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Un essai contrôlé, randomisé

Toby Leslie, MSc; M. Ismail Mayan, MD; M. Anwar Hasan, MD; M. Hanif Safi; Eveline Klinkenberg, PhD; Christopher J. M. Whitty, FRCP; Mark Rowland, PhD

RÉSUMÉ
Contexte Dans des zones où le Plasmodium falciparum et le Plasmodium vivax coexistent et où le traitement est spécifique d'une espèce, un mauvais diagnostic peut conduire à des issues défavorables dans un cas ou dans l'autre. Un traitement commun, efficace contre les deux espèces réduirait la dépendance à la spécificité du diagnostic, qui dans certaines zones, peut être difficile à maintenir. Les antifolates constituent une classe importante d'antipaludéens abordables auxquels P vivax est considéré comme intrinsèquement résistant.

Objectif Evaluer l'efficacité relative et l'innocuité de deux antifolates sur le paludisme à P vivax et les comparer séparément à la chloroquine.

Schéma, environnement et patients Un essai ouvert, randomisé, contrôlé comparant la chloroquine, la sulfadoxine-pyriméthamine et le chlorproguanil-dapsone dans le traitement du paludisme à P vivax, mené dans l'est de l'Afghanistan et le nord-ouest du Pakistan, zones où le paludisme à P vivax prédomine. Un total de 21 410 patients, âgés de plus de 3 ans ont été évalués; 767 patients (315 au Pakistan et 452 en Afghanistan) ayant un paludisme à P vivax confirmé ont été inclus et suivis quotidiennement pendant 4 jours, puis toutes les semaines pendant 28 jours, entre mars 2004 et juin 2006.

Critère d'évaluation principal Elimination totale des parasites et absence de recrudescence après 14 jours. Les critères secondaires incluaient l'absence de parasites après 28 jours, l'échec clinique et l'anémie.

Résultats Après 14 jours, seul un patient du groupe sulfadoxine-pyriméthamine avait des parasites. Après 28 jours, le taux d'échecs se composait de 2 patients sur 153 (1.3%) du groupe chloroquine, 5 sur 290 (1.7%) du groupe sulfadoxine-pyriméthamine et 27 sur 272 (9.9%) du groupe chlorproguanil-dapsone. Le chlorproguanil-dapsone était moins efficace que la sulfadoxine-pyriméthamine (rapport de cotes ajusté [RCA] 6.4; intervalle de confiance [IC] 95%, 2.4-17.0; P < 0.01) et la chloroquine (RCA 8.4, IC 95%, 2.0-36.5, P=0.004). La chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamine ont eu une efficacité similaire à 28 jours (RCA 1.3, IC 95%, 0.3-7.0, P=0.73). La chloroquine a éliminé les gamétocytes et les parasites asexués plus rapidement que la sulfadoxine-pyriméthamine ou le chlorproguanil-dapsone. Tous les médicaments ont été bien tolérés.

Conclusion Même si la chloroquine demeure le médicament de choix, les antifolates sont utilisés efficacement contre le paludisme à P vivax en Asie du sud. Ces médicaments pourraient être appropriés pour un traitement commun, très probablement combinés à d'autres molécules actives, lorsqu'un diagnostic spécifique des espèces n'est pas disponible.

Numéro d'enregistrement de l'essai clinicaltrials.gov Identifiant: NCT00158561

JAMA. 2007;297:2201-2209

Il y a, selon les estimations, 70 à 80 millions de cas de paludisme à Plasmodium vivax chaque année, comptant pour plus de 50% des cas de paludisme hors de l'Afrique.1 Rarement fatal, l'infection au P vivax est néanmoins une cause majeure de morbidité et a un impact économique à l'échelle individuelle et nationale.² Il existe un chevauchement important des zones touchées par P vivax et P falciparum hors de l'Afrique, les deux coexistant dans la plupart des régions.³ La chloroquine demeure généralement efficace contre le paludisme à P vivax, en particulier là où elle échoue contre P falciparum. Il en résulte une divergence de traitement entre les deux espèces, avec des traitements combinés, à base d'artemisinin, recommandés pour les cas de paludismes à P falciparum. Lorsque les possibilités diagnostiques permettent de différencier de manière fiable les deux espèces, cette stratégie à deux médicaments est facile à maintenir. De même, dans des zones où la quasi-totalité des cas de paludisme sont dus au P falciparum pharmaco-résistant, et très peu au P vivax, une stratégie appliquant une thérapie combinée à base d'artemisinin aurait un rapport coût-efficacité acceptable.

La mise en œuvre pose cependant des problèmes considérables lorsque les cas de paludisme à P vivax sont fortement majoritaires et que les possibilités diagnostiques ne sont pas suffisamment fiables pour différencier les deux espèces. C'est le cas de nombreuses régions fortement peuplées de l'Asie du sud, y compris celles concernées par l'étude; ceci représente un défi de taille en santé publique. Jusqu'à récemment, les deux formes de paludisme pouvaient être traitées avec le même médicament, la chloroquine, largement disponible et à un coût raisonnable à la fois dans le secteur publique et le secteur privé. Les erreurs de diagnostic étaient donc peu susceptibles d'aboutir à des issues cliniques préjudiciables. Dans une situation où le P falciparum chloroquine-résistant est largement répandu, un diagnostic erroné de P vivax en lieu et place d'un P falciparum peut avoir des issues fatales. Inversement, Si P vivax est diagnostiqué à tort comme étant du P falciparum, le patient sera traité avec un traitement combiné à base d'artemisinin, ce qui, bien que sans risque, est considérablement plus coûteux sans être pour autant plus efficace.

Les alternatives actuelles incluent l'amélioration du diagnostic afin que la distinction entre les espèces soit fiable, le traitement du paludisme par des thérapies combinées à base d'artemisinin, considérablement plus coûteux que la chloroquine, ou identifier des alternatives moins coûteuses à la chloroquine, qui seraient efficaces contre les deux espèces à la fois. Améliorer le diagnostic dans des régions où les services de santé sont limités relève d'un défi considérable; des erreurs de diagnostic peuvent se produire, même dans les laboratoires bien équipés.⁵ Les tests de diagnostic rapide qui permettent de détecter les deux espèces à la fois, de manière fiable, sont coûteux et souvent impossible à obtenir.⁶ Une stratégie de traitement du paludisme à P falciparum avec le même médicament que le paludisme à P vivax dans les régions d'endémicitaé mixte pourrait donc être plus aisée à mettre en oeuvre plutôt que de miser sur l'amélioration du diagnostic, à la condition de maîtriser les coûts. Un traitement commun simplifierait les protocoles pour les employés de santé sans formation particulière, agirait contre les infections multiples et réduirait les risques associés à une erreur diagnostique. Un traitement commun susceptible d'être utilisé dans des régions touchées par la guerre, les conflits, ou les catastrophes naturelles, serait particulièrement utile dans des situations où les flux de population peuvent accroître rapidement les taux de transmission ou dans lesquelles les systèmes de santé publique sont désorganisés ou complètement inopérants.

Les antifolates constituent une classe importante de médicaments qui fournissent à l'heure actuelle l'alternative la moins coûteuse à la chloroquine. Ces médicaments peuvent être utilisés seuls ou combinés. Depuis les années cinquante, P vivax est largement considéré comme intrinsèquement résistant aux antifolates à l'échelle de la classe, du moins dans des cas de figures où les antifolates sont largement utilisés.⁸ Si ceci est vrai, une classe entière de médicaments se trouverait exclue d'utilisation dans un traitement commun dans de nombreuses régions du monde. En Asie du Sud-est, des preuves, bien que limitées, montrent de longue date que le paludisme à P vivax est résistant à la sulfadoxine-pyriméthamine,^9-11 ce qui peut être associé à des régions où la sulfadoxine-pyriméthamine est communément utilisée.¹² La résistance du paludisme à P falciparum à la sulfadoxine-pyriméthamine s'était développée rapidement dans certaines régions où le taux de transmission est faible ou modéré (ex: la Thaïlande).¹³

Il n'y a pas d'arguments fiables concernant l'efficacité actuelle des antifolates contre P vivax en Asie du Sud, en particulier pour l'Afghanistan et ses régions frontalières où le paludisme à P vivax est prédominant (>90% des cas de paludisme) et les moyens de diagnostic sont limités.^14-16 L'antifolate le plus couramment utilisé est la sulfadoxine-pyriméthamine. Plus récemment, le chlorproguanil-dapsone avait été développé pour des conditions de faibles moyens.¹⁷ Le chlorproguanil-dapsone s'était montré efficace contre le paludisme à P falciparum non compliqué en Afrique, y compris contre des souches sulfadoxine-pyriméthamine-résistantes, et il est bien toléré.^18-22 Son tolérance a été étudiée en Afrique et s'est montrée comparable à la sulfadoxine-pyriméthamine en terme de fréquence des évènements indésirables, même si des inquiétudes persistent sur son effet sur les enfants G6PD (glucose 6-phosphate déshydrogénase)-déficients africains.²¹ Ceci pourrait être important pour l'Afghanistan et le Pakistan, des études dans la population générale ayant montré une prévalence élevée de la déficience en G6PD dans certains groupes ethniques, et des variantes asiatiques de la déficience peuvent conduire à des hémolyses importantes en présence de certains antipaludéens^23,24

La chimiorésistance aux antifolates chez P falciparum est limitée comparée à l'Asie du Sud-est.²⁵ La stratégie pour un paludisme à P falciparum confirmé est récemment passée à la sulfadoxine-pyriméthamine, combinée avec l'artésunate, mais en dehors de structures formelles où un pourcentage élevé de cas de paludisme est soigné, la monothérapie par antifolate, avec la sulfadoxine-pyriméthamine, constitue la norme; pendant la phase initiale de l'essai, presque tous les cas de paludisme à P falciparum de la région ont été traités soit avec de la chloroquine soit par une monothérapie avec sulfadoxine-pyriméthamine. Si les antifolates sont efficaces contre le paludisme à P vivax en Asie du Sud, cela ouvrirait une série de possibilités pour une stratégie de traitement commun pour les paludismes à P vivax et à P falciparum.

Notre objectif a été d'étudier l'efficacité relative et l'innocuité du chlorproguanil-dapsone, de la sulfadoxine-pyriméthamine et de la chloroquine dans une population sud asiatique.

METHODES
Sites d'étude et recrutement des patients

Notre étude a été menée sur deux sites: le Malaria Reference Center de Jalalabad, en Afghanistan, et le village de réfugiés d'Adizai au Peshawar, au Pakistan. Cette zone de conflits et d'instabilité politique récurrents compte plus d'un million de réfugiés afghans, vivant toujours au Pakistan.²⁶ Les patients recrutés sur le site pakistanais étaient des réfugiés afghans et ceux du site afghan étaient des habitants afghans de Jalalabad City et des régions environnantes. Les sites sont, tous deux, placés dans un contexte épidémiologique similaire; le paludisme est saisonnier, avec un pic de transmission de P vivax pendant l'été et de P falciparum pendant l'automne.^14-16

L'essai était ouvert, avec une randomisation en trois groupes des patients ayant eu une confirmation microscopique de P vivax: chlorproguanil-dapsone, sulfadoxine-pyriméthamine, ou chloroquine. Tout patient âgé de plus de trois ans était éligible et évalué pour la présence de paludisme en consultation externe sur le critère d'antécédent de maladies fébriles. Les critères d'inclusion incluaient la confirmation microscopique de P vivax, être âgé de 3 ans ou plus, un consentement écrit ou verbal en présence de témoins (par les parents dans le cas des mineurs), la disponibilité pour le suivi et l'acceptation d'être soumis au test de déficience à la G6PD à l'admission. Les critères d'exclusion comprenaient un état général nécessitant une hospitalisation, des preuves d'infections ou de maladies concomitantes susceptibles de masquer la réponse aux traitements, une allergie connue à l'une des classes de médicaments étudiés, une déficience connue à la méthémoglobine réductase, traitement avec un antipaludéen connu au cours des sept derniers jours ou avec un médicament à l'essai au cours des 30 derniers jours, une anémie sévère (hémoglobine < 7g/dl), une infection mixte (P vivax et P falciparum) et une grossesse (confirmée par des examens), la lactation, ou les deux.

A la réception du consentement écrit, les patients étaient admis dans l'étude et affectés d'un numéro consécutif de patient. Chaque numéro de patient était préalablement affecté à un groupe de traitement par randomisation par blocs de tailles variable^6-10 (STATA version 7; STATACorp, College Statioin, Tex) à Londres, en Angleterre. Ces nombres étaient consignés dans des enveloppes opaques, ouverts par l'équipe de recrutement à ce stade; l'ouverture de l'enveloppe validait l'admission à l'essai et les analyses en intention de traitement étaient menées sur la base de cette affectation. Les rapports de randomisations à la chloroquine, sulfadoxine-pyriméthamine, et chlorproguanil-dapsone étaient de 1:2:2. Ce rapport avait été choisi en connaissance des taux d'échec locaux de la chloroquine (efficacité >95 % contre le paludisme à P vivax), permettant des estimations précises,^27,28 et sur le principe que la différence de taux d'efficacité entre les antifolates, s'il y en avait, était vraisemblablement plus faible que celle entre la chloroquine et n'importe lequel des antifolates.

Procédures de traitement et de suivi

Les patients recevaient, selon le cas, de la chloroquine par doses fractionnées (base 250 mg) sur 3 jours, du chlorproguanil-dapsone (respectivement 2.0 et 2.5mg/kg par jour) à des intervalles de 24 heures pendant 3 jours, ou de la sulfadoxine-pyriméthamine (respectivement 25mg/kg et 1.25mg/kg) en dose unique au premier jour suivi de 2 jours de comprimés placebo (qui ne sont pas exactement identiques aux tablettes de sulfadoxine-pyriméthamine).

L'utilisation de la primaquine sur une durée de 5 jours pour une thérapie radicale comme stratégie de traitement nationale avait été abandonnée plusieurs années avant l'étude du fait de la faible efficacité28; de ce fait (en conformité avec la stratégie locale), aucun patient n'avait reçu ce médicament pendant la période de suivi. Toutes les doses étaient administrées sous contrôle et les patients étaient mis en observation pendant 30 minutes après la prise. Des vomissements dans cet intervalle étaient considérés comme un évènement indésirable et le patient recevait une nouvelle dose.

Les patients étaient évalués aux jours J 1, J 2, J 3, J 7, J 14, J 21 et J 28 ou tout autre jour où ils se sentaient indisposés par l'infection due à P vivax. Des frottis sanguins et des gouttes épaisses étaient réalisés chaque jour pendant le suivi de 28 jours pour évaluer la présence de parasites Les lames étaient analysées par deux microscopistes indépendants, en insu du traitement affecté au résultat de l'autre. Les lames, à l'origine d'un désaccord étaient analysées, en insu du groupe de traitement et des précédents diagnostics, par un troisième microscopiste d'un laboratoire indépendant. Les résultats étaient admis selon une règle de << 2 sur 3 >>. Le taux d'hémoglobine était mesuré chaque jour de suivi en utilisant un hémoglobinomètre HemoCue (HemoCue AB, Ängelholm, Suède). La bilirubine, la créatinine, et l'alanine aminotransférase étaient mesurées à J 0, J 7, J 14 J 21 et J 28, utilisant un Reflotron Plus (Roche UK, Welwyn Garden City, Angleterre) et un hémogramme complet par microscopie. Les femmes en âge de procréer avaient un test de grossesse à J 0, J 14 et J 28. Au moment du recrutement, une déficience phénotypique en G6PD était recherchée chez les patients, par la méthode Sigma (Sigma-Aldrich Co, Gillingham, Angleterre). Les patients G6PD-déficients subissaient une évaluation supplémentaire de l'hémoglobine à J4, J 5 et J 6. Les évènements indésirables étaient notés à chaque évaluation et gradués selon une échelle standard préétablie, basée sur la sévérité et la fréquence des évènements.

Critères d'évaluation

Le critère d'évaluation principal était l'échec parasitologique à J 14, évalué en insu du traitement affecté. Le principal critère d'évaluation secondaire était l'échec parasitologique et l'échec clinique au 28ème jour.²⁹ L'échec clinique était défini par la présence de parasites et une température au moins égale à 37.5°C à tout moment entre J3 et J28. Les autres critères d'évaluation secondaires importants étaient le degré d'anémie (hémoglobine <10g/dl) et la proportion de gamétocytes. Les critères d'évaluation de la tolérance étaient la fréquence des évènements indésirables jusqu'au jour 14 et les variations de l'hémoglobine chez les patients G6PD-déficients comme preuves potentielles d'une hémolyse. L'efficacité sur 14 jours a été choisie comme critère d'évaluation principal car la recrudescence due à un échec du médicament et la rechute due aux hypnozoïtes ne pouvaient être différenciées par des moyens moléculaires. Les rechutes sont susceptibles de masquer une vraie recrudescence après les 2 premières semaines suivant le traitement.

Analyses statistiques

L'étude a été conçue pour détecter la supériorité du chlorproguanil-dapsone sur la sulfadoxine-pyriméthamine ou l'inverse, et la supériorité, ou le contraire, de la chloroquine sur l'un ou l'autre des deux folates. La taille de l'échantillon a été calculée pour détecter une différence de 85% par rapport au taux de guérison de 70% dans les deux groupes antifolates et entre une efficacité de 99% dans le groupe chloroquine et de 91% dans n'importe lequel des groupes antifolates (sur une rapport de randomisation de 1:2:2) avec = 0.05 et β = 0.80. Une taille totale de 750 prenait en compte les pertes au suivi. Le plan d'analyse a été validé par un comité de surveillance indépendant, avant la complétion de la collecte de données. Les données étaient doublement saisies et comparées en utilisant Microsoft excel XP (Microsoft Corp, Redmond, Washington) et analysées avec STATA version 7 (STATACorp).

Les résultats étaient mesurés en pourcentage et un modèle de régression logistique avait été construit, avec des calculs de rapports de cote (RC) non corrigés et ajustés pour des facteurs de bruits potentiels. L'investigation portait sur les associations entre les résultats et les facteurs prédéterminés incluant l'âge, le sexe, la présence de fièvres, l'anémie, la parasitémie au recrutement et le site d'étude. Les facteurs indépendamment associés aux résultats sur un intervalle de confiance de 90% étaient inclus dans le modèle multivariable final. Tous les patients recrutés étaient classés en succès du traitement, échec du traitement, perdus de vue, ou sorties de l'étude. Les sorties étaient par la suite définies selon leurs causes (évènement indésirable, violation du protocole, ou retrait du consentement). Une analyse de tolérance supplémentaire a été réalisée, classant toutes les sorties et les perdus de vu dans les échecs.

Voir une version plus large (112K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Distribution des patients

Validation éthique

La validation éthique a été délivrée par le comité national de bioéthique du Pakistan Medical Research Council, le Ministère de la Santé du gouvernement de transition afghan, et le comité d'éthique du London School of Hygiene and Tropical Medicine. L'UNHCR, l'Agence des Nations Unies pour les Réfugiés, a également donné son aval. Un comité de surveillance indépendant évaluait les données de santé, les évènements indésirables graves et définissait à l'avance les règles d'arrêt. L'essai avait été préinscrit sur une base de données d'accès libre (http://www.clinictrials.gov).

RESULTATS
20 410 patients ont été évalués pour le paludisme sur les deux sites (9705 au Pakistan et 10705 en Afghanistan), avec 2722 patients positifs pour P vivax. Chez ces patients, au total, 767 patients (315 au Pakistan et 452 en Afghanistan) ont été recrutés entre mars 2004 et juin 2006. Au total, 159 patients ont été randomisés vers la chloroquine, 306 vers la sulfadoxine-pyriméthamine et 302 vers le chlorproguanil-dapsone. Les raisons principales de non-inclusion des patients infectés de P vivax étaient le non-consentement, l'incapacité à se présenter au suivi, ou une maladie concomitante. La distribution des patients dans l'essai est illustrée par la figure 1. Au total, 716 patients sur 767 (93.4%) ont complété le traitement et le suivi jusqu'au 28ème jour (90.4% dans le groupe chlorproguanil-dapsone, 94.8% dans le groupe sulfadoxine-pyriméthamine et 96.3% dans le groupe chloroquine). Cinquante et un patients ont été soient perdus de vue (n=31) soient exclus/retirés de l'essai (n=20). Neuf de ces patients sont revenus sur leur consentement, 10 sont sortis à cause d'évènements indésirables, et un pour une violation du protocole. Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes (TABLEAU 1).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Valeurs caractéristiques initiales par groupe de traitement* Abréviations: IC, intervalle de confiance; G6PD, glucose-6-phosphate déhydrogenase; ElQ, écart interquartile. *Données présentées sous forme Nb. (%) sauf indication contraire. Anémie définie comme un niveau d'hémoglobine < 10 g/dl.

Les résultats pour le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires sont montrés à la table 2, avec le temps jusqu'à l'échec, relatif à chaque médicament, dans la figure 2. A J14, le parasite avait été éliminé chez tous les patients des 3 groupes. D'après le critère principal d'efficacité, les trois médicaments avaient donc une efficacité comparable et élevée. Après 28 jours, le chlorproguanil-dapsone devenait moins efficace que la sulfadoxine-pyriméthamine et la chloroquine, avec 27 patients sur 273 (9.9%) réfractaires au traitement. Les taux d'échec de la chloroquine (2 sur 153 patients [1.3%]) et de la sulfadoxine-pyriméthamine (5 sur 290 patients [1.7%]) étaient similaires. Les RC non ajustés et ajustés pour l'échec à J28 dans les 3 groupes sont montrés à la table 3. Les taux d'échec cliniques étaient comparables entre les groupes de traitement jusqu'à J14 et J 28 (Tableau 2).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Proportion de patients en échec de traitement, par groupe de traitement et par jour de suivi Abréviations: IC, intervalle de confiance. *L'échec clinique est défini comme la présence de parasites et une température au moins égale à 37.5°C à n'importe quel jour entre j3 et j14 ou j28.29 Données sur la température indisponibles pour 7 patients. Données sur la température indisponibles pour 11 patients.

Voir une version plus large (46K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Courbe de Kaplan-Meier pour les échecs de traitement cumulés sur la période de suivi de 28 jours

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. RC non ajustés et ajustés pour l'échec parasitologique à j28; ajustement en fonction de l'âge et du site d'étude. Abréviations: IC, intervalle de confiance; RC, rapport des cotes

Les classes d'âge et le site d'étude ont été indépendamment associés au résultat du traitement à un niveau de confiance de 90% et ont été inclus dans la régression logistique multivariable pour calculer les RC ajustés. A l'inclusion, le sexe, l'anémie, la fièvre et la parasitémie asexuée n'avaient pas été pris en compte. Le chlorproguanil-dapsone était moins efficace que la sulfadoxine-pyriméthamine (RCA 6.4; IC 95%, 2.4-17.0; P < 0.01) et la chloroquine (RCA 8.4, IC 95%, 2.0-36.5, P=0.004).

Dans les deux cas, ceci est significatif, même avec un ajustement strict pour 6 comparaisons (chloroquine vs sulfadoxine-pyriméthamine, chloroquine vs chlorproguanil-dapsone, sulfadoxine-pyriméthamine vs chlorproguanil-dapsone à J14 et J28). Pour un usage en santé publique, la chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamine étaient similaires en efficacité à 28 jours (RCA 1.3, IC 95%, 0.3-7.0, P=0.73).

Il y a eu plus de perdus de vu dans le groupe chlorproguanil-dapsone que dans les deux autres. A cause de ce biais potentiel, une analyse complémentaire avait été entreprise, classant tous les perdus de vu et les sorties dans les échecs. Ceci a abouti à un taux d'échec à J28, de 5.3% pour la chloroquine, 7.4% pour la sulfadoxine-pyriméthamine et 23.3% pour le chlorproguanil-dapsone (cas le plus défavorable). Les rapports de cotes pour l'échec parasitologique à J28 étaient de 3.2 (IC 95%, 1.9-5.4) pour une comparaison chlorproguanil-dapsone vs sulfadoxine-pyriméthamine et de 4.4 (IC 95%, 2.0-9.5) pour chlorproguanil-dapsone vs chloroquine. La sulfadoxine-pyriméthamine et la chloroquine demeuraient identiques (RC 1.4; IC 95%, 0.6-3.2).

Il n'a pas été possible de différencier la recrudescence de la rechute, et l'identification d'une nouvelle infection est d'utilité limitée avec le paludisme à P vivax. Dans une analyse secondaire de sous-groupes, la différence entre le chlorproguanil-dapsone et les autres groupes a été presque entièrement due aux patients âgés de 3 à 10 ans, dans le groupe chlorproguanil-dapsone de Jalalabad (Table 4). Stratifié en fonction du sexe, l'hémoglobine était significativement plus faible au recrutement pour les patients de 3-10 ans de Jalalabad City que ceux d'Adizai (hommes: moyenne, 11.6 vs 12.3 g/dl; par test t, P < 0.001; et femmes: moyenne, 11.7 vs 12.2g/dl; par test t, P=0.005), ce qui pourrait suggérer une différence d'état nutritionnel entre les participants des deux sites.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4.. Echecs de traitement au 28ème jour, stratifié selon le groupe d'âge et le site de l'étude

L'élimination des parasites asexués du sang a été atteinte plus vite dans le groupe chloroquine que dans les deux autres groupes (figure 3) avec une élimination pour 100% des patients à J2 pour la chloroquine, et à J7 pour la sulfadoxine-pyriméthamine et le chlorproguanil-dapsone. La chloroquine conduisait également à une élimination plus rapide des gamétocytes, comparativement à la sulfadoxine-pyriméthamine et le chlorproguanil-dapsone (Figure 3). L'anémie a varié avec le temps, selon le médicament étudié, avec la chloroquine associée au taux le plus bas (Table 5). Seuls 6 patients G6PD-déficients ont été inclus dans l'essai (1 dans le groupe chloroquine, 3 dans le groupe sulfadoxine-pyriméthamine et 2 dans le groupe chlorproguanil-dapsone), rendant difficile une comparaison statistique robuste de la tolérance. Dans le groupe chlorproguanil-dapsone, l'hémoglobine d'un patient avait diminué de 10.7g/dl à 8.3g/dl en 24 heures, accompagnée d'une douleur abdominale, de pâleur, et de migraine, et le patient a été retiré de l'étude par précaution. L'autre patient G6PD-déficient, traité au chlorproguanil-dapsone n'a pas eu de diminution de l'hémoglobine. La diminution maximale de l'hémoglobine, observée, après traitement, chez les autres patients G6PD-déficients a été de 1.1g/dl (1 patient du groupe chloroquine) et 2.0g/dl, 0.5g/dl et 1.4g/dl (3 patients du groupe sulfadoxine-pyriméthamine).

Voir une version plus large (46K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Proportion de patients portant des parasites asexués et des gamétocytes au jour de suivi en fonction du groupe de traitement.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5.. Pourcentage de patients anémiés (Hémoglobine <10 g/dl) par jour de suivi* Abréviations: IC, intervalle de confiance. *Données présentées sous forme % (IC 95%) [écart par rapports aux valeurs initiales] 2 2 = 6.4, P = .04. ix2 = 174, p<.001 X2 = 6.7, P = .04

Aucun évènement indésirable grave n'a été observé pendant l'essai et aucun patient n'a nécessité d'hospitalisation. Tous les médicaments étudiés ont été bien tolérés, malgré des différences visibles dans la fréquence des évènements indésirables entre les groupes de traitement (Table 6). La chloroquine a été associée à la fréquence la plus basse de tout évènement indésirable. La fréquence des nausées et vomissement a été plus élevée dans le groupe chloroquine, mais n'a pas été associée à l'échec clinique dans le groupe de 3 à 10 ans.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 6.. Profil de survenue des évènements indésirables en fonction du groupe de traitement et du jour de suivi. *Indique une différence significative au test x2 entre les groupes de traitement (P<.05).

COMMENTAIRES
Pendant des années, il a été supposé, sur la base des premières études, soutenues par des données plus récentes provenant de l'Asie du Sud-est et de l'Indonésie, que P vivax était chimiorésistant aux antifolates. Les données provenant de notre étude montrent que, dans cette partie de l'Asie du Sud, à l'époque actuelle, le paludisme à P vivax est sensible aux antifolates et à la chloroquine durant la première période de suivi de 14 jours. Parce que P vivax ne se cantonne pas dans les micro-vaisseaux, les études de médicaments contre le paludisme à P vivax fournissent une mesure directe de l'activité antipaludéenne.

On peut conclure que la chloroquine, la sulfadoxine-pyriméthamine et le chlorproguanil-dapsone sont tous efficaces contre la phase aigue du paludisme à P vivax, et la classe des antifolates, par conséquent, peut avoir un potentiel d'utilisation beaucoup plus grand qu'initialement imaginé dans les zones d'infection mixte. Bien que la chloroquine doit rester le médicament de choix dans les cas prouvés de paludisme à P vivax, cette étude soulève la possibilité d'une stratégie de traitement commune au paludisme à P falciparum et à P vivax, faisant appel aux antifolates, lorsque une différenciation fiable des espèces n'est pas possible ou en cas d'infection mixte. Dans un schéma de monothérapie par la sulfadoxine-pyriméthamine pour des cas présumés de paludisme à P falciparum (souvent pratiqué par les soignants du secteur privé), le traitement agira sur le paludisme à P vivax en en cas de mauvais diagnostic ou d'infection mixte. Avec le retard de la thérapie combinée, la combinaison sulfadoxine-pyriméthamine et artésunate est maintenant le traitement recommandé pour le paludisme à P falciparum en Afghanistan, et l'usage des antifolates augmente au Pakistan. Les résultats de notre essai démontrent qu'en cas de mauvais diagnostic, P vivax serait correctement traité en adoptant ce schéma. Du fait des activités anti-P vivax des artemisinins, les thérapies combinées à base d'artemisinin qui incluent un antifolate sont à même d'être plus efficaces contre P vivax qu'un antifolate utilisé seul.^23,30

Malgré un taux de guérison supérieur à 85% pour tous les médicaments étudiés à l'examen parasitologique durant la période de suivi de 28 jours, la sulfadoxine-pyriméthamine était aussi efficace que la chloroquine et légèrement plus efficace que le chlorproguanil-dapsone. Les perdus de vu étaient plus nombreux dans le groupe chlorproguanil-dapsone, introduisant un biais probable. Mais même dans l'interprétation la plus pessimiste, considérant les perdus de vu et les sorties d'étude comme des échecs, les différences relatives entre les groupes demeuraient inchangées. Dans la pratique, la plupart des perdus de vu l'ont été pour des raisons considérées aléatoires (ex: déplacement), et les sorties d'étude ont été secondaires à des évènements indésirables relativement mineurs; de ce fait, une interprétation de ces résultats comme manquants serait vraisemblablement une approche beaucoup plus réaliste.

Les demi-vies des 2 composants de la sulfadoxine-pyriméthamine sont respectivement de 116 et 81 heures contre 12 à 20 heures et 20 à 30 heures pour le chlorproguanil-dapsone. Il est possible que le chlorproguanil-dapsone soit intrinsèquement moins actif que la sulfadoxine-pyriméthamine, mais il parait probable que les actions prophylactiques connues de la sulfadoxine-pyriméthamine et de la chloroquine jouent un rôle. Une rechute peut (et c'est souvent le cas) se produire dans le premier mois suivant l'infection, cependant, dans cette région, le premier épisode de paludisme après un traitement à la chloroquine se produit généralement de 45 à 90 après le traitement. Le profil temporel de la rechute est compliqué par le réservoir d'hypnozoïtes provenant des infections antérieures au recrutement à l'étude. Les hypnozoïtes peuvent provoquer des épisodes aigues pendants des années après l'infection initiale; de ce fait, l'échec du traitement chez certains patients peut être dû à des infections antérieures et non pas à l'épisode aigu en cours. Les marqueurs moléculaires disponibles ne différencient pas de manière fiable entre la rechute de la recrudescence, rendant les conclusions fermes impossibles.

L'essai n'était pas statistiquement adapté pour l'analyse de sous-groupes, mais la différence entre l'efficacité du chlorproguanil-dapsone chez des enfants des sites afghans et pakistanais est frappante. Plusieurs possibilités doivent être envisagées. Une erreur systématique de dosage dans le groupe des 3-10 ans avait été envisagée mais les dossiers n'ont révélé aucune différence des doses consignées entre les deux sites d'étude et les patients étaient surveillés pendant 30 minutes en cas de vomissements. Les médicaments étaient administrés de manière identique sur les deux sites, avec une petite quantité de nourriture et de l'eau. A Jalalabad, les doses étaient broyées et administrées avec de l'eau; tandis qu'en Adizai, elles étaient administrées sous forme de comprimés entiers (ou des fractions). Il semble peu probable que le broyage puisse amener à une réduction de la biodisponibilité (plutôt l'inverse), mais il est possible que des particules de comprimés aient été perdues pendant le broyage ou soient restées au fond des béchers de dilution. Toutefois, il est peu vraisemblable que cela ait affecté uniquement le chlorproguanil-dapsone.

Les comptes-rendus quotidiens sur les troubles gastro-intestinaux n'ont révélé aucune différence entre les succès et les échecs dans ce groupe d'âge, ce qui exclut le vomissement des facteurs intervenants dans le dosage. De façon anecdotique, les conditions socio-économiques à Jalalabad (et en Afghanistan en général) sont bien pires que dans le camp de réfugiés de l'autre côté de la frontière, au Pakistan. Les facteurs nutritionnels (également liés aux conditions socio-économiques) peuvent affecter la pharmacocinétique, l'immunité et la susceptibilité à une maladie. La tolérance du chlorproguanil-dapsone chez des patients G6PD-déficients ne peut être évaluée à partir de ces données car moins de patients ayant cette déficience se sont présentés à l'étude que ce qui était anticipé en fonction de la population générale (prévalence de 3%-15% chez les pachtouns).^23,24 Ceci soulève la possibilité d'un effet protecteur de la G6PD via à vis du paludisme à P vivax; effet déjà décrit pour P falciparum en Afrique,³² et qui aurait des implications sur les médicaments (en particulier la primaquine et la tafénoquine, des médicaments antihypnozoites) contre-indiqués pour les patients G6PD-déficients. La G6PD a été mesurée par raison de sécurité concernant l'interaction entre la déficience en G6PD et le chlorproguanil-dapsone. L'effet du dapsone sur des patients G6PD a été décrit. La variante africaine de G6PD est considérée comme étant généralement moins susceptible de conduire à une hémolyse grave que la variante asiatique ou méditerranéenne. Des données montrant qu'un patient G6PD-déficient traité avec du chlorproguanil-dapsone avait eu une diminution de l'hémoglobine de plus de 2g/dl en 24 heures, nécessitant un retrait de l'essai, ne suffit pas à conclure (une diminution en hémoglobine s'était également produite pour la chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamine), mais est compatible avec l'hypothèse d'une interaction entre la variante asiatique de la déficience et le chlorproguanil-dapsone. D'autres données de santé chez des personnes G6PD-déficients du sud de l'Asie pourraient être nécessaires.

Cet essai suggère que la chimiorésistance de P vivax à l'antifolate est régionale, et implique probablement des allèles des résistances aux médicaments spécifiques (comme le paludisme à P falciparum) plutôt qu'une résistance intrinsèque à cette classe de médicaments. La résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine est associée à des mutations spécifiques successives sur le gène de la dyhydrofolate réductase de P vivax (Pvdhfr).¹³

Les échecs de la sulfadoxine-pyriméthamine dans les cas de paludismes à P vivax sulfadoxine-pyriméthamine résistants avaient été associés dans une étude in vivo à une absence de clairance parasitaire jusqu'à sept jours après le traitement,⁹ mais tous les patients de notre étude avaient pu éliminer les parasites au septième jour. Une étude, en contradiction avec une autre,³³ avait montré que le chlorproguanil-dapsone permettait la sélection des triples mutations du gène dhfr pour le Plasmodium falciparum africain.³⁴ Il n'y a actuellement aucune donnée sur l'interaction de l'activité du chlorproguanil-dapsone et des mutations Pvdhfr. Les composants sulfonés des médicaments antifolates agissent sur la dihydroptéroate synthase dont les mutations en présence de mutations Pvdhfr multiples et l'association aux échecs de traitements ont été démontrées.¹² La résistance à la proguanil a été rapportée pour le paludisme à P vivax,³⁵ mais il existe des données discordantes sur l'action du chlorproguanil sur P vivax. Il paraît probable que si la large utilisation de la sulfadoxine-pyriméthamine en monothérapie est maintenue, les mutations pvdhfr pourraient rendre le paludisme à P vivax résistant aux médicaments antifolates comme elles l'ont fait avec le paludisme à P falciparum.³⁶

Notre essai démontre qu'en Asie du Sud, où la résistance aux antifolates est limitée chez P falciparum, et d'après l'étude, chez P vivax, les antifolates pourraient être utilisés dans un schéma de traitement commun dans les zones d'infections mixtes, idéalement avec un artemisinin.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Toby Leslie, MSc, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London WC1E 7HT, England (toby.leslie{at}lshtm.ac.uk).

Contributions de l'auteur: Mr Leslie a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Leslie, Whitty, Rowland.

Recueil des données: Leslie, Mayan, Hasan, Safi, Whitty.

Analyse et interprétation des données: Leslie, Klinkenberg, Whitty, Rowland.

Recueil du manuscript: Leslie, Mayan, Hasan, Safi, Whitty, Rowland.

Revue critique du manuscript: Leslie, Klinkenberg, Whitty, Rowland.

Analyse statistique: Leslie, Whitty.

Obtention du financement: Leslie, Whitty, Rowland.

Aide administrative, technique ou matérielle: Leslie, Mayan, Hasan, Safi, Klinkenberg.

Supervision de l'étude: Leslie, Mayan, Hasan, Safi, Whitty, Rowland.

Liens financiers: Mr Leslie a déclare avoir participé à un meeting sponsorisé d'un jour organisé par GlaxoSmithKline et avoir été reçu des honoraires. Les Drs Whitty et Rowland ont déclaré être soutenu par Gates Malaria Partnership avec un financement de la Bill &Melinda Gates Foundation. Aucun autre auteur n'a rapporté de liens financiers.

Financement/Soutien: L'étude était finance par GlaxoSmithKline pour un essai indépendant initié par un investigateur. Les Drs Whitty et Rowland ont bénéficié du soutien du Gates Malaria Partnership. HealthNet TPO Malaria and Leishmaniasis Control Programme est finance par la Commission Européenne, le Global Fund for AIDS, TB, and Malaria, le Haut-Commissariat des Nations Unies pour les réfugiés et le programme spécial de l'Organisation Mondiale de la Santé pour la recherche sur les maladies tropicales. Aucun de ces donneurs n'a contribué directement à l'étude.

Rôle des sponsors: GlaxoSmithKline n'a joué aucun rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, dans le recueil, la gestion, l'analyse et l'interpréation des données ni dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit. Avant la mise en place, GlaxoSmithKline et le sponsor (London School of Hygiene and Tropical Medicine) ont fait des commentaires mineurs sur le protocole. HealthNet TPO a mis en place le projet sir me terrain, avec un support technique de la London School of Hygiene and Tropical Medicine. L'analyse des données a été effectuée par les Drs Whitty et Rowland, et Mr Leslie selon un plan d'analyse pré-défini approuvé par tous les auteurs et le comité de surveillance des données et de la tolérance.

Note: Aucun de ces donneurs n'est nécessairement d'accord avec les vues exprimées dans cet article, qui sont ceux des auteurs.

Remerciements: Nous remercions toutes les personnes qui ont participle à l'étude au Pakistan et en Afghanistan. Nous remercions les institutions suivantes et les personnes suivantes pour leur aide: Ministère de la Santé Publique de l'Afghanistan; le Pakistan Medical Research Council; le Haut-Commissariat des Nations Unies pour les réfugiés; Malaria Reference Center, Jalalabad, Afghanistan; Union Aid for Afghan Refugees, Peshawar, Pakistan; Health-Net TPO Head Office, Amsterdam, Pays-Bas; M. Nader Nadeem, MD, Sayed Rahim, MD, Nasir Mohammed, MSc, Naeem Durrani, MSc, Majeed Sidiqi, MPH (HealthNet TPO) et les techniciens et les travailleurs sociaux qui ont participé à l'étude. Nous remercions le comité de surveillance des données et de la tolerance pour ses conseils: A.D. Bryceson, FRCP (chair), Tasleen Akhtar, FRCP, Neal Alexander, PhD, and Brian Greenwood, FRCP, et G. Targett, DSc. Aucune de ces personnes remerciées ici n'a reçu de compensation financière pour sa participation.

Affiliations des auteurs: HealthNet TPO Malaria and Leishmaniasis Control Programme, Peshawar, Northwest Frontier Province, Pakistan; Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, England.

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