 |
|
Infections urinaires récidivantes de l'enfantFacteurs de risque et association avec l'antibioprophylaxie
Patrick H. Conway, MD, MSc;
Avital Cnaan, PhD;
Theoklis Zaoutis, MD, MSCE;
Brandon V. Henry, BS;
Robert W. Grundmeier, MD;
Ron Keren, MD, MPH
RÉSUMÉ
| |
Contexte Les données relatives aux facteurs de risque
d'infection urinaire (IU) récidivante, ainsi qu'aux risques et
bénéfices de la prophylaxie antimicrobienne chez l'enfant sont
peu abondantes.
Objectifs Identifier les facteurs de risque d'infection urinaire
récidivante dans une cohorte pédiatrique de soins primaires,
déterminer l'association entre l'antibioprophylaxie et l'IU
récidivante, et définir les facteurs de risque de
résistance dans cette infection.
Schéma, patients, et cadre de l'étude Dans un
réseau de 27 centres de soins primaires pédiatriques,
situés en zones urbaine, suburbaine et semi-rurale, et couvrant 3
états, une cohorte d'enfants, âgés de 6 ans ou moins,
ayant reçu un diagnostic de première infection urinaire entre le
1er juillet 2001 et le 31 mai 2006, a été constituée. Une
analyse du délai de survenue de l'événement a
été effectuée pour déterminer les facteurs de
risque d'IU récidivante et l'association entre prophylaxie
antimicrobienne et récidives; une étude castémoin
emboîtée a en outre été effectuée chez les
enfants avec IU récidivante pour identifier les facteurs de risque
d'infections résistantes.
Principaux critères d'évaluation Délai de
survenue de l'IU récidivante et antibiorésistance des agents
pathogènes dans les IU récidivantes.
Résultats Sur 74 974 enfants du réseau, 611 (0,007 par
personne-année) ont présenté une première
infection urinaire et 83 (0,12 par personne-année après une
première IU) une IU récidivante. Dans les modèles
multivariés d'analyse de survie de Cox, les facteurs associés
à la majoration du risque d'IU récidivante incluaient l'origine
caucasienne (0,17 par personne-année; hazard ratio [HR], 1,97;
intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,22-3,16), l'âge de 3
à 4 ans (0,22 par personne-année; HR, 2,75; IC 95 %, 1,37-5,51),
l'âge de 4 à 5 ans (0,19 par personne-année; HR, 2,47; IC
95 %, 1,19-5,12), et le grade IV et V de reflux
vésico-urétéral (0,60 par personneannée; HR, 4,38;
IC 95 %, 1,26-15,29). Le sexe et le grade I à III de reflux
vésico-urétéral n'étaient pas associés
à un risque de récidive. La prophylaxie antimicrobienne
n'était pas associée à une diminution du risque d'IU
récidivante (HR, 1,01; IC 95 %, 0,50-2,02), même après
ajustement sur la propension à recevoir une prophylaxie; elle
constituait cependant un facteur de risque d'antibiorésistance chez les
enfants avec IU récidivante (HR, 7,50; IC 95%, 1,60-35,17).
Conclusion Chez les enfants de cette étude,
l'antibioprophylaxie n'était pas associée à une
diminution du risque d'infection urinaire récidivante; elle
était cependant liée à une majoration du risque
d'infections résistantes.
JAMA.
2007;298(2):179-186
Les estimations d'incidence cumulée de l'infection urinaire (IU)
chez les enfants de moins de 6 ans (3 %-7 % chez les filles, 1 %-2 % chez les
garçons) suggèrent que 70 000 à 180 000 par cohorte
annuelle des naissances américaines auront présenté une
IU à l'âge de 6
ans.1-3
Très peu d'études ont évalué le risque d'IU
récidivante, et aucune n'a porté sur des enfants souffrant d'IU,
diagnostiqués et pris en charge dans un centre de soins primaires. La
plupart des études antérieures ont estimé des taux de
récidive de 20 % à 48 % à 6 et 12 mois; ces estimations
pourraient cependant être excessives du fait qu'elles provenaient
généralement de populations de patients orientés à
la suite d'IU répétées, ou d'études dans
lesquelles les enfants étaient cathétérisés en
l'absence de symptômes, auquel cas les résultats positifs de
culture peuvent représenter une bactériurie
asymptomatique.1,4-9
Les recommandations pratiques publiées en 1999 par l'American
Academy of Pediatrics (AAP) pour la prise en charge des enfants après
une première IU préconisent la réalisation d'une
étude en imagerie pour évaluer la présence et le grade de
reflux vésico-urétéral
(RVU),10 une
anomalie observée chez environ 30 % à 40 % des enfants avec
IU.11 En cas de RVU, l'initiation d'une antibiothérapie quotidienne est
recommandée en prévention des IU
récidivantes.11,12
Le dépistage et le traitement recommandés pour le RVU sont
fondés sur un modèle théorique qui l'associe à un
risque majoré d'IU récidivante et de développement
cicatrices
rénales.13-15
Cependant, les données soutenant ce modèle sont
rares,9 et
les récentes petites études cliniques évaluant
l'efficacité de la prophylaxie n'ont démontré aucun effet
protecteur contre l'IU récidivante et les cicatrices
rénales.5,16
En outre, certaines réserves ont été émises face
aux effets potentiellement délétères de
l'antibioprophylaxie, qui peut favoriser la sélection de
résistances responsables d'IU
récidivantes.17
|
|
|
|
Figure.. Cohorte de soins primaires
|
|
|
Compte tenu des données limitées relatives aux facteurs de
risque d'IU récidivante, ainsi qu'aux risques et aux
bénéfices de la prophylaxie antimicrobienne, nous avons
tenté (1) d'identifier les facteurs de risque d'IU récidivante
dans une cohorte pédiatrique de soins primaires, (2) d'examiner
l'association entre l'antibioprophylaxie et l'IU récidivante, et (3) de
déterminer les facteurs de risque de résistance dans les
récidives.
MÉTHODES
Schéma
Nous avons constitué une cohorte d'enfants âgés de 6
ans ou moins, ayant reçu un diagnostic de première infection
urinaire entre le 1er juillet 2001 et le 31 mai 2006. Des analyses du
délai de survenue de l'événement ont été
effectuées pour déterminer les facteurs de risque d'IU
récidivante et l'efficacité de l'antibioprophylaxie. Le
délai de survenue était défini par le temps
écoulé entre la première IU et la récidive
(événement d'intérêt) ou la dernière visite
de consultation (observation censurée en l'absence de survenue
d'événement). Chez les enfants avec IU récidivante, une
étude castémoin emboîtée a été
effectuée pour identifier les facteurs de risque de sélection de
germes résistants responsables des récidives. Les calculs de la
puissance et de la taille d'échantillon ont indiqué que 77
patients avec IU récidivante étaient nécessaires pour
détecter, avec une puissance de 90 %, un rapport des risques
proportionnels (hazard ratio) de 1,5, en supposant un taux de récidive
de 15 %, une erreur de type I de 0,05 et un suivi d'un an.
Cadre
Les patients étaient issus d'un réseau de 27 consultations
pédiatriques de soins primaires couvrant 3 états (Delaware, New
jersey et Pennsylvanie) et partageant un système de dossier
médical électronique (EHR) commun, géré par
l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP, Children's Hospital of
Philadelphia). Ces différents centres sont situés en zones
urbaine, suburbaine et semirurale. Le comité d'éthique du CHOP a
approuvé l'étude, en dérogeant à l'obtention du
consentement du patient.
Sources de données
Les données ont été extraites de l'EHR utilisé
par les 27 consultations pédiatriques de soins primaires du
réseau de l'étude. Outre les données entrées au
centre de soins, cet EHR est automatiquement alimenté par des
données administratives et médicales émanant de diverses
autres sources, notamment des urgences et des autres services de
l'hôpital pour enfants, ainsi que de deux laboratoires situés
dans la zone des 3 états (Quest Diagnostics [Lyndhurst, New Jersey] et
LabCorp [Raritan, New Jersey]).
Les documents et les résultats provenant des hôpitaux et des
services d'urgence extérieurs au réseau peuvent également
être examinés ou entrés manuellement dans l'EHR par le
personnel médical. L'EHR contient des données
démographiques et des rapports de consultation, des résultats
biologiques, des rapports de radiologie, et les éventuelles
comorbidités des patients, classées suivant la codification du
CID-9 (International Classification of Disease, 9ème Révision),
ainsi que des données de prescription détaillées, qui ont
été extraits électroniquement vers la base de
données de l'étude. Les résultats relatifs au profil
d'antibiosensibilité des agents uropathogènes et ceux des
cysto-urétrographies mictionnelles (CUM) n'ont pas pu être
extraits de manière fiable par voie électronique; nous avons
donc revu l'EHR des patients et entré manuellement les résultats
de CUM et de sensibilité antibactérienne dans la base de
données de l'étude.
Afin de minimiser les données manquantes extérieures au
réseau, nous avons également effectué une recherche de
correspondance dans les dossiers papier et électronique des
hôpitaux et consultations extérieurs, et avons inclus tous les
résultats obtenus en dehors du réseau. Tous les
éléments de la base de données ont été
vérifiés en utilisant la feuille de température des
patients comme document de référence sur un échantillon
aléatoire de 5 %, et tous présumaient les patients avec une
acuité supérieure (> 2 hospitalisations). Tous les
éléments des données extraites étaient en accord
avec la référence avec une sensibilité et une
spécificité de plus de 95 %.
Patients
La cohorte initiale (Figure) était définie par tous les
enfants âgés de 6 ans ou moins, ayant effectué au moins 2
visites de consultation entre le 1er juillet 2001 et le 31 mai 2006 (n = 74
974). Deux visites de consultation étaient requises de manière
à prolonger la durée d'observation. Les données
microbiologiques enregistrées dans l'EHR pour ces enfants ont
été consultées pour rechercher la présence de
résultats positifs de culture urinaire, définis par 50 000
unités formant colonie/mL ou plus d'un seul germe
considéré comme uropathogène, un critère
précédemment validé pour les prélèvements
par cathétérisme; 775 enfants ayant présenté une
première infection urinaire ont été
identifiés.18
Les dossiers versions papier et électronique (incluant la
correspondance des hôpitaux et consultations extérieurs, les
listes de problèmes, les notes de consultation, et les résultats
microbiologiques) de tous les enfants avec résultats positifs de
culture urinaire ont été revus manuellement, et tous ceux
présentant un antécédent d'infection urinaire ont
été exclus (n = 91). Afin de disposer d'une période
d'observation suffisante pour le développement d'une IU
récidivante (au moins 14 jours après un traitement standard de
10 jours), les enfants ayant moins de 24 jours d'observation (n = 55)
étaient exclus. Pour constituer une cohorte représentative
d'enfants par ailleurs en bonne santé de la communauté, nous
avons exclu 17 enfants présentant les comorbidités suivantes,
définies a priori selon la classification CID-9 de l'EHR: tumeur
maligne (140-239.xx), diabète (250.xx), virus de
l'immunodéficience humaine (042), autres immunodéficiences
congénitales (279.xx), drépanocytose (282.6), vessie
neurogène et syndromes paralytiques (343-344.xx), néphropathie
hypertensive (403.xx), néphrite et insuffisance rénale
(580-589.xx), calculs rénaux (592,594), troubles rénaux (593.xx,
sauf hydro-uretère et RVU), cystite chronique (595.xx, sauf 595.0,
cystite aiguë), troubles vésical et urétral (596, 598 et
599, sauf 599.0, IU), malformation du système nerveux central (par
exemple myéloméningocèle, 655,0), et anomalies
congénitales du système urinaire (753.xx). Nous avons
également exclu 1 enfant avec une culture urinaire d'un
prélèvement par poche.
Critères d'évaluation
Dans la mesure où les enfants intégraient la cohorte à
des moments différents et avaient des durées de suivi variables,
le délai de survenue de l'IU récidivante a été
utilisé comme critère primaire. La fin de la période
d'observation était définie par la dernière visite de
consultation par opposition à la fin de l'étude, parce que nous
ne voulions pas supposer que les enfants étaient toujours dans le
réseau de soins primaires après leur dernière visite
documentée. L'IU récidivante était définie par un
second résultat positif de culture urinaire, 2 semaines ou plus
après la fin du traitement de la première IU. Parmi les enfants
ayant des méthodes de recueil des urines documentées, seul 1
avait eu un prélèvement par poche (exclu); tous, sauf 2 enfants
de moins de 2 ans avaient eu un cathétérisme, et tous sauf 1 de
plus de 2 ans, un prélèvement en milieu de jet. Dans la mesure
où les prélèvements ont été
effectués par cathétérisme et en milieu de jet, une
analyse de sensibilité a également été
effectuée, dans laquelle les résultats ont été
recalculés en utilisant un seuil de 100 000 UFC/ml ou plus d'un seul
germe.
Un sondage des cadres infirmiers du réseau a indiqué que les
cultures avaient été obtenues seulement en présence de
symptômes d'IU; pour valider cette information, nous avons revu un
échantillon aléatoire de 20 % de notes de suivi au diagnostic
d'IU pour évaluer la présence de symptômes
documentés correspondant à l'IU, incluant la fièvre, la
dysurie, et/ou la fréquence urinaire. Dans l'étude
emboîtée d'enfants avec IU récidivante, le critère
d'évaluation était la résistance dans les infections
récidivantes. La résistance était définie par la
présence d'un pathogène résistant à un quelconque
antibiotique.
Expositions
Les variables d'exposition étaient prédéfinies par
l'âge à la première infection urinaire, le sexe, la race,
le résultat de CUM, l'exposition à l'antibioprophylaxie sur une
base quotidienne, et toute autre exposition quotidienne à un
antibiotique. Les prescriptions d'antibioprophylaxie étaient
identifiées par interrogation des données électroniques
de prescription, en utilisant les dénominations des antibiotiques, des
termes clés comme prophylaxie, et la durée de prescription.
Chaque prescription identifiée, avec dissimulation des résultats
du patient, était ensuite revue manuellement pour vérifier
qu'elle correspondait à une antibioprophylaxie pour l'IU. Toute
prescription non considérée comme une prophylaxie d'IU
était classifiée comme « autre exposition à un
antibiotique ». Le grade de RVU était basé sur le grade
maximum pour chaque système de prélèvement des urines.
Les données de CUM étaient classifiées a priori en
« non effectuée », « normal », « RVU de
grade I à III », et « RVU de grade IV-V ».19
L'âge était analysé ordinalement par année et
dichotomisé en catégories d'âge inférieur à
2 ans et de 2 à 6 ans, sur la base des recommandations pour l'imagerie
et la prophylaxie s'appliquant spécifiquement aux enfants de moins de 2
ans.10,12 La race et l'ethnicité étaient rapportées par
les parents dans l'EHR. Moins de 3 % des patients étant hispaniques,
l'ethnicité n'a pas été évaluée
séparément. La race était classifiée en Caucasien
vs non-Caucasien, compte tenu de la présence de moins de 3%
d'Asiatiques et de l'absence de patients amérindiens.
Analyse des données
Dans un premier temps, les taux d'incidence ont été
calculés pour l'IU initiale et récidivante. L'analyse
univariée du délai de survenue a été
effectuée pour chaque variable d'exposition, pour déterminer le
hazard ratio (HR) du critère d'intérêt, qui était
le délai de survenue de l'IU récidivante. Le sexe, la race,
l'âge à la première infection urinaire, et le
résultat de CUM étaient considérés comme des
expositions à temps fixe. Le traitement prophylactique et l'exposition
à d'autres antibiotiques étaient considérés comme
des facteurs variant dans le temps, codées par « 0 » pour
les jours sans antibiotiques prescrits et « 1 » pour les jours
où des antibiotiques étaient prescrits. Cette méthode a
permis de modéliser précisément le caractère
intermittent de l'exposition aux antibiotiques et de prendre en compte les
effets de la prophylaxie quotidienne pour chaque enfant. La régression
multivariée de Cox a ensuite été utilisée pour
identifier les facteurs de risque d'IU récidivante.
Une analyse stratifiée (prédéfinie) a
été effectuée pour le hazard ratio d'antibioprophylaxie
par sexe, âge, race et stade de RVU, pour évaluer la variation de
l'effet. Pour contrôler les biais d'indication potentiels pouvant
être induits si les médecins prescrivaient une prophylaxie en se
basant sur des facteurs majorant le risque de récidive, un score de
propension a également été développé pour
l'exposition à une antibioprophylaxie, basée sur le sexe, la
race, l'âge à la première infection urinaire, et le
résultat de CUM.20 Le modèle du score de propension
prédisait la réception d'une antibioprophylaxie avec une bonne
précision (statistique c, 0,81). Nous avons
réévalué l'effet de la prophylaxie dans des analyses
stratifiées par quintile de score de propension et dans des analyses
multivariées contrôlant pour le score de propension en variables
continue et catégorique (quintiles).
Pour la comparaison des IU récidivantes résistantes vs non
résistantes, une régression logistique univariée a
été effectuée pour évaluer l'association entre le
sexe, la race, l'âge à la première infection urinaire, le
résultat de CUM, l'exposition à l'antibioprophylaxie, et toute
autre exposition à des antibiotiques, et le critère de
résistance. Dans la mesure où il ne s'agissait pas d'une analyse
du délai de survenue de l'événement, la variable
d'exposition aux antimicrobiens était définie par les
catégories déjà prescrit vs jamais prescrit. La
probabilité prédite que l'IU récidivante était
antibiorésistante pour chaque combinaison d'expositions était
calculée sur la base du modèle multivarié (commande
« predict » de STATA). Toutes les analyses ont été
effectuées à l'aide du logiciel STATA SE, version 9.1
(StataCorp, College Station, Texas). La valeur de p < 0,05 était
considérée comme statistiquement significative.
RÉSULTATS
Caractéristiques cliniques
Un total de 74 974 enfants, âgés de 6 ans ou moins, avaient
effectué au moins 2 visites de consultation entre le 1er juillet 2001
et le 31 mai 2006. Parmi ces enfants, 666 avaient présenté une
première infection urinaire confirmée et ne présentaient
pas de comorbidité significative, ce qui produisait un taux d'incidence
de première IU chez les enfants par ailleurs en bonne santé de
0,007 par personne-année. Cinquantecinq enfants avaient moins de 24
jours d'observation, ce qui laissait 611 enfants dans la cohorte analytique
finale. Quatre-vingt trois (13,6 %) de ces enfants ont présenté
une IU récidivante, produisant un taux d'incidence d'IU
récidivante de 0,12 par personne-année (12 % de récidive
par an). Cinquante et une (61 %) de ces IU récidivantes étaient
causées par un germe antibiorésistant. Les agents
pathogènes incluaient Escherichia coli (78 %), d'autres bacilles Gram
négatif (16%), Enterococcus (4 %) et d'autres organismes (2 %). Quinze
pour cent des enfants des groupes d'IU initiale et récidivante
n'avaient pas de résultats documentés de recherche
d'estérase leucocytaire et de nitrites dans les urines. Parmi les
enfants ayant des résultats, 473 (91 %) de ceux avec une
première infection urinaire et 68 (95 %) de ceux avec IU
récidivante avaient un résultat positif d'examen des urines,
défini par la présence d'estérase leucocytaire ou de
nitrites.18,21
Dans une revue des notes de suivi pour un échantillon aléatoire
de 20 % d'IU initiales et récidivantes, tous les enfants
présentaient des symptômes correspondant à l'IU, notamment
la fièvre, la dysurie, et/ou la fréquence urinaire au moment du
diagnostic. La durée d'observation moyenne pour la cohorte avec une
première IU était de 408 jours (médiane, 310 jours,
étendue interquartile, 150-584 jours).
La majorité des 611 enfants présentant une première IU
étaient de sexe féminin (543 [88,9 %]), caucasiens (343 [56,1
%]), et âgés de 2 à 6 ans (375 [61,4 %]). La plupart
n'avaient pas effectué de CUM (400 [65,5 %]) et n'avaient pas
reçu d'antibioprophylaxie (483 [79,1 %])
(Tableau 1). Les enfants de
moins de 2 ans étaient plus susceptibles d'avoir effectué une
CUM (137 [58 %]) que ceux de plus de 2 ans (75 [20 %]). Les antibiotiques
prescrits incluaient le cotrimoxazole (61 %), l'amoxicilline (29 %), la
nitrofurantoïne (7 %), et d'autres antibiotiques incluant des
céphalosporines de première à troisième
génération (3 %). Chez les 68 enfants de sexe masculin, 32 (47
%) n'avaient pas de statut de circoncision documenté. Vingt six (38 %)
étaient non circoncis et 10 (15 %) étaient circoncis.
|
|
|
|
Tableau 1.. Infection urinaire (IU) initiale et récidivante dans la cohorte de
soins primaires du Children's Hospital de Pennsylvanie
|
|
|
Risque d'infection urinaire récidivante et association avec l'antibioprophylaxie
Dans les modèles de régression de Cox, univariée et
multivariée (Tableau 2),
le risque d'IU récidivante était majoré par l'origine
caucasienne (0,17 par personne-année; HR multivarié, 1,97;
intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,22-3,16), l'âge de 3
à 4 ans (0,22 par personne-année; HR multivarié, 2,75; IC
95 %, 1,37-5,51), l'âge de 4 à 5 ans (0,19 par
personne-année; HR multivarié, 2,47; IC 95 %, 1,19-5,12), et le
grade IV-V de RVU (0,60 par personne-année; HR multivarié, 4,38;
IC 95 %, 1,26-15,29). Lorsque l'âge était considéré
en variable dichotomique, les âges de 2 à 6 ans
représentaient des risques significativement supérieurs d'IU
récidivante (HR, 2,01; IC 95 %, 1,20-3,37). Le sexe, le RVU de grade I
à III, et les autres expositions aux antibiotiques n'avaient aucun
effet sur le risque d'IU récidivante. Chez les enfants de sexe masculin
ayant un statut de circoncision connu, 5 sur 26 (19 %) non circoncis vs 0 sur
10 circoncis présentaient une IU récidivante (p = 0,13).
|
|
|
|
Tableau 2.. Analyse du délai de survenue pour le risque d'infection urinaire
(IU) récidivantea
|
|
|
L'exposition à l'antibioprophylaxie considérée en
covariable variant avec le temps n'avait aucun effet significatif sur le
risque d'IU récidivante dans l'analyse multivariée (HR, 1,01; IC
95 %, 0,50-2,02). Dans les analyses stratifiées sur chacune des autres
covariables (sexe, race, âge, et résultat de CUM),
l'antibioprophylaxie n'avait d'effet significatif dans aucun des groupes. Les
analyses stratifiées par quintile du score de propension ne
démontraient également aucun effet significatif de
l'antibioprophylaxie. De même, la prophylaxie antimicrobienne ne
réduisait pas le risque d'IU récidivante lors de l'ajustement
sur le quintile de propension (HR, 1,03; IC 95 %, 0,51-2,08), le score de
propension en variable continue (HR, 1,02; IC 95 %, 0,51-2,05), ou le score de
propension combiné avec toutes les covariables (HR, 1,01; IC 95 %,
0,51-2,02). L'analyse stratifiée par type d'antibioprophylaxie ne
démontrait aucune association entre le type de prophylaxie et le risque
d'IU récidivante; cependant, le HR pour le traitement prophylactique
par nitrofurantoïne n'a pas pu être calculé, dans la mesure
où aucun des 9 enfants recevant ce traitement n'a
présenté d'IU récidivante.
Risque de résistance chez les enfants avec IU récidivante
Chez les 83 enfants avec IU récidivante, l'origine caucasienne (odds
ratio [OR], 0,21; IC 95 %, 0,07-0,63) et l'âge de 2 à 6 ans (OR,
0,26; IC 95 %, 0,09-0,80) étaient associés à une
diminution du risque d'infections résistantes. À l'inverse,
l'exposition à des prophylaxies antimicrobiennes augmentait
significativement la probabilité d'infections résistantes (OR,
7,50; IC 95 %, 1,60-35,17) (Tableau
3). Ce risque majoré de résistance associé
à l'antibioprophylaxie persistait avec l'ajustement sur le score de
propension (OR, 6,76; IC 95 %, 1,26-30,57) et en cas de résistance de
la première infection urinaire (OR, 8,66; IC 95 %, 1,66-45,31). Toute
autre exposition à des antibiotiques (non prophylactiques) et
l'exposition à d'autres antibiotiques dans les 30 jours
précédant une IU récidivante n'étaient pas
significativement associées à des infections résistantes.
L'âge à la première IU, le résultat de CUM et
l'exposition à l'antibioprophylaxie étaient fortement
corrélés (p < 0,001 pour tous) chez les 83 enfants avec IU
récidivante, probablement en raison des directives de l'AAP
recommandant la réalisation d'une CUM chez les enfants de moins de 2
ans et l'administration d'une prophylaxie en présence de RVU.10 Dans la
mesure où cette colinéarité empêche la
vérification de l'effet de l'exposition de chaque patient dans un
modèle multivarié, et où nous voulions fournir aux
cliniciens un profil de risque basé sur les expositions, nous avons
calculé la probabilité prédite d'antibiorésistance
d'une IU récidivante (Tableau
4) pour chaque combinaison d'expositions, en utilisant un
modèle de régression multivariée qui incluait la race,
l'âge, la présence d'un RVU, et l'exposition
|
|
|
|
Tableau 3.. Risque de résistance antimicrobienne chez les enfants avec infection
urinaire (IU) récidivante
|
|
|
|
|
|
|
Tableau 4.. Probabilité d'infection urinaire récidivante
antibiorésistante en fonction de l'exposition
|
|
|
à une antibioprophylaxie. Ainsi, un enfant non-caucasien de moins de
2 ans, avec un RVU, exposé à une antibioprophylaxie,
présente la probabilité la plus élevée de
résistance, soit 98,0 % (Tableau
4). En revanche, un enfant caucasien de 2 à 6 ans, sans RVU
et non exposé à une prophylaxie n'a qu'une probabilité de
40,4 % d'IU récidivante résistante. Si ce même enfant
caucasien, âgé de 2 à 6 ans, sans RVU, est exposé
à une prophylaxie, nos données prédisent une
probabilité absolue de résistance majorée, de plus de 30
% à 73,3 %, ce qui démontre que l'exposition à
l'antibioprophylaxie a un impact majeur sur le risque de résistance
dans les IU récidivantes.
COMMENTAIRES
| |
À notre connaissance, cette étude est la première
grande étude de cohorte pédiatrique de soins primaires
évaluant les facteurs de risque d'IU récidivante et son
association avec l'antibioprophylaxie. Nous avons trouvé que la
prophylaxie antimicrobienne n'était pas associée à un
risque inférieur d'IU récidivante, mais qu'elle était
liée à un risque majoré d'infection
résistante.
En outre, il s'agit également, à notre connaissance, de la
première étude à évaluer l'incidence de l'IU
récidivante après une première IU dans une grande cohorte
pédiatrique de soins primaires. L'incidence de première IU, de
0,007 par personne-année (4,2 % d'incidence cumulée dans les
âges de 0-6 ans), était similaire aux précédentes
estimations d'incidence cumulée de première IU en population
générale, qui étaient de 2 % à 8
%.1,22
Le taux d'IU récidivante (0,12 par personne-année ou 12 % par
an) était inférieur aux taux de récidive
précédemment rapportés dans des populations de patients
orientés ou avec des cultures effectuées en l'absence de
symptômes (20 %-48 % dans les 6-12
mois).1,4-9
Notre estimation de l'incidence d'IU récidivante était la
même que celle d'une étude qui rapportait un taux de
récidive de 12 % après un diagnostic de première IU dans
un service
d'urgences,23
et est probablement plus représentative de l'incidence d'IU
récidivante symptomatique dans un contexte de soins primaires. Aucune
association n'a été trouvée entre l'antibioprophylaxie et
le risque d'IU récidivante, tant dans la régression
multivariée de Cox que dans les analyses du score de propension.
En outre, l'exposition à une antibioprophylaxie était
associée à un risque significativement majoré
d'infections résistantes. Les résultats ne variaient pas
significativement lorsqu'un comptage de colonies plus restrictif (, 100 000
UFC/mL) était utilisé pour définir un résultat
positif de culture des urines. De récentes études
randomisées sur l'antibioprophylaxie ont également
démontré l'absence de réduction du risque d'IU
récidivante ou de survenue de cicatrice
rénale.5,16
Compte tenu de ces précédents résultats et du rapport
risque-bénéfice non favorable démontré par la
présente étude, il serait prudent, selon nous, que les
cliniciens évoquent les risques et les bénéfices
incertains de la prophylaxie avec les familles, lorsqu'ils prennent
conjointement la décision d'initier une antibioprophylaxie ou
d'effectuer un suivi rapproché sans prescrire de prophylaxie,
après une première infection urinaire chez un enfant.
Actuellement, l'antibioprophylaxie est recommandée chez l'enfant en
cas de
RVU.10,12
Dans les analyses contrôlant pour l'exposition à des
antimicrobiens, notre étude n'a trouvé aucun risque
significativement majoré de récidive chez les enfants avec RVU
de grade I à III, mais a observé un risque accru de
récidive avec un RVU de grade IV-V. Cependant, dans les analyses
stratifiées par grade de RVU, notre étude a montré que
l'antibioprophylaxie n'avait pas d'effet significatif sur le risque de
récidive chez les enfants avec RVU de grade I à III ou de grade
IV-V; néanmoins, aucune conclusion définitive n'a pu être
établie dans le groupe de RVU de grade IV-V, qui n'incluait que 7
enfants. Les précédentes études randomisées ont
également démontré l'absence d'efficacité de la
prophylaxie dans la prévention de l'IU récidivante et des
cicatrices rénales chez les enfants avec RVU de grade I à
III.5,16
En conséquence, l'importance du rôle à attribuer à
la présence d'un RVU, et en particulier du RVU de faible grade, dans la
prise de décision relative à l'initiation d'une
antibioprophylaxie n'est pas clairement définie.
Notre étude a démontré que l'âge pourrait
constituer un facteur majeur à prendre en compte dans le risque d'IU
récidivante et d'infections antibiorésistantes. Les enfants de 2
à 6 ans, plus particulièrement ceux de 3 à 5 ans,
présentaient un risque supérieur d'IU récidivante,
potentiellement associé à une altération de
l'élimination qui a été précédemment
identifiée comme un facteur de risque
sous-estimé.24-29
Le risque majoré d'IU récidivante observé chez les
enfants plus âgés est contraire à de
précédentes inquiétudes exprimées sur le risque
plus élevé des plus jeunes. Ces inquiétudes
étaient largement basées sur les résultats d'une
étude menée chez des enfants suédois, recrutés
à l'hôpital de Göteborg dans les années
1960.1,8
Cependant, cette étude incluait des cathétérismes
effectués à des temps de suivi définis,
indépendamment de la présence de symptômes, ce qui peut
l'avoir biaisée en faveur de la détection de bactériuries
asymptomatiques persistantes chez les enfants en bas âge, plutôt
que d'IU récidivantes. En conséquence, notre étude, qui
définissait l'IU récidivante en se basant sur le diagnostic du
médecin en présence de symptômes, pourrait mieux
refléter l'épidémiologie de l'IU symptomatique
récidivante dans une population pédiatrique de soins
primaires.1,8
Il est intéressant de noter qu'une étude en population
générale, effectuée en 2006 aux Pays-Bas, a trouvé
des résultats similaires aux nôtres–dans cette
étude, l'incidence maximale d'IU, chez les filles comme chez les
garçons, se situait dans la 4ème année de
vie.30
La race pourrait également jouer un rôle dans le risque d'IU
récidivante et d'infections résistantes.
Les non-Caucasiens présentaient un risque inférieur d'IU
récidivante, malgré un risque majoré d'infections
résistantes. L'ensemble des 9 IU récidivantes observées
chez les non-Caucasiens exposés à l'antibioprophylaxie
étaient causées par un organisme résistant. Nous ne
connaissons pas de données de la littérature expliquant le
mécanisme du risque majoré de résistance, mais il
soulève des questions quant à savoir si les
bénéfices de l'antibioprophylaxie surpassent les risques chez
les enfants non caucasiens. De nouvelles études sont clairement
nécessaires pour valider ces résultats et pour explorer les
bases génétique et environnementale de cette observation.
Notre étude présente plusieurs limites. Premièrement,
comme avec toutes les études réunissant des données via
des réseaux de prestation de soins, nous avons pu omettre des
résultats extérieurs au réseau. Nous avons tenté
de minimiser cette lacune en intégrant des résultats de
consultations et d'hôpitaux extérieurs. Deuxièmement, si
les profils de soins étaient différents entre les groupes, un
biais de vérification peut avoir été induit. Ainsi, si
les Caucasiens étaient plus susceptibles que les non-Caucasiens de
rechercher ou de recevoir des soins ou des examens face à des
symptômes urinaires, cela pourrait expliquer le risque majoré
d'IU récidivantes observé chez les Caucasiens. Cependant, nous
n'avons trouvé aucune donnée en faveur de cette observation; en
effet, aucune différence significative n'était observée
en fonction de la race, dans le nombre de visites de consultation
effectuées par an, globalement ou après un diagnostic de
première IU.
Troisièmement, 65 % des enfants de notre étude n'ont pas
effectué de CUM. La majorité de ces enfants avaient plus de 2
ans, âge pour lequel l'AAP ne formule aucune recommandation concernant
cet
examen.10
Cela nous a empêché d'explorer pleinement l'effet du RVU sur l'IU
récidivante et l'efficacité de l'antibioprophylaxie par grade de
RVU. Quatrièmement, l'absence de documentation sur la circoncision chez
47 % des enfants de sexe masculin a limité notre capacité
à évaluer précisément le risque basé sur ce
facteur majeur. Cinquièmement, nous avons fondé l'exposition
à l'antibioprophylaxie sur les prescriptions d'antibiotiques et avons
donc probablement surestimé le degré d'exposition chez les
enfants avec et sans IU récidivante, dans la mesure où ils
peuvent ne pas avoir adhéré à leur prescription. Cela
peut avoir biaisé l'effet des antibioprophylaxies en faveur d'un
résultat nul. Sixièmement, notre évaluation de
l'efficacité de l'antibioprophylaxie peut avoir été
affectée par un biais d'indication. Nous avons tenté de
minimiser ce biais de confusion en tenant compte des facteurs observés
susceptibles d'influencer la décision d'un clinicien dans la
prescription d'une prophylaxie, notamment le sexe, la race, l'âge et le
stade de RVU, et en effectuant des analyses multiples du score de
propension.20,31
Cependant, nous devons reconnaître qu'une confusion résiduelle
inobservable peut exister dans l'évaluation de l'efficacité
prophylactique. Enfin, du fait que moins de 5 % des enfants ont subi une
scintigraphie rénale à l'acide dimercaptosuccinique pour
évaluer la présence de pyélonéphrite et de
lésions rénales, nous n'avons pas pu observer les effets de la
prophylaxie sur ces critères.
Le principal atout de cette étude réside dans le fait qu'il
s'agit de la première étude d'une grande cohorte
pédiatrique de soins primaires examinant simultanément les
risques et les bénéfices de l'antibioprophylaxie chez des
enfants avec une première infection urinaire. Cette étude
évaluait plus de 600 enfants après une première IU dans
un cadre « expérimental naturel », pendant une moyenne de
plus d'un an, ce qui constitue une durée adéquate pour
évaluer l'efficacité de l'antibiothérapie en pratique. La
conduite de l'étude dans un contexte de soins primaires a
également permis de s'affranchir du biais de sélection qui a
limité l'extrapolation des précédentes études,
généralement effectuées dans des populations de patients
orientés.
Compte tenu des limites inhérentes aux études
observationnelles, de nouvelles recherches seront nécessaires pour
mieux comprendre les risques et les bénéfices de
l'antibioprophylaxie. Une étude randomisée incluant des enfants
de la communauté après une première infection urinaire,
comparant la prophylaxie quotidienne à un suivi rapproché,
permettrait notamment d'améliorer significativement
l'appréhension de l'efficacité de l'antibioprophylaxie.
Considérant nos résultats, ce type d'étude devrait
également disposer d'une puissance permettant d'examiner
l'efficacité de la prophylaxie dans des sous-groupes de patients
incluant des non-Caucasiens, des enfants plus âgés, avec et sans
RVU. Il sera également important que les futures études
évaluent les risques potentiels de la prophylaxie, notamment les
infections résistantes.
CONCLUSIONS
L'origine caucasienne, l'âge de 3 à 5 ans, et le RVU de grade
IV-V étaient associés à un risque majoré
d'infection urinaire récidivante. En revanche, le sexe et le RVU de
grade I à III n'étaient pas associés à un risque
de récidive. L'antibioprophylaxie n'était pas associée
à un risque inférieur d'infection urinaire récidivante,
mais était liée à un risque majoré d'infections
résistantes.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Patrick H. Conway, MD, MSc, Robert Wood Johnson
Clinical Scholars Program, University of Pennsylvania, 423 Guardian Dr,
Blockley Hall 1303A, Philadelphia, PA 19104
(pconway2{at}mail.med.upenn.edu).
Contributions des auteurs: Le Dr Conway a eu un accès complet
à toutes les données de l'étude et accepte la
responsabilité de l'intégrité des données et de
l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Conway, Cnaan,
Zaoutis, Grundmeier, Keren.
Recueil des données: Conway, Cnaan, Henry, Grundmeier,
Keren.
Analyse et interprétation des données: Conway,
Cnaan, Zaoutis, Keren.
Rédaction du manuscrit: Conway, Cnaan, Keren.
Revue critique du manuscrit: Conway, Cnaan, Zaoutis, Henry,
Grundmeier, Keren.
Analyse statistique: Conway, Cnaan, Henry, Keren.
Obtention du financement: Conway, Zaoutis, Keren. Aide
administrative, technique ou matérielle: Henry, Grundmeier,
Keren.
Supervision de l'étude: Cnaan, Keren.
Liens financiers: Aucun déclaré.
Financement/Soutien: Le Dr Conway a bénéficié
d'une bourse de formation du Robert Wood Johnson Clinical Scholars Training
Program. Ce projet a bénéficié du soutien d'une bourse
pilote de l'Université de Pennsylvanie et du Center for Education and
Research on Therapeutics (CERTS). Le Dr Cnaan a bénéficié
du soutien du National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational
Science Award U54 RR023567-01. Le Dr Keren a bénéficié du
soutien sous la forme d'une bourse K23 HD043179 du National Institute of Child
Health and Human Development, NIH.
Rôle des sponsors: Aucune des sources de financement n'a
joué un rôle dans le schéma et la conduite de
l'étude, le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation
des données, ni dans la préparation, la revue ou l'approbation
du manuscrit.
Autres contributions: Nous remercions les médecins et le
personnel du Practice-Based Research Network, en particulier Marguerite
Swietlik, CRNP, et Louis Bell, MD, qui ont facilité la
réalisation de cette étude. Nous remercions Chris Bell pour son
soutien à la recherche et au recueil des données et Huaqing
Zhao, MSc, Children's Hospital of Pennsylvania Biostatistics and Data
Management Core, pour son aide statistique. Aucune de ces personnes n'a
reçu de compensation financière pour sa participation.
Disease is very old and nothing about it has changed. It is we who change
as we learn to recognize what was formerly imperceptible.
—Jean Martin Charcot (1825-1893)
Affiliations des auteurs: Robert Wood Johnson Foundation Clinical
Scholars Program (Dr Conway), Leonard Davis Institute of Health Economics (Drs
Conway, Zaoutis, et Keren), Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics
(Drs Conway, Cnaan, Zaoutis, et Keren), et School of Medicine (Mr Henry),
University of Pennsylvania, Philadelphia; Division of General Pediatrics (Drs
Conway, Zaoutis, et Keren), Division of Biostatistics and Epidemiology (Dr
Cnaan), et Center for Biomedical Informatics (Dr Grundmeier), Children's
Hospital of Philadelphia; and Center for Health Care Quality and Division of
General Pediatrics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati,
Ohio (Dr Conway).
BIBLIOGRAPHIE
| |
1. Winberg J, Andersen HJ, Bergstrom T, Jacobsson B, Larson H, Lincoln
K. Epidemiology of symptomatic urinary tract infection in childhood.
Acta Paediatr Scand Suppl.1974; (252):1
-20.
2. Uhari M, Nuutinen M. Epidemiology of symptomatic infections of the
urinary tract in children. BMJ.1988; 297(6646):450
-452.
FREE FULL TEXT
3. Mahant S, Friedman J, MacArthur C. Renal ultrasound findings and
vesicoureteral reflux in children hospitalised with urinary tract infection.
Arch Dis Child.2002; 86(6):419
-420.
FREE FULL TEXT
4. Lohr JA, Nunley DH, Howards SS, Ford RF. Prevention of recurrent
urinary tract infections in girls. Pediatrics.1977; 59(4):562
-565.
FREE FULL TEXT
5. Garin EH, Olavarria F, Garcia Nieto V, Valenciano B, Campos A,
Young L. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary
antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized,
controlled study. Pediatrics.2006; 117 (3):626
-632.
FREE FULL TEXT
6. Savage DC, Howie G, Adler K, Wilson MI. Controlled trial of therapy
in covert bacteriuria of childhood. Lancet.1975; 1(7903):358
-361.
PUBMED
7. Smellie JM, Katz G, Gruneberg RN. Controlled trial of prophylactic
treatment in childhood urinary-tract infection.
Lancet.1978; 2(8082):175
-178.
PUBMED
8. Winberg J, Bergstrom T, Jacobsson B. Morbidity, age and sex
distribution, recurrences and renal scarring in symptomatic urinary tract
infection in childhood. Kidney Int Suppl.1975; 4:S101
-S106.
PUBMED
9. Williams GJ, Wei L, Lee A, Craig JC. Long-term antibiotics for
preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane
Database Syst Rev. 2006;3:CD001534
.
PUBMED
10. American Academy of Pediatrics. Practice parameter: the diagnosis,
treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile
infants and young children. Pediatrics.1999; 103(4, pt 1):843
-852.
FREE FULL TEXT
11. Downs SM; Urinary Tract Subcommittee of the American Academy of
Pediatrics Committee on Quality Improvement. Technical report: urinary tract
infections in febrile infants and young children.
Pediatrics.1999; 103(4):e54
.
FREE FULL TEXT
12. Elder JS, Peters CA, Arant BS Jr, et al. Pediatric Vesicoureteral
Reflux Guidelines Panel summary report on the management of primary
vesicoureteral reflux in children. J Urol.1997; 157(5):1846
-1851.
PUBMED
13. Bisset GS III, Strife JL, Dunbar JS. Urography and voiding
cystourethrography: findings in girls with urinary tract infection.
AJR Am J Roentgenol.1987; 148 (3):479
-482.
FREE FULL TEXT
14. Gleeson FV, Gordon I. Imaging in urinary tract infection.
Arch Dis Child.1991; 66(11):1282
-1283.
FREE FULL TEXT
15. McKerrow W, Davidson-Lamb N, Jones PF. Urinary tract infection in
children. Br Med J (Clin Res Ed).1984; 289(6440):299
-303.
PUBMED
16. Reddy P, Hughes PA, Dangman B, et al. Antimicrobial prophylaxis in
children with vesico-ureteral reflux: a randomised prospective study of
continuous therapy vs intermittent therapy vs surveillance.
Pediatrics.1997; 100(3):555
-556.
17. Lutter SA, Currie ML, Mitz LB, Greenbaum LA. Antibiotic resistance
patterns in children hospitalized for urinary tract infections.
Arch Pediatr Adolesc Med.2005; 159(10):924
-928.
FREE FULL TEXT
18. Hoberman A, Wald ER, Reynolds EA, Penchansky L, Charron M. Pyuria
and bacteriuria in urine specimens obtained by catheter from young children
with fever. J Pediatr.1994; 124(4):513
-519.
PUBMED
19. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV, Smellie JM, Tamminen-Mobius
TE; International Reflux Study in Children. International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. Pediatr
Radiol. 1985;15
(2): 105-109.
PUBMED
20. Rosenbaum PR, Rubin DB. Reducing bias in observational studies
using subclassification on the propensity score. J Am Stat
Assoc. 1984;79:516
-524.
21. Gorelick MH, Shaw KN. Screening tests for urinary tract infection
in children: a meta-analysis. Pediatrics.1999; 104(5):e54
.
FREE FULL TEXT
22. Hellström A, Hanson E, Hansson S, Hjalmas K, Jodal U.
Association between urinary symptoms at 7 years old and previous urinary tract
infection. Arch Dis Child.1991; 66(2):232
-234.
FREE FULL TEXT
23. Panaretto K, Craig J, Knight J, Howman-Giles R, Sureshkumar P, Roy
L. Risk factors for recurrent urinary tract infection in preschool children.
J Paediatr Child Health.1999; 35(5):454
-459.
PUBMED
24. Mazzola BL, von Vigier RO, Marchand S, Tonz M, Bianchetti MG.
Behavioral and functional abnormalities linked with recurrent urinary tract
infections in girls. J Nephrol.2003; 16(1):133
-138.
PUBMED
25. Wan J, Kaplinsky R, Greenfield S. Toilet habits of children
evaluated for urinary tract infection. J Urol.1995; 154(2, pt 2):797
-799.
PUBMED
26. Shaikh N, Hoberman A, Wise B, et al. Dysfunctional elimination
syndrome: is it related to urinary tract infection or vesicoureteral reflux
diagnosed early in life? Pediatrics.2003; 112(5):1134
-1137.
FREE FULL TEXT
27. Smellie JM, Gruneberg RN, Bantock HM, Prescod N. Prophylactic
co-trimoxazole and trimethoprim in the management of urinary tract infection
in children. Pediatr Nephrol.1988; 2(1):12
-17.
PUBMED
28. Hellerstein S, Nickell E. Prophylactic antibiotics in children at
risk for urinary tract infection. Pediatr Nephrol.2002; 17(7):506
-510.
PUBMED
29. Snodgrass W. Relationship of voiding dysfunction to urinary tract
infection and vesicoureteral reflux in children.
Urology.1991; 38(4):341
-344.
PUBMED
30. Kwok WY, de Kwaadsteniet MC, Harmsen M, van Suijlekom-Smit LW,
Schellevis FG, van der Wouden JC. Incidence rates and management of urinary
tract infections among children in Dutch general practice: results from a
nation-wide registration study. BMC Pediatr.2006; 6:10
.
PUBMED
31. Austin PC, Grootendorst P, Anderson GM. A comparison of the ability
of different propensity score models to balance measured variables between
treated and untreated subjects: a Monte Carlo study. Stat
Med.2007; 26(4):734
-753.
PUBMED
ARTICLE EN RAPPORT
JAMA. 2007;298:139.
Texte Complet
|
