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Ph. Gabriel Steg, MD; Deepak L. Bhatt, MD; Peter W. F. Wilson, MD; Ralph D'Agostino, Sr, MD; E. Magnus Ohman, MD; Joachim Röther, MD; Chiau-Suong Liau, MD, PhD; Alan T. Hirsch, MD; Jean-Louis Mas, MD; Yasuo Ikeda, MD; Michael J. Pencina, PhD; Shinya Goto, MD; pour les investigateurs du register REACH

RÉSUMÉ
Contexte Il existe peu de données documentant actuellement les taux d'événements cardiovasculaires chez des patients stables atteints d'athérothrombose au sein de la population. Les taux différentiels d'événements chez les patients ayant une maladie coronarienne documentée (CAD), une atteinte cérébro-vasculaire (CVD), ou une artériopathie périphérique (PAD) ou chez ceux ayant un risque de développer ces affections n'ont pas été précédemment évalué dans une seule cohorte internationale.

Objectif Etablir les taux actuels, à un an, à l'échelon international, des événements cardiovasculaires chez des patients ayant une maladie artérielle documentée ou de multiples facteurs de risque d'athérothrombose.

Schéma, environnement et participants Le Registre REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) est une cohorte internationale prospective de 68 236 patients ayant soit une maladie artérielle athéroscléreuse documentée (CAD, PAD, CVD; n = 55 814) soit au moins trois facteurs de risque d'athérothrombose (n = 12 422), et inclus dans 5 587 cabinets médicaux de 44 pays en 2003-2004.

Principaux critères de jugement Taux de décès par maladie CV, infarctus du myocarde (MI), et accidents vasculaires cérébraux.

Résultats A partir de juillet 2006, les résultats à un an étaient disponibles pour 95,22 % (n = 64 977) des participants. Les taux de décès cardiovasculaires (CV), d'IM ou d'AVC étaient globalement de 4,24 %: 4,69 % pour les patients ayant une maladie artérielle athéroscléreuse documentée vs 2,15 % pour les patients ayant des facteurs de risque multiple seulement. Chez les patients ayant une maladie documentée, les taux de décès d'origine CV, d'IM ou d'AVC étaient de 4,52 % chez les patients avec CAD, 6,47 % chez les patients avec CVD, et 5,35 % chez les patients ayant une PAD. Les incidences de survenue du critère de décès CV, par IM, ou AVC ou d'hospitalisation pour événement athérothrombotique étaient de 15,20 % pour la CAD, 14,53 % pour la CVD, et de 21,14 % pour la PAD chez les patients ayant une maladie documentée. Ces taux d'événements augmentaient avec le nombre de localisations symptomatiques de l'atteinte artérielle, allant de 5,31 % chez les patients ayant seulement des facteurs de risque à 12,58 % chez les patients ayant 1 localisation symptomatique d'atteinte artérielle, 21,14 % chez ceux en ayant 2, et 26,27 % chez les patients en ayant 3 p < 0,001 pour la tendance).

Conclusions Au sein de cette importante étude internationale actuelle, les patients ambulatoires ayant une atteinte athéroscléreuse artérielle ou un risque d'athérothrombose, ont développé des taux relativement élevés d'événements CV. Les atteintes multiples augmentaient le risque à un an des événements CV.

JAMA. 2007;297:1197-1206.

L'athérothrombose (maladie coronarienne [CAD], atteinte cérébrovasculaire [CVD], et artériopathie périphérique [PAD]) est associée aux principales causes de mortalité à l'échelle mondiale. De récentes données américaines ont confirmé qu'en dépit d'une diminution des taux nationaux standardisés sur l'âge, le nombre absolu de décès dû à ces affections continue d'augmenter, ¹ et la prévalence augmente de façon aiguë dans d'autres parties du monde. La maladie athérothrombotique est actuellement et est projetée pour être la cause majeure de décès dans le monde vers 2020.²

Jusqu'ici la plupart des données disponibles sur le risque athérothrombotique dérivaient de données régionales simples (comme les études menées en Europe ou en Amérique du Nord), souvent limitées à un sous-type de patient (patients ayant une CAD, patients ayant des antécédents d'AVC sans PAD), et généralement limitées à des patients hospitalisés (en comparaison à des patients ambulatoires ou individuels en soins primaires) ou à des patients inclus dans des essais cliniques (par comparaison aux patients vivant au sein de la communauté).

Le registre REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) a été mis en place pour circonvenir à ces limites en recrutant et en suivant une large cohorte de patients ambulatoires ayant des antécédents ou ayant un risque de développer une athérothrombose. Le registre REACH avait pour objectif d'évaluer des populations contemporaines de patients ambulatoires provenant de régions variées du monde afin de décrire les caractéristiques démographiques et la prise en charge de même que de déterminer le risque d'événements cardiovasculaires au sein de la population globale et dans chaque sous-groupe clinique. Les autres objectifs étaient d'évaluer le risque lié au croisement entre les sous-groupes pour les différentes atteintes symptomatiques d'athérothrombose, de comparer les résultats en fonction des différents profils de patients et de définir les facteurs prédictifs de risque pour les événements cardiovasculaires ultérieurs.

Cet article décrit les caractéristiques et les résultats de patients ayant une année de données disponibles et rapporte les associations entre les localisations multiples symptomatiques d'athérothrombose (maladie polyvasculaire) et les taux d'événements CV.

Méthodes
Le schéma, incluant une stratégie de sélection des médecins, recueillant les données de suivi et s'assurant de la qualité des données, ³ et la description à l'état de base du registre REACH⁴ ont déjà été publiés. En bref, des patients ambulatoires consécutifs, âgés d'au moins 45 ans ayant une CAD, CVD, ou une PAD ou des patients ayant au moins trois facteurs de risque d'athérothrombose (facteurs de risque multiple seulement) étaient inclus par leur médecin sur une période initiale de recrutement de 7 mois. Les patients étaient issus de 5 587 cabinets de médecin dans 44 pays et inclus entre décembre 2003 et juin 2004. En raison de la réglementation au Japon, l'inclusion dans ce pays a été retardée et n'a été faite qu'entre août et décembre 2004.

Les facteurs de risque utilisés pour le recrutement comprenaient un diabète traité, une néphropathie diabétique, un indice brascheville inférieur à 0,9, une sténose carotidienne inférieure à 70 % ou plus, une épaisseur carotidienne intima-media supérieure de plus de deux fois aux sites adjacents, une pression artérielle systolique d'au moins 150 mm Hg en dépit d'un traitement, une hypercholestérolémie traitée pharmacologiquement, un tabagisme présent et fréquent (> 15 cigarettes par jour) et un âge supérieur à 65 ans ou plus chez les hommes ou 70 ans ou plus chez les femmes. Les patients déjà dans un essai clinique pouvant avoir des difficultés pour revenir consulter lors du suivi étaient exclus. Les patients ayant des événements en cours n'étaient pas inclus et les patients hospitalisés étaient en particulier exclus.

Pour être sûr de l'uniformité de la population du registre REACH, une stratégie de sélection par site avait été mise en place au niveau national, tenant compte des profils du patient et des médecins, du type d'environnement de soins et de la pratique médicale, à l'aide des meilleures données épidémiologiques concernant la prévalence des événements athérothrombotiques et des facteurs de risque de la distribution géographique (urbaine vs sub-urbaine ou locale) et des types de médecins responsables de la prise en charge dans chaque pays. Ce protocole avait été soumis pour revue aux comités d'éthique de chaque pays et un consentement éclairé signé était nécessaire pour tous les patients.

Les données étaient recueillies de façon centralisée par l'intermédiaire d'un formulaire standardisé international de rapport de cas, rempli lors de la consultation de l'étude. L'indice de masse corporelle (IMC) était défini par le poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres carrés. Les patients étaient définis comme ayant un surpoids si leur IMC allait de 25 à 29 ou obèses s'il était supérieur ou égal à 30. Les patients étaient aussi classés comme étant obèses si la circonférence de la taille dépassait 40 inches (> 102 cm) chez les hommes ou 35 inches (> 88 cm) chez les femmes. Un tabagisme présent était défini par la consommation d'au moins 5 cigarettes par jour en moyenne au cours du dernier mois avant l'inclusion; un tabagisme antérieur était défini par un arrêt de plus d'un mois avant l'inclusion. La maladie polyvasculaire était définie par la coexistence documentée d'une maladie artérielle cliniquement reconnue au niveau de deux ou 3 territoires artériels (coronaire, cérébral ou des extrémités inférieures ou les trois).

Suivi
A 12 mois (± 3 mois) après inclusion, les données étaient recueillies auprès des médecins participants pour ce qui concernait les résultats cliniques du patient, les procédures vasculaires, le statut professionnel, le poids, et le statut tabagique, de même si les patients prenaient régulièrement un traitement pour maladie au long cours depuis l'état basal. Ce rapport actuel est fondé sur une base de données terminée le 21 juillet 2006, pour l'analyse de suivi à un an. Les événements ne passaient pas par une adjudication, mais les rapports d'AVC ischémique ou d'accident ischémique transitoire devaient être confirmés par un neurologue ou un hôpital pour être sûr d'un diagnostic fiable.

Les décès cardiovasculaires incluaient les AVC mortels, les IM mortels et les autres décès d'origine cardiovasculaire. Les autres décès d'origine cardiovasculaire incluaient les autres décès d'origine cardiaque, les embolies pulmonaires, toute mort brutale, incluant le décès sans témoin et inattendu (par exemple en dormant) sauf en cas de preuve contraire à l'autopsie, les décès à la suite d'une intervention vasculaire, les décès suivant une procédure vasculaire ou une amputation (sauf traumatisme ou maladie maligne), les décès dus à une insuffisance cardiaque, à un infarctus viscéral ou d'un membre et tout autre décès qui ne pouvait être définitivement attribué à une cause non vasculaire ou une hémorragie. Tout IM ou AVC suivis de décès, quel qu'en soit la cause, au cours des 28 jours suivants était considéré comme un IM mortel ou un AVC mortel. Ce rapport a été effectué en accord avec la checklist STROBE (version 3, disponible à http://www.strobestatement.org).⁵

Analyse statistique
Les variables continues sont exprimées sous la forme de moyennes (DS). Les variables catégorielles sont exprimées sous la forme de fréquence et de pourcentages. Les taux d'événements sont rapportés sous la forme de taux annualisés et après ajustement sur l'âge et le sexe. Cet ajustement a été effectué par la méthode de pronostic corrigé par groupe dans le modèle des risques proportionnels de Cox précédemment décrit.⁶ Seuls les patients ayant des données complètes et des informations sur les covariables pour un temps donné étaient inclus dans le calcul des taux spécifiques de ce temps donné. Trois autres séries d'analyses—avec ajustement incrémentiel pour l'âge et le sexe, sur les facteurs de risque, la race et l'ethnie et l'IMC—ont donné des résultats très similaires.

Les courbes cumulées d'incidence étaient construites pour les critères sélectionnés (AVC non mortel, décès CV, IM non mortel, et décès CV, IM ou AVC) à l'aide d'une approche de Kaplan-Meier. Les différences des taux d'incidence pour les critères sélectionnés (AVC non mortels, décès CV, IM non mortel, et IM ou AVC, et décès CV, IM ou AVC ou hospitalisation) en fonction du nombre de localisations athérothrombotiques, étaient évaluées à l'aide d'un test pour la tendance dans le modèle des risques proportionnels de Cox. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide d'un logiciel SAS v8 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

RÉSULTATS
Parmi les 68 375 patients inclus dans le registre REACH, 68236 ont été inclus dans la phase de suivi, 139 (0,20 %) patients ayant retiré précocement leur consentement. La base de données ayant été fermée le 21 juillet 2006, un suivi d'un an était disponible pour 64977 (95,22 %) patients ayant été inclus dans la phase de suivi. Parmi ceux ayant retiré leur consentement, 2338 patients (3,43 %) l'ont fait après avoir manqué une consultation du suivi et 910 (1,33 %) parce que leur médecin était sorti du registre. Parmi les raisons de ces sorties des médecins, on a relevé la destruction de leur cabinet par le tsunami de 2004 en Asie ou par le cyclone Katrina dans le sud des Etats-Unis, mais aussi en rais on du décès du médecin, de sa retraite ou parce qu'il avait décidé de se retirer du registre ou parce que les patients avaient retiré tardivement leur consentement (n = 11). La comparaison des caractéristiques démographiques de base des patients pour lesquels des données de suivi étaient disponibles ou non à un an étaient similaires pour l'âge, les facteurs de risque d'athérosclérose, les antécédents de maladie CV, et l'utilisation de traitements (Tableau 1 et Tableau 2).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Caractéristiques à l'état basal des patients de l'analyse de suivi à un an en fonction de la distribution géographique.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Traitement initial et profil du médecin dans l'analyse de suivi à un an en fonction de la distribution géographique.

Les patients du registre ayant un suivi d'un an avaient un âge moyen de (DS) 68,6 (10,1) ans et étaient de façon prédominante de sexe masculin (63,77 %). La majorité avait soit un surpoids ou une obésité, étaient d'anciens fumeurs ou toujours des fumeurs et avaient des antécédents de CAD (Tableau 1). Globalement, 36,55 % des patients avaient été inclus et suivis par des médecins de famille ou des médecins généralistes. Les pourcentages des spécialités restantes sont indiqués dans le Tableau 2 et les caractéristiques de base des patients dans les différentes régions géographiques sont montrées dans le Tableau 1.

La mortalité toutes causes a été globalement à 1 an de 2,58 %, 2,81 % des patients ayant une maladie artérielle documentée par rapport à 1,51 % des patients ayant seulement de multiples facteurs de risque (avec > 3 facteurs de risque; Tableau 3). Au total, 63,95 % de ces décès ont eu des causes CV. Le taux combine de décès CV, IM ou d'AVC à un an a été de 4,24 % (intervalle de confiance à 95 % [IC], 3,97 %-4,51 %), allant de 2,15 % (IC 95 %, 1,84 %-2,46 %) des patients avec de multiples facteurs de risque à seulement 6,47 % (intervalle de confiance à 95 %, 5,96 %-6,97 %) des patients inclus avec une CVD. Les taux d'événements cardiovasculaires pour la population totale, pour chaque sous-groupe CAD,

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Taux d'événements CV à un an pour la population totale et les principaux sous-groupes, ajustés sur le sexe et l'àge*.

CVD et PAD, et pour ceux ayant seulement de multiples facteurs de risque sont montrés dans le Tableau 3. Les courbes d'événements Kaplan-Meier par rapport au temps d'inclusion pour le triple critère comprenant la mort CV, IM et les AVC et chacun de ses composantes sont montrés dans la Figure 1 et démontrent une linéarité.

Voir une version plus large (32K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Courbes des événements pour les décès CV, les infarctus du myocarde non mortels et les AVC entre l'inclusion et un an.

Les taux d'événements ont été de façon constante et nettement plus bas chez les patients ayant de multiples facteurs de risque que chez les patients ayant une maladie artérielle documentée. Les patients ayant une PAD avaient la mortalité CV la plus élevée, les patients ayant une CAD avaient le taux le plus élevé d'IM non mortels et le taux d'AVC non mortel le plus élevé a été observé chez les patients atteints de CVD. Les critères décès CV/IM/AVC ou hospitalisation pour événement athérothrombotique ont été de 12,81 % (IC 95 %, 12,38 %-13,23 %) dans la population totale de patients, 14,41 % (IC 95 %, 13,93 %-14,89 %) dans la population avec maladie artérielle documentée et de 5,31 % (IC 95 %, 4,86 %-5,75 %) dans la population ayant seulement de multiples facteurs de risque. Dans la population globale stable ayant une maladie artérielle documentée, environ un patient sur 7 a eu un événement majeur (décès CV, IM ET AVC) ou a été hospitalisé pour un événement CV ou une procédure de revascularisation durant l'année d'inclusion.

Les données pour les autres événements CV ayant entraîné une hospitalisation pour des raisons comme l'angor instable (taux global annuel, 4,26 %) et une insuffisance cardiaque congestive entraînant une hospitalisation (survenue chez 3,42 % de la population totale et chez 3,77 % des patients symptomatique) sont montrés dans le Tableau 3. Une hémorragie avec hospitalisation ou transfusion est apparue chez 0,91 % des patients ayant une maladie documentée vs 0,55 % des patients ayant seulement des facteurs de risque multiples. Le taux de revascularisation CV a été environ de 5 % chez les patients ayant une CAD, surtout par angioplastie coronaire percutanée dans les trois-quarts de ces cas (Tableau 3). Plus de 1 % des patients avec CVD a eu une chirurgie ou une angioplastie (avec ou sans stenting) de la carotide et plus de 10 % des patients atteints de PAD a eu une procédure de revascularisation d'une extrémité inférieure ou une amputation, avec un taux annuel d'amputation du membre inférieur de 1,63 %. Il est à noter en raison des chevauchements entre groupes, que des pourcentages significatifs des populations CVD et PAD, respectivement 1,52 % et 2,38 %, ont aussi eu une angioplastie coronaire.

Il existe des chevauchements notables entre les différentes localisations de la maladie athéroscléreuse, de telle façon que les patients ayant de multiples lits artériels affectés sont comptabilisés dans plusieurs groupes (un patient PAD avec CAD est comptabilisé dans le groupe PAD et dans le groupe CAD). Afin d'explorer le risque relatif d'un événement ischémique aigu dans un lit artériel qui n'était pas inclus dans les affections qualifiantes (appelé ici << risque croisé >> les taux d'événements sont aussi rapportés comme étant observés dans des cohortes prédéfinies ayant soit un simple lit artériel symptomatique ou des multiples lits artériels (polyartériopathie; Tableau 4). Globalement, les taux d'événements majeurs CV ont environ double chez les patients ayant une polyartériopathie par rapport aux patients ayant une atteinte d'un simple lit artériel symptomatique (Tableau 4). Dans une analyse des taux d'événements pris comme fonction du nombre de lits artériels symptomatiques affectés (Figure 2), en comptabilisant les patients ayant de multiples facteurs de risque comme seulement 0 lit, les taux d'événements augmentaient par étape en fonction du nombre de lits vasculaires symptomatiques, pour le critère des décès CV, des IM et des AVC ou d'hospitalisation pour un événement CV allant de 5,31 % des patients ayant seulement des facteurs de risque à 12,58 % avec 1 localisation de la maladie, 21,14 % pour deux et 26,27 % pour 3 (p < 0,001 pour la tendance).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4.. Données cardiovasculaires à un an chez les patients ayant une athérosclérose documentée représentant une atteinte simple artérielle ou une atteinte poly-vasculaire, ajustées sur le sexe et l'àge*.

Voir une version plus large (22K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Taux d'événements cardiovasculaires à un an dans les localisations symptomatiques de la maladie.

Les critères majeurs CV ont également été évalués par région géographique (Tableau 5).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5.. Variation géographique à un an des critéres cardiovasculaires dans le registre REACH, ajustées sur le sexe et l'âge*.

Bien que les taux ajustés rapports montrent une constance globale en fonction des régions géographiques, avec des extrêmes de taux de décès CV allant de 0,74 % au Japon à 2,90 % en Europe de l'Est, il existe quelques différences. Le Japon a les taux les plus bas de décès CV et d'IM non mortel mais les taux les plus élevés d'AVC non mortels par rapport à l'Amérique du Nord, à l'Europe de l'Ouest et l'Australie. Les taux observés combinés de décès CV, d'IM ou d'AVC allaient de 3,13 % en Australie à 7,62 % en Europe de l'Est. Les patients japonais ont eu les taux les plus faibles pour tous les critères, qui ont été plus bas que dans les autres pays d'Asie. Dans toutes les régions géographiques, le taux du triple critère des décès CV, des IM ou des AVC a dépassé le taux anticipé de 3 % des événements (Tableau 5).

Les taux d'événements CV ischémiques ont été associés à des modifications profession-nelles chez les patients participants. Chez les 14 406 patients pour lesquels un emploi à temps partiel ou à temps plein a pu être documenté initialement (Tableau 1), 50.34 % d'entre eux ayant eu un événement, ne travaillaient plus à un an vs 29,79 % pour ceux sans événement.

COMMENTAIRES
Dans cette importante étude internationale sur une population de patients ambulatoires stables ayant une athérothrombose documentée ou un risque élevé et recevant des traitements destinés à réduire ce risque, les taux d'événements à un an ont été élevés et se sont additionnés de façon Presque linéaire avec le temps. Ce taux soutenu d'événement, observé dans chaque région internationalement, contraste avec l'augmentation rapide et précoce des taux d'événements suivie par un plateau qui est observé de façon systématique chez les patients sortant de l'hôpital après un événement aigu.

Les taux d'événements sévères à un an (décès CV, IM ou AVC) ont augmenté de façon nette avec le nombre de localisations artérielle symptomatiques de la maladie, allant de 2,2 % (chez les patients ayant seulement des facteurs de risque) à 9,2 % (chez les patients ayant une maladie symptomatique dans les trois localisations). Bien que cette observation ait été précédemment rapportée, ⁷ le risque cumulé est bien défini dans cette série de données, de même que le risque spécifique de chaque localisation artérielle symptomatique, seule et combinée. La totalité du risque semblait défini non seulement par lit artériel initialement mais aussi en fonction de l'extension de la maladie (les chevauchements entre localisations symptomatiques). Le rapport actuel peut en fait sous-estimer l'impact de la maladie polyvasculaire car les bases de données ne concernent seulement que la maladie polyvasculaire symptomatique.

Les patients atteints de PAD sont habituellement considérés comme étant un groupe à risque particulièrement élevé d'événements cardiaque ischémique rapproché, mais la PAD est souvent à la fois sous-diagnostiquée et insuffisamment traitée.^8-10 Les observations du registre REACH sont en faveur de ces concepts, les patients ayant une PAD développant les taux les plus élevés de décès CV et d'événements CV majeurs par athérothrombose. De nombreux événements ischémiques morbides et significatifs des membres sont communs chez les individus ayant une PAD (comme les ischémies critiques des membres, les ruptures d'anévrisme aortique abdominal ou les embolies périphériques) mais n'ont pas été pris individuellement dans le registre REACH. Ces données sous-estiment donc potentiellement l'effet clinique apparent des taux d'événements de type PAD. Il est intéressant de noter que ces taux d'événements plus élevés peuvent être induits par un pourcentage plus important de patients ayant une PAD (environ 60 %) ayant une maladie polyvasculaire que dans les cohortes CAD (25 %) ou CVD (40 %).

Lorsqu'on se centre sur les patients présentant une atteinte d'un seul lit artériel, les patients ayant une PAD seule avaient des taux plus bas de décès CV, et de décès CV, IM ou AVC que les patients ayant une CAD ou une CVD. Le taux d'événements chez les patients ayant une PAD seule était plus bas que les patients ayant une PAD associée à n'importe quelle autre localisation artérielle de la maladie. Les patients PAD ont eu besoin d'un nombre important de procédures de revascularisation des extrémités inférieures: plus de 10 % ont eu des procédures périphériques après un an, avec un taux d'amputation annuel du membre inférieur de 1,6 %. Globalement, ces observations sont en faveur de la nécessité d'accroître la connaissance des médecins et des patients sur l'importance du risque croisé lié aux chevauchements entre les différentes localisations de l'athérothrombose1^1,12 et la valeur de rechercher activement la présence d'une atteinte artérielle multiple athéroscléreuse si le risque individuel doit être plus précisément évalué.^8,13-15

Des progrès importants ont été faits dans la démonstration des bénéfices d'une réduction intensive du risque à l'aide d'interventions portant sur l'hygiène de vie et la pharmacologie pour prévenir les événements CV à la base et leur récidive chez les patients ayant un risque élevé ou ayant une atteinte athérothrombotique documentée.^16,17 Ces preuves dérivent principalement des essais cliniques à large échelle, qui ont fourni un cadre aux recommandations concernant la prévention. Il existe cependant des preuves qu'en prévention primaire et secondaire—même dans des environnements géographiques affluents, comme en Europe de l'Ouest et en Amérique du Nord—il existe une sous-utilisation des traitements préventifs basés sur la preuve aussi bien de façon transversale que directe dans les traitements des patients ayant différents lits artériels affectés par l'athérothrombose.⁴ Bien qu'il y ait certaines variations régionales dans les facteurs de risque, suivant l'ethnie et l'IMC, la prévalence des facteurs de risque, y compris le surpoids ou l'obésité, a été dans la population REACH remarquablement élevée. Pour obtenir les taux actuels d'événements, nous avons informatisé les taux d'événements avec un ajustement sur l'âge et le sexe mais nous n'avons pas ajusté sur les facteurs de risque, ce qui pouvait supprimer des variables supposées être dans la ligne causale de ces événements. De même, nous avons choisi de ne pas ajuster sur l'IMC ou l'ethnie. Il est intéressant de noter que dans les trois autres séries d'analyses, avec des ajustements cumulés sur les facteurs de risque, l'IMC ou l'ethnie, ces ajustements n'ont pas affecté de manière substantielle la plupart des évaluations pour les taux d'événements.

Bien qu'une minorité seulement des patients du registre REACH ait atteint les objectifs cibles pour la pression artérielle, le contrôle glycémique, les taux de cholestérol, le poids corporel et le statut non tabagique, le taux global d'utilisation de traitements principaux pharmacologiques recommandés en prévention secondaire¹⁷ a été relativement élevé. Environ un trois quart des patients de ce registre ont reçu un traitement anti-plaquettaire, un pourcentage similaire recevait soit un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un traitement bloquant le récepteur de l'angiotensine II et environ le même pourcentage recevait un traitement hypolipémiant. De plus, environ la moitié des patients recevaient un bêtabloquant. En dépit toutefois de l'administration de traitements de prévention basés sur les preuves actuelles, ces patients ambulatoires stables ayant une atteinte artérielle documentée et ceux ayant des facteurs de risque multiples d'athérothrombose ont tous développé des taux élevés d'événements CV, avec un taux annuel de 4,7 % pour les événements majeurs dans le premier groupe et de 2,2 % dans le deuxième groupe. Au cours de la période de suivi d'un an, environ 1 patients sur 7 ayant une atteinte artérielle documentée a développé soit un événement CV majeur ou a eu recours à une hospitalisation pour un événement athérothrombotique, avec ce que ceci implique en termes d'économie de la santé.

Les patients ayant une atteinte artérielle documentée ont développé des taux d'événements deux à trois fois plus élevés que les patients ayant seulement de multiples facteurs de risque. Bien qu'il semble y avoir une continuité du risque chez les individus, ¹⁶ la distinction entre prévention primaire et secondaire reste valide du point de vue de ces populations. Ceci a des implications importantes pour concevoir des essais de prévention à large échelle.

L'importance du risque croisé entre lits artériels chez les patients ayant une atteinte documentée a déjà été démontrée dans des études antérieures, ¹⁸ avec un risque élevé de récidive de l'événement initial¹⁸ et des autres manifestations de l'athérothrombose.^13,19-23 Les données de REACH confirment que chez les patients ayant des antécédents d'AVC, le risque de récidive d'AVC dépasse les risques combinés d'IM et de décès CV. De plus, ces données sont compatibles avec les observations de la Oxford Vascular Study, qui a souligné des taux élevés d'événements vasculaires en dehors du territoire coronarien dans une étude ayant pour base la population.²⁴ Dans le registre REACH, chez les patients ayant une atteinte documentée ou à risque de maladie, il y a eu au moins autant d'AVC non mortels (à l'exclusion des accidents ischémiques transitoires) que des IM non mortels lors du suivi.

Le poids clinique de l'athérothrombose est composite en raison de l'addition aux événements majeurs tels que décès CV, IM ou AVC, de patients ayant une athérothrombose documentée et nécessitant de nombreuses interventions de revascularisation (environ 5 % de pontage aorto-coronaire ou d'angioplastie coronaire percutanée chez les patients CAD, 10 % d'interventions périphériques chez les patients PAD, 1 % de stenting carotidiens ou de chirurgie chez les patients CVD), une hémorragie entraînant une hospitalisation ou une transfusion est survenue chez 0,9 % des patients, et une hospitalisation due à une insuffisance cardiaque congestive a été nécessaire chez 3,4 % des patients. L'effet socio-économique de ce poids dû à la maladie se reflète par le fait qu'environ 50 % des patients qui travaillaient initialement mais qui ont développé un événement ischémique au cours du suivi ne travaillaient plus lors du suivi à 1 an (deux fois le taux des patients sans événement).

Le registre REACH apporte des données de grande qualité (avec un taille de l'échantillon importante et des audits systématiques et des vérifications de qualité) avec des taux de suivi élevés et différents types de patients et d'environnements. Ces données complètent d'autres séries de données globales à large échelle destinées à explorer l'épidémiologie^25,26 ou la prise en charge aiguë des patients ayant une athérothrombose.^27-34 En dépit de la taille, de l'étendue et de la qualité des données REACH, cette analyse a plusieurs limites. La validité externe des observations peut être limitée, comme ceci est souvent le cas dans les registres ne se basant pas sur la population. Il est possible que la simple acceptation de la participation dans le registre ait pu entraîner une sélection des médecins et des patients qui étaient plus adhérents aux recommandations et à la prévention que la population générale. Toutefois, ceci aurait pu entraîner une sous-estimation du degré d'insuffisance de traitement et des taux d'événements.⁴ De plus, les taux d'événements observés dans la population à multiples facteurs de risque ne sont applicables qu'à des populations similaires de patients mais ne peuvent être extrapolés à un contexte plus large de prévention primaire.

Les taux de suivi ont été élevés, en particulier pour un registre de cette étendue et de cette taille. Toutefois, environ 5,0 % des patients ont manqué des visites et nous ne pouvons donc réellement exclure une marge faible d'erreur dans l'estimation des taux d'événements. Les caractéristiques cliniques des patients avec et sans suivi semblent toutefois tout à fait similaires et suggèrent qu'il n'existe aucun biais systématique. Les observations du registre REACH complètent une analyse antérieure³⁵ de plusieurs études de cohortes régionales qui avaient mis en exergue l'incidence constamment élevée des AVC dans le monde. Les taux d'événements CV plus faibles dans certaines régions du monde, comme au Japon, sont des domaines importants pour la recherche future.

CONCLUSIONS
Les taux élevés d'événements observés dans cette importante cohorte actuelle de patients ambulatoires ayant une atteinte artérielle athéroscléreuse documentée ou de multiples facteurs de risque d'athérothrombose indiquent que des efforts continus sont nécessaires pour améliorer la prévention secondaire et les résultats cliniques. Des initiatives destinées à améliorer l'observance aux recommandations basées sur les preuves36 et les soins sont à cet égard un outil important. De plus, la forte association entre les localisations multiples asymptomatiques et symptomatiques de l'athérothrombose et les taux d'événements suggère que l'athérothrombose doit être envisagée chez les patients comme une atteinte artérielle globale.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Ph. Gabriel Steg, MD, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris, France (gabriel.steg{at}bch.aphp.fr).

La liste complète des investigateurs du Registre REACH est détaillée dans le JAMA (2006;295:180-189).

Contribution des auteurs: le Dr Steg a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Steg, Bhatt, Wilson, Ohman, Röther, Hirsch.

Recueil des données: Steg, Liau, Ikeda, Goto.

Analyse et interprétation des données: Steg, Bhatt, Wilson, D'Agostino, Hirsch, Mas, Ikeda, Pencina, Goto.

Rédaction du manuscrit: Steg, Bhatt, D'Agostino, Hirsch, Goto.

Revue critique du manuscrit: Steg, Bhatt, Wilson, D'Agostino, Ohman, Röther, Liau, Hirsch, Mas, Ikeda, Pencina, Goto.

Analyse statistique: Bhatt, Wilson, D'Agostino, Pencina.

Obtention du financement: Steg, Goto.

Aide administrative, technique et matérielle: Steg, Röther, Goto.

Supervision de l'étude: Steg, Bhatt, Wilson, Ohman, Röther, Hirsch, Mas.

Comité directeur du registre REACH: Deepak L. Bhatt, MD, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio (cochair); Ph. Gabriel Steg, MD, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France (cochair); E. Magnus Ohman, MD, Duke University Medical Center, Durham, NC; Joachim Röther, MD, KlinikumMinden, Minden, Germany; Peter W. F. Wilson, MD, Medical University of South Carolina, Charleston.

Comité de publication du regsitre REACH: Deepak L. Bhatt, MD, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio (cochair); Ph. Gabriel Steg, MD, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France (cochair); Shinya Goto, MD, Tokai University School of Medicine, Isehara, Kanagawa, Japan; Alan T. Hirsch, MD, Minneapolis Heart Institute Foundation and Division of Epidemiology and Community Health, University of Minnesota School of Public Health, Minneapolis; Chiau-Suong Liau, MD, PhD, Taiwan University Hospital and College of Medicine, Taipei; Jean-Louis Mas, MD, Centre Raymond Garcin, Paris, France; E. Magnus Ohman, MD, Duke University Medical Center, Durham, NC; Joachim Röther, MD, Klinikum Minden, Minden, Germany; Peter W. F. Wilson, MD, Medical University of South Carolina, Charleston.

Coordinateurs nationaux: Australie: Christopher Reid, Victoria. Autriche: Franz Aichner, Linz; Thomas Wascher, Graz. Belgique: Patrice Laloux, Mont-Godinne. Brésil: Denilson Campos de Albuquerque, Rio de Janeiro. Bulgarie: Julia Djorgova, Sofia. Canada: Eric A. Cohen, Toronto, Ontario. Chili: Ramon Corbalan, Santiago. Chine: Chuanzhen LV, Frederiksberg. Finlande: Ilkka Tierala, Helsinki. France: Jean-Louis Mas, Patrice Cacoub et Gilles Montalescot, Paris. Allemagne: Klaus Parhofer, Munich; Uwe Zeymer, Ludwigshafen; Joachim Röther, Minden. Greece: Moses Elisaf, Ioannina. Guatemala: Romulo Lopez, Guatemala City. Hong Kong: Juliana Chan, Shatin. Hongrie: György Pfliegler, Debrecen. Indonésie Bambang Sutrisna, Jakarta. Israel: Avi Porath, Beer Sheva. Japon: Yasuo Ikeda, Tokyo. Liban: Ismail Khalil, Beirut. Lituanie: Ruta Babarskiene, Kaunas. Malaisie: Robaayah Zambahari, Kuala Lumpur. Mexique: Efrain Gaxiola, Jalisco. Pays Bas: Don Poldermans, Rotterdam. Philippines: M. Teresa B. Abola, Quezon City. Portugal: Victor Gil, Amadora. Roumanie: Constantin Popa, Bucharest. Russie: Yuri Belenkov and Elizaveta Panchenko, Moscow. Arabie Saoudite: Hassan Chamsi-Pasha, Jeddah. Singapour: Yeo Tiong Cheng, Singapore. Corrée du Sud: Oh Dong-Joo, Seoul. Espagne: Carmen Suarez, Madrid. Suisse: Iris Baumgartner, Bern. Taiwan: Chiau-Suong Liau, Taipei. Thailande: Piyamitr Sritara, Bangkok. Eùirats Arabes Unis: Wael

Mahameed, Abu Dhabi. Royaume Uni: Jonathan Morrell, Hastings. Ukraine: Vira Tseluyko, Kharkov. Etats-Unis: Mark Alberts, Chicago, Ill; Robert M. Califf, Durham, NC; Christopher P. Cannon, Boston, Mass; Kim Eagle, Ann Arbor, Mich; Alan T. Hirsch, Minneapolis, Minn.

La liste des investigateurs de REACH est disponible en ligne à http://www.reachregistry.org.

Liens financiers: le Dr Bhatt declare qu'il a reçu des honoraires de consultant pour des comités consultatifs scientifiques de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Centocor, Eisai, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Millennium, Otsuka, Paringenix, PDL, Sanofi-Aventis, Schering Plough, The Medicines Company; pour des conférences de Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, et The Medicines Company; et a témoigné en tant qu'expert pour le clopidogrel (la compensation a été donnée à une organisation sans but commercial). Le Dr Röther déclare qu'il a reçu des honoraires de Bristol-Myers Squibb et Sanofi-Aventis. Le Dr Steg déclare qu'il a reçu des honoraires de Bristol-Myers Squibb et Sanofi-Aventis et des bourses de recherche de Sanofi-Aventis. Il a siégé comme membre du bureau des orateurs de Boehringer Ingelheim, Servier, GlaxoSmithKline, Merck, Sharp & Dohme, et Nycomed et a aussi été consultant pour les comités d'AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Sharp & Dohme, Sanofi-Aventis, Servier, et Takeda. Le Dr Ohman déclare qu'il a reçu des bourses de recherche de Berlex, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, et Millennium. Il déclare qu'il a des parts dans Medtronic, Savacor, et Response Biomedical et est consultant pour Invoise, Response Biomedical, Savacor, et Liposcience. Le Dr Hirsch déclare qu'il a reçu des bourses de recherche de Bristol-Myers Squibb et Sanofi-Aventis; des honoraires de Sanofi-Aventis; et des rétributions comme orateur de Sanofi-Aventis. Le Dr Wilson déclare qu'il a reçu une bourse de Sanofi-Aventis. Aucun des autres auteurs n'a déclaré de liens financiers.

Financement/soutien: le registre REACH est sponsorisé par Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, et la Waksman Foundation (Tokyo, Japan), qui ont aidé à la conception et à la conduite de l'étude et au recueil des données.

Rôle des sponsors: l'analyse des données et leur interprétation, de même que la préparation, la revue et l'approbation du manuscrit, ont été faits de façon indépendante par des auteurs universitaires qui n'étaient pas en rapport avec les sponsors ayant finance et sous le contrôle d'un comité universitaire des publications. Les sponsors ont eu l'opportunité de revoir la soumission des manuscrits mais n'ont pas eu autorité pour modifier un quelconque aspect du manuscrit.

Analyse statistique: l'analyse statistique de cette étude a été réalisée sous la supervision des Drs D'Agostino et Pencina de l'Unité Statistics and Consulting, Department of Mathematics and Statistics, Boston University, Boston, Mass.

Remerciements: nous remercions Véronique Daclin, MD, et Luc Sagnard, MD, de Sanofi-Aventis, et Brian Gavin, PhD, de Bristol-Myers Squibb, pour leur soutien au registre REACH Registry, qui faisait partie de leur travail normal.

Affiliations des auteurs: Département de Cardiologie, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France (Dr Steg); Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio (Dr Bhatt); Cardiology Division, Emory University School of Medicine, Atlanta, Ga (Dr Wilson); Statistics and Consulting Unit, Department of Mathematics and Statistics, Boston University, Boston, Mass (Drs D'Agostino et Pencina); Division of Cardiology, Duke University, Durham, NC (Dr Ohman); Department of Neurology, Klinikum Minden, Minden, Germany (Dr Röther); Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital and School of Medicine, Taipei, Taiwan (Dr Liau); Minneapolis Heart Institute Foundation and Division of Epidemiology and Community Health, University of Minnesota School of Public Health, Minneapolis (Dr Hirsch); Service de Neurologie, Centre Raymond Garcin, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France (Dr Mas); Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan (Dr Ikeda); Department of Medicine, Tokai University School of Medicine, Kanagawa, Japan (Dr Goto).

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