chaque jour mais cela en vaut la peine.

DR BOYLE : Ceci est agréable à entendre. Je pense que ce graphique de votre fonction pulmonaire au cours des 7 dernières années démontre clairement le bénéfice de tout votre dur travail (FIGURE 1). Le cas de Mr Y est instructif car il souligne plusieurs aspects importants de la mucoviscidose: l'importance croissante des soins chez l'adulte, la variabilité de la sévérité de la maladie et l'efficacité des nouveaux traitements.


PATHOPHYSIOLOGIE

La mucoviscidose est une maladie multi-systémique qui entraîne une maladie sino-pulmonaire chronique significative, une altération de la fonction exocrine pancréatique, une élévation du chlore dans la sueur, et une infertilité masculine. Toutes ces anomalies phénotypiques sont provoquées par une dysfonction de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).2

La protéine CFTR est un canal chlorique présent sur les épithéliums de la plupart des lumières de l'organisme et est un facteur contributif significatif à l'équilibre sodique et hydrique. Le gène CFTR est situé sur le chromosome7 et la mucoviscidose est provoquée par des mutations du gène qui conduisent à un dysfonctionnement du canal protéique.2 Plus de 1500 mutations ont été identifiées pouvant conduire à un dysfonctionnement de la protéine CFTR et entraînant un phénotype de type mucoviscidose.3 Le mécanisme précis par lequel une dysfonction de CFTR entraîne un phénotype de type mucoviscidose est inconnu, bien qu'il soit clair que l'effet de la dysfonction de la protéine CFTR sur les cellules épithéliales et glandulaires des voies respiratoires conduit à une diminution de la profondeur de la couche liquide de surface des voies respiratoires pulmonaires, une augmentation de la viscosité des sécrétions des voies respiratoires et une diminution de la capacité à contrôler les infections bactériennes.4

La mucoviscidose exhibe un profil génétique classique de transmission récessive, demandant deux 2 mutations pour être présent pour que la maladie se développe. Les porteurs d'une simple mutation n'ont généralement pas d'anomalies phénotypiques. Ceci est heureux car environ 4% des tous les blancs sont porteurs d'une mutation simple, ce qui fait de la mucoviscidose la maladie autosomique récessive abrégeant la vie la plus commune au sein de la population blanche (1 sur 3200 naissances vivantes).5,6 La mucoviscidose est moins fréquente chez les non blancs, avec une incidence d'environ 1 sur 15 000 naissance vivantes chez les noirs, 1 sur 9200 chez les latino-américains et 1 sur 10 000 chez les asiatiques.6,7 Actuellement, il y a plus de 0 000 personnes atteintes de mucoviscidose aux Etats-Unis et on estime qu'il existe environ 100 000 cas dans le monde.8,9


Figure 2
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Figure 2.. Age de survie médian prédit dans la mucoviscidose entre 1985 et 2006



DIAGNOSIS

Le diagnostic de mucoviscidose demande un tableau compatible avec le phénotype de mucoviscidose et la preuve biologique de dysfonction de CFTR.10 Une déclaration de consensus sur le diagnostic de mucoviscidose a résumé les aspects clés du phénotype.10 Ceux-ci incluent (1) une maladie chronique sino-pulmonaire se manifestant par une toux chronique et une production de sputum, une infection persistante par des pathogènes typiques de la mucoviscidose dont le Staphylococcus aureus, l'Haemophilus influenzae, le Pseudomonas aeruginosa, et la Burkholderia cepacia, une preuve radiographique de dilatation de bronche, et une sinusite chronique, allant souvent avec une polypose nasale; (2) des anomalies du tractus gastro-intestinal et nutritionnelles se manifestant par une insuffisance pancréatique ou une pancréatite récidivante, un ileus méconial ou un syndrome d'obstruction intestinale distale, une impossibilité à bien se développer ou une malnutrition chronique et des preuves de cirrhose biliaire focale; et (3) des problèmes masculins uro-génitaux se manifestant par une absence bilatérale congénitale des canaux déférents et une azoospermie obstructive. Les personnes qui ont un ou plusieurs de ces caractéristiques répondent aux critères de phénotype de la mucoviscidose.

Mais beaucoup de ces traits n'étant pas spécifique, il est essential qu'une preuve biologique de la dysfonction de CFTR soit également établie avant de faire un diagnostic de mucovicidose. Une dysfonction de CFTR peut être démontrée par une des trois façons suivantes: (1) un test de la sueur avec un chlore supérieur à 60 mEq/l (pour convertir en mmol/l, multiplier par 1.0); (2) un génotypage de CFTR démontrant la présence de deux mutations connues de la mucoviscidose; ou (3) des anomalies bioélectriques caractéristiques par mesure directe de la fonction CFTR dans l'épithélium nasal. En raison de l'association de la sensibilité (98%), de la spécificité (95%), et des faibles coûts ($150-$300), le test de la sueur reste le test de dépistage initial recommandé pour la mucoviscidose chez les patients suspects.11,12 Mais, d'un autre côté, 2% des personnes atteintes de mucoviscidose n'ont pas de test de la sueur positif à 60 mEq/l ou plus de chlore, ce qui oblige à démontrer la dysfonction de la CFTR chez les patients pour lesquels il existe une forte suspicion clinique de mucoviscidose et qui ont test de la sueur négatif.

La deuxième option est de rechercher la présence de deux mutations pour la mucoviscidose; toutefois, la sensibilité du génotypage de la mucoviscidose dépend totalement du nombre de mutations testées et du contexte ethnique de la personne testée.11

Environ 1500 mutations différentes ayant été identifiées comme pouvant induire une mucoviscidose, la sensibilité des tests de sueur dépasse le génotypage à moins qu'une mutation extrêmement approfondie ne soit faite. Ces dépistages de mutation approfondis sont maintenant disponibles dans le commerce et comprennent le séquençage de tous les exons CFTR et les séquences clés intron. Des considérations de coût empêchent le génotypage d'être la première ligne de dépistage des personnes ayant un phénotype suggestif. Toutefois, un génotypage approfondi peut être extrêmement valable chez les personnes ayant un test de la sueur peu concluant.13 Par ailleurs, des mesures directes in vivo de la fonction CFTR dans l'épithélium nasal des personnes (différence nasal potentielle) est disponible dans certains centres de mucoviscidose pour aider au diagnostic dans les cas difficiles.10


EPIDEMIOLOGIE

Au cours des 4 dernières décennies, la survie moyenne dans la mucoviscidose a augmenté considérablement. On disait aux parents d'enfants ayant une mucoviscidose, nés dans les années 1950s ou 1960s, comme les parents de Mr Y, qu'il était improbable que leurs enfants dépassent leurs années d'adolescence. Avec le développement des antibiotiques contre le pseudomonas et des remplacements d'enzyme pancréatique, la survie a commencé à devenir significative. Les développements continus des traitements ont entraîné des améliorations presque annuelles de la survie, permettant une survie médiane actuelle dans la mucoviscidose de 36.9 ans (FIGURE 2).8


Figure 3
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Figure 3.. Pourcentage d'adultes chez les personnes ayant une mucoviscidose


Cette augmentation de la survie a permis une augmentation considérable du nombre d'adultes atteints de mucoviscidose (FIGURE 3).8,14 Le nombre de personnes ayant une mucoviscidose, de 18 ans ou plus, s'est accru de plus de 400% depuis le début des années 1970s, et actuellement 43% de toutes les personnes ayant une mucoviscidose sont âgées de 18 ans ou plus. Au cours de la prochaine décennie, 50% de toutes les personnes atteintes de mucoviscidose auront 18 ans ou plus et la mucoviscidose deviendra une pathologie observée plus souvent en médecine de l'adulte qu'en pédiatrie. Tandis que la majorité des adultes atteints de mucoviscidose ont entre 18 et 30 ans, il existe un nombre croissant d'adultes âgés atteints de mucoviscidose, avec 25% entre les âges de 30 et 39 ans, et 10% de plus de 40 ans.8 L'année dernière, il y avait 10 individus de plus de 70 ans dans le Registre des US Cystic Fibrosis Foundation National Data.8

Bien que la raison la plus importante pour le personnel de soins de connaître la mucoviscidose soit le nombre croissant d'adultes atteints de mucoviscidose, il existe aussi une importance diagnostique potentielle. La majorité des personnes atteintes de mucoviscidose est diagnostiquée avant l'âge de 3 ans. Toutefois, environ 5% des personnes atteintes de mucoviscidose sont diagnostiquées après l'âge de 16 ans.8 Un grand nombre de ceux-ci n'ont pas les symptômes classiques de la mucoviscidose, posant des dilemmes potentiels pour les internistes qui ne pensent pas toujours à la mucoviscidose lors du diagnostic différentiel chez les adultes ayant une dilatation de bronches, une sinusite chronique, une pancréatite récidivante, ou une infertilité masculine. L'arrivée récente d'un dépistage chez les nouveau-nés dans de nombreux états diminuera probablement la fréquence des diagnostics tardifs de mucoviscidose dans un futur distant.15


TABLEAU CLINIQUE ET PRISE EN CHARGE

Tableau pulmonaire

La pathologie pulmonaire de référence observée dans la mucoviscidose est l'obstruction bronchique muqueuse, l'inflammation et éventuellement la dilatation de bronches. Le plus souvent, les dilatations de bronches se présentent initialement dans les lobes supérieurs puis progressent vers les lobes inférieurs avec le temps. Lors de l'évaluation de la maladie pulmonaire, de nombreuses études ont montré que le volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS1) est un bon facteur prédictif de mortalité chez les individus ayant une mucoviscidose.16,17 Tandis que des études antérieures avaient suggéré qu'un VEMS inférieur à 30% de la valeur théorique était associé à un taux de mortalité à 2 ans de 50%, de récentes données ont suggéré que les résultats dans ce groupe se sont améliorés et il existe une large variabilité dans l'expérience des patients à l'échelle individuelle selon la fréquence des poussées infectieuses et des comorbidités associées.17-20

Malheureusement, il y a une perte progressive de la fonction pulmonaire dans la mucoviscidose, qui commence dans l'adolescence et correspondant à une perte moyenne de 1% à 4% par an. Toutefois, des taux différents de déclin de la fonction pulmonaire donnent un spectre assez large de sévérité de la maladie pulmonaire chez les adultes atteints de mucoviscidose, environ 25% ayant une maladie pulmonaire sévère, 40% modérée et 35% légère ou ayant une fonction pulmonaire normale (sur les critères du VEMS).8 Les personnes atteintes de mucoviscidose ont souvent une flore bactérienne caractéristique dans leur sputum, avec une infection chronique par S aureus et H influenzae chez les enfants et P aeruginosa chez les adultes. Environ 80% des personnes atteintes de mucoviscidose sont chroniquement infectées par P aeruginosa à l'âge de 18 ans.8

L'évolution clinique de la maladie pulmonaire dans la mucoviscidose est marquée par des poussées périodiques, caractérisées par une augmentation du sputum, de la dyspnée, de la toux, de la fatigue, de la perte de poids, et une diminution des valeurs spirométriques.14

Ces exacerbations peuvent contraster avec les pneumonies classiques en cela qu'elles ne sont pas habituellement accompagnées de fièvre, d'infiltrats considérables à la radiographie pulmonaire, ou d'hémocultures positives.

Prise en charge pulmonaire

Le traitement de la maladie pulmonaire dans la mucoviscidose comprend une prise en charge à la fois aiguë et chronique. Les personnes ayant des poussées aiguës sont traitées avec une désobstruction intensive des voies respiratoires et des antibiotiques en fonction des cultures bactériennes du sputum. La grande majorité des adultes atteints de mucoviscidose étant infectés par un P aeruginosa, 2 antibiotiques intraveineux contre le pseudomonas sont typiquement administrés pendant 14 à 21 jours.14,21

Ces antibiotiques sont combinés avec des techniques de désobstruction des voies respiratoires 3 à 4 fois par jour pour aider au drainage des sécrétions infectées. L'objectif de ce traitement est à la fois d'améliorer les symptômes et de redonner à la personne un VEMS proche des valeurs de départ. C'est ans le traitement de l'atteinte pulmonaire de la mucoviscidose qu'il y a eu le plus de progrès(Encadré).21 Ces traitements ciblent l'obstruction chronique, l'infection et l'inflammation présentes dans les voies respiratoires.

L'obstruction est traitée d'abord par des techniques de drainage mécanique, qui aident à défaire et drainer les sécrétions visqueuses caractéristiques de la mucoviscidose. Certaines de ces méthodes comprennent des oscillations à haute fréquence de la paroi thoracique avec un gilet, des oscillations des voies respiratoires hautes avec une valve flottante, et des percussions thoraciques manuelles.22

Tout ceci sert à défaire les sécrétions et est suivi par des épisodes de respiration profonde destinée à éclaircir les voies respiratoires. L'augmentation du nombre des viscosités dans les sécrétions pulmonaires des patients atteints de mucoviscidose étant due à l'ADN des neutrophiles impliqués dans l'infection chronique pulmonaire, de la DNase recombinante humaine (dornase alfa) est souvent inhalée pour diminuer la viscosité du sputum. L'utilisation quotidienne de dornase alfa inhalée a montré dans plusieurs études qu'elle améliorait le VEMS et diminuait la fréquence des poussées aiguës pulmonaires.23

Récemment, l'inhalation de sérum salé hypertonique à 7% a aussi démontré son efficacité dans le drainage des voies respiratoires dans la mucoviscidose.24,25 Avec 2 à 4 inhalations par jour, le sérum salé améliore le VEMS et diminue la fréquence des exacerbations.

Dans le traitement de l'infection pulmonaire chronique de la mucoviscidose, les antibiotiques inhalés sont utilises. Les antibiotiques par voie orale en traitement chronique anti-pseudomonas sont rarement utilisés en raison du risque de développement de résistance à la seule classe orale d'antibiotiques actifs contre le pseudomonas, les fluoroquinolones. Les antibiotiques inhalés, offrent toutefois un grand nombre d'options antibiotiques avec l'avantage de donner de fortes concentrations pulmonaires de médicaments avec une absorption systémique minime. Inhalée deux fois par jour en traitement chronique dans un protocole un mois sur deux, la tobramycine a montré qu'elle améliorait significativement le VEMS et diminuait la fréquence des poussées de mucoviscidose.26 Bien que ceci puisse se produire, le développement de résistances a été moins fréquent que ce que l'on pensait initialement. D'autres antibiotiques inhalés qui ont montré un bénéfice potentiel en utilisation chronique incluent le colistiméthate et l'aztréonam.21 Enfin, il existe un intérêt croissant pour les traitements qui peuvent diminuer l'inflammation intrinsèque des voies respiratoires dans la mucoviscidose. L'utilisation quotidienne chronique d'azithromycine par voie orale a montré dans 4 études séparées qu'elle pouvait diminuer la fréquence des exacerbations dans la mucoviscidose.27 Le mécanisme de cet effet est encore sous investigation car on ne sait pas s'il est dû à la réduction de l'inflammation ou aux effets antimicrobiens. De nombreux autres essais explorant les traitements anti-inflammatoires dans la mucoviscidose sont actuellement en cours.


Encadré. Règles d'or du traitement de la mucoviscidose

Drainage des voies respiratoires (percussion manuelles, gilet oscillatoire, valve flottante)

Dornase alfa mucolytique (2.5 mg nébulisée quotidiennement)

Antibiotiques nébulisés

Tobramycine (300 mg deux fois par jour un mois sur deux)

Colistiméthate, aztréonam

Azithromycine orale (500 mg/jour 3 fois par semaine)

Sérum salé hypertonique inhalé (4 ml à 7% 2-4 fois par jour)

Traitement antibiotique intensif lors des poussées

Soutien nutritionnel (régime riche en calories et en sel)

Remplacement des vitamines liposolubles A, D, E, K

Exercice


Ces traitements sont associés à un suivi régulier de la spirométrie et à une intervention rapide avant un déclin pulmonaire dans un effort pour minimiser la perte de fonction pulmonaire. Les recommandations de soins chez l'adulte suggèrent aussi l'utilisation d'imagerie intermittente radiologique pour aider à suivre la progression de la maladie pulmonaire, tout en essayant de compenser pour la nécessité d'une imagerie détaillée et l'exposition aux radiations.14 Alors que les traitements disponibles peuvent avoir un impact significatif à la fois sur les symptômes et la fonction pulmonaire, il peuvent demander 1 à 2 heures chaque jour, ce qui est un problème majeur pour les adultes à l'école, au travail ou en famille. Les recherches actuelles se focalisent sur des stratégies qui améliorent la rapidité et l'efficacité de l'administration des traitements de la mucoviscidose.28

Si le déclin chronique des valeurs de la fonction pulmonaire résulte en un VEMS constamment inférieur à 30% de la valeur théorique, les personnes commencent souvent à ressentir à la fois une limitation significative de leurs activités quotidiennes et le besoin plus fréquent d'hospitalisation et d'antibiotiques intraveineux. C'est souvent l'association d'une diminution du VEMS et une augmentation des symptômes qui conduit les individus à être adressés pour une évaluation initiale en vue d'une double transplantation pulmonaire.19 Le moment exact de cette transplantation pulmonaire dépend de la sévérité ultérieure des symptômes et du taux de déclin clinique car les études ont montré que seuls les patients les plus atteints ont un bénéfice de survie à 5 ans après transplantation.29 Les personnes atteintes de mucoviscidose subissant une transplantation pulmonaire font aussi bien ou mieux que les personnes ayant une pathologie conduisant à une transplantation pulmonaire.19 Environ 150 personnes avec mucoviscidose subissent une transplantation pulmonaire chaque année, soit environ annuellement 1.5% de la population adulte atteinte de mucoviscidose. Toutefois, il existe seulement un taux de survie de 50% à 5 ans après cette procédure et peu de preuves que l'avènement d'une transplantation ait modifié la survie médiane globale estimée dans la mucoviscidose.19,29

Une bactérie inhabituelle qu'il est bon de connaître car elle peut influencer significativement l'évolution pulmonaire de la mucoviscidose est la B cenocepacia, une espèce génomique spécifique du complexe B cepacia qui est redoutée dans la communauté de la mucoviscidose car elle peut entraîner un déclin rapide de la fonction pulmonaire et est capable d'être transmise entre les individus atteints de mucoviscidose.30 Des poussées de B cenocepacia avec une morbidité et une mortalité significatives ont poussé à faire des recommandations de contrôle strict des infections dans les centres spécialisés dans la mucoviscidose et concernant le rassemblement des personnes atteintes de mucoviscidose.31

Burkholderia cenocepacia est souvent résistante aux antibiotiques standards anti-pseudomonas et peut nécessiter un traitement avec plusieurs médicaments dont le méropenem et l'association triméthoprim/sulfaméthoxazole.21

D'autres complications fréquentes qui peuvent rendre la prise en charge de l'atteinte pulmonaire chez les adultes atteints de mucoviscidose plus difficile sont l'infection à P aeruginosa résistant à plusieurs antibiotiques (17%-25%),32 l'infection à des mycobactéries non tuberculeuses (7%-13%),33 et le développement d'une aspergillose allergique broncho-pulmonaire (2%-7%).34

Questions gastro-intestinales

Bien que le facteur déterminant le plus puissant de la durée et de la qualité de vie dans la mucoviscidose soit l'équilibre pulmonaire, les questions nutritionnelles et gastro-intestinales jouent aussi un rôle significatif. Environ 90% de personnes ayant une mucoviscidose ont une insuffisance pancréatique exocrine et ont besoin d'utiliser une supplémentation orale pancréatique avec les repas pour prévenir une malabsorption chronique.8

Cette pathologie pancréatique est souvent notée sur les scanners sous la forme d'une « substitution graisseuse du pancréas ». La plupart des patients atteints de mucoviscidose prennent des suppléments pancréatiques contenant un mélange d'amylase, de lipase, et de protéase avant chaque repas. Même en utilisant des suppléments enzymatiques pancréatiques, les personnes atteintes de mucoviscidose ont encore un degré de malabsorption graisseuse. L'association d'une malabsorption graisseuse et d'une maladie pulmonaire chronique peut entraîner des besoins caloriques extrêmement élevés, demandant aux personnes atteintes de se concentrer sur les repas riches en calories (de même que sur des repas riches en sel pour compenser l'excès de perte sodique dans la transpiration).14,35

Des quantités supplémentaires de vitamines liposolubles A, D, E, K sont aussi nécessaires. Souvent, en dépit des efforts pour optimiser l'apport calorique, la malnutrition empêche d'atteindre la croissance maximale et le poids potentiel.35 Des options thérapeutiques dans ce contexte incluent l'utilisation de stimulants de l'appétit ou la mise en place d'une sonde de gastrostomie pour permettre une alimentation nocturne. La Cystic Fibrosis Foundation a fixé comme objectif d'indice de masse corporelle 22 pour les femmes atteints de mucoviscidose et 23 pour les hommes (calculé comme le poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres au carré).36 Les études ont suggéré une forte association entre le statut nutritionnel et le résultat, aussi des recommandations récentes de prise en charge ont souligné l'importance de faire très attention au statut nutritionnel.14,20,36

Une autre manifestation fréquente de la pathologie du tractus gastro-intestinal chez les adultes atteints de mucoviscidose est le syndrome d'obstruction intestinale distale. Ceci est classiquement provoqué par un épaississement des selles et du mucus dans l'iléum terminal et se présente sous la forme d'un tableau clinique d'obstruction de l'intestin grêle.14 Le syndrome d'obstruction intestinale distale se développe souvent dans le contexte d'une malabsorption chronique, une non observance à la supplémentation enzymatique, d'une déglutition de mucus, à une déshydratation ou à l'utilisation de narcotiques.

L'obstruction répond habituellement au traitement avec une solution orale de polyéthylène glycol et par des lavements avec produits de contraste hydrosolubles. Une autre question potentielle gastro-intestinale chez les adultes atteints de mucoviscidose inclut l'élévation chronique des taux des enzymes hépatiques, une cirrhose avec hypertension portale, et une augmentation du risque de lithiases cholédocienne et rénale.14 Bien que les mécanismes exacts soient inconnus, l'augmentation de la viscosité des sécrétions et la malabsorption gastro-intestinale caractéristiques de la mucoviscidose sont considérées comme des facteurs contributifs majeurs de toutes ces complications.

Insuffisance endocrinienne

Au moment où ils atteignent l'âge adulte, 20% à 30% des personnes atteintes de mucoviscidose développent une insuffisance pancréatique endocrine en plus de leur insuffisance exocrine, le début typique de cette complication se situant entre les âges de 18 et 24 ans.37 Le diabète lié à la mucoviscidose (CFRD) est un type unique de diabète qui a des caractéristiques différentes à la fois du diabète insulinodépendant et non insulinodépendant. Le diabète lié à la mucoviscidose est provoqué par la possibilité pour le pancréas atteint de produire une petite quantité d'insuline, mais insuffisante pour répondre complètement à l'apport des hydrates de carbone. Ceci fait que le CFRD ne se complique presque jamais d'acidocétose, mais est fréquemment caractérisé par une hyperglycémie significative après les repas. Pour éviter une perte de poids, le CFRD est rarement pris en charge par un régime. A la place, un traitement est habituellement mis en place avec de l'insuline à action brève au moment de repas.

Un diabète pauvrement contrôlé, qui peut entraîner une dysfonction des neutrophiles et une malnutrition, est associé à une accélération de la perte de la fonction pulmonaire et une augmentation du risque de mortalité chez les personnes atteintes de mucoviscidose.37,38 Une prise en charge intensive du CFRD est donc devenu une partie importante des soins de la mucoviscidose.37 D'autres maladies endocrines fréquentes de la mucoviscidose chez l'adulte incluent l'ostéopénie et l'ostéoporose, environ les 2/3 des adultes atteints de mucoviscidose ayant une diminution du contenu minéral osseux.39 Alors que le déficit en vitamine D est extrêmement fréquent chez les adultes atteints de mucoviscidose et contribue souvent à une diminution de la densité osseuse, la diminution du contenu minéral osseux observée dans la mucoviscidose est probablement le résultat de facteurs multiples dont les cytokines de l'inflammation chronique, des taux inadaptés de testostérone, la malnutrition et l'effet direct des mutations CFTR sur le développement osseux.39

Tissus reproductifs

Environ 99% des hommes atteints de mucoviscidose ont une absence congénitale bilatérale de canaux déférents (CBAVD), ce qui a les mêmes effets qu'un homme sain ayant eu une vasectomie.14 Bien que le canal déférent soit anormal, les hommes atteints de mucoviscidose produisent normalement du sperme et sont donc capables d'avoir des enfants grâce à des techniques de reproduction assistée comme l'aspiration du sperme micro-épididymale et l'insémination in vitro. D'un autre côté, les femmes atteintes de mucoviscidose ne semblent avoir de diminution significative de leur capacité à féconder. Des études ont démontré que les femmes atteintes de mucoviscidose ayant un état pulmonaire et nutritionnel adéquat peuvent avoir une grossesse normale.40,41 En raison de l'hérédité récessive, les descendants des personnes affectées par la mucoviscidose ne seront pas affectées sauf si leur partenaire est porteur de la mutation de la mucoviscidose (ou a aussi une mucoviscidose).


LA MUCOVISCIDOSE ET L'INTERNISTE

Le nombre croissant d'adultes atteints de mucoviscidose et le fait que 5% d'entre eux sont diagnostiqués après l'âge de 16 ans rend crucial le fait pour les praticiens de patients adultes de devenir accoutumé à la mucoviscidose. Une chose dont il faut se souvenir est qu'une dilatation de bronche plus une des trois choses suivantes doit fait penser à la mucoviscidose: (1) infertilité masculine (5% des cas d'infertilité masculine sont dus à une CBAVD et environ 80% des CBAVD sont associés à des mutations de CFTR 42); (2) une pancréatite idiopathique récidivante (10%-20% des personnes ayant une pancréatite chronique idiopathique sont porteuses de mutations de la mucoviscidose 43); ou (3) une polypose nasale récidivante (une sinusite bactérienne récidivante avec polypes du nez peut être un tableau clinique classique de formes légères de mucoviscidose).

En conséquence, toute combinaison d'infertilité masculine, de pancréatite non expliquée ou de polypes du nez récidivants, en particulier dans le cadre d'une dilatation de bronches, doit immédiatement conduire à une évaluation complémentaire à la recherche d'une mucoviscidose. Les autres diagnostics qui doivent être envisagés chez les personnes ayant une maladie pulmonaire ressemblant à une mucoviscidose incluent la dyskinésie ciliaire, les déficits en immunoglobulines, et l'aspergillose allergique bronchique. L'évaluation initiale de ces affections doit inclure une microscopie électronique de la structure des cils et les taux sériques des IgG et des IgE.


RESEAU DE SOINS POUR LA MUCOVISCIDOSE DE L'ADULTE

En raison des besoins particuliers de soins des adultes atteints de mucoviscidose, la Cystic Fibrosis Foundation a établi des recommandations pour être accrédité comme centre de référence de la mucoviscidose de l'adulte. Un centre doit avoir un médecin ou plus ayant l'expertise de la mucoviscidose chez l'adulte et une équipe multidisciplinaire spécialisée incluant une infirmière coordinatrice, une diététicien, un kinésithérapeute respiratoire, et un(e) assistant(e) social(e) focalisés sur le soutien de l'adulte atteint de mucoviscidose. La liste des centres accrédités est disponible à http://www.cff.org.


SUIVI À 6 MOIS

Mr Y a continue à se consacrer à son protocole quotidien de soins et à utiliser son passé d'ingénieur en suivant ses progrès à l'aide d'un tableau. Au cours des trois dernières années, il n'a pas eu besoin d'être hospitalisé et n'a pas eu besoin de traitement antibiotique intraveineux. Il dit que l'utilisation régulière du drainage des voies respiratoires, l'inhalation d'antibiotiques et de mucolytiques lui a « rendu sa vie ».


Informations sur les auteurs

Correspondence: Michael P. Boyle, MD, Johns Hopkins Adult Cystic Fibrosis Program, Johns Hopkins Hospital, 1830 E Monument St, Fifth Floor, Baltimore, MD 21205 (mboyle{at}jhmi.edu).

Rédacteurs de la section Tables Rondes du Johns Hopkins Hospital: Charles Weiner, MD, Stephen D. Sisson, MD, The Johns Hopkins Hospital; Roy C. Ziegelstein, MD, The Johns Hopkins Bayview Medical Center and The Johns Hopkins Hospital; Baltimore, Maryland; David S. Cooper, MD, Rédacteur associé, JAMA

Liens financiers: Le Dr Boyle a déclaré avoir été consultant pour Novartis et Gilead.

Affiliation de l'auteur: Johns Hopkins Adult Cystic Fibrosis Program, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland.


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