Contexte Les récepteurs activés par les
proliférateurs de peroxysomes ou PPAR (peroxisome
proliferator-activated receptors) sont des facteurs de transcription
nucléaire qui modulent l'expression génique. Des agents
thérapeutiques ciblant 2 familles distinctes de PPAR (
et
) sont commercialisés aux Etats-Unis. Le premier agoniste mixte,
et , des PPAR, le muraglitazar, a été
étudié le 9 septembre 2005 par un comité consultatif de
la FDA (Food and Drug Administration) qui a recommandé, par 8
voix contre 1, son autorisation de mise sur le marché dans l'indication
du contrôle de la glycémie chez les diabétiques de type
2.
Objectifs Évaluer l'incidence du décès, de
l'infarctus du myocarde (IdM), de l'accident vasculaire cérébral
(AVC), de l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) et de l'accident
ischémique transitoire (AIT) chez des diabétiques traités
par muraglitazar, par comparaison avec des témoins.
Plan expérimental, cadre et participants Le matériel
utilisé pour cette analyse consistait en documents sur des essais
cliniques de phases II et III, communiqués au public
conformément à la législation sur les réunions des
comités consultatifs de la FDA. Tous les essais revus étaient
prospectifs, randomisés, en double aveugle et multicentriques et
avaient recruté des diabétiques de type 2 ayant des taux
d'hémoglobine A1c compris entre 7 % et 10 %. Les patients (N
= 3 725) étaient randomisés pour recevoir du muraglitazar
à différentes doses, de la pioglitazone ou un placebo, en
monothérapie ou en association avec de la metformine ou du
glibenclamide, dans des essais ayant duré 24 à 104 semaines.
Principaux critères de jugement Le critère de jugement
principal était l'incidence du décès, de l'IdM non mortel
et de l'AVC non mortel combinés. L'incidence de ces
événements et celle des ICC et des AIT formaient un
critère de jugement composite plus complet.
Résultats Chez les patients traités par muraglitazar,
1 des 3 événements du critère de jugement principal est
survenu chez 35 patients sur 2 374 (1,47 %), chiffre à comparer
à 9 patients sur 1 351 (0,67 %) dans les groupes placebo et
pioglitazone combinés (témoins) (risque relatif [RR]: 2,23;
intervalle de confiance [IC] à 95 %: 1,07-4,66; p = 0,03).
Pour le critère de jugement plus complet incluant les ICC et les AIT,
l'incidence était de 50 sur 2 374 (2,11 %) chez les patients sous
muraglitazar et de 11 sur 1 351 (0,81 %) chez les témoins (RR: 2,62; IC
à 95 %: 1,36-5,05; p = 0,004). Pour toutes les composantes
individuelles du critère de jugement composite, les risques relatifs
dépassaient 2,1 sans être statistiquement significatifs.
L'incidence de l'ICC vérifiée était de 13 sur 2 374 (0,55
%) chez les patients traités par muraglitazar et de 1 sur 1 351 chez
les témoins (0,07 %) (RR: 7,43; IC à 95 %: 0,97-56,8; p
= 0,053).
Conclusions Nous avons constaté que, par comparaison avec le
placebo ou la pioglitazone, le muraglitazar était associé
à une augmentation de l'incidence du critère de jugement
composite comprenant le décès, les événements
cardiovasculaires majeurs (IdM, AVC et AIT) et l'ICC. Cet agent ne devrait pas
être autorisé en traitement du diabète en se basant sur
des critères de jugement biologiques avant que sa
sécurité d'emploi n'ait été évaluée
dans un essai consacré aux événements
cardiovasculaires.
JAMA. 2005;294:2581-2586.
