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Carlo Napolitano, MD, PhD; Silvia G. Priori, MD, PhD; Peter J. Schwartz, MD; Raffaella Bloise, MD; Elena Ronchetti, PhD; Janni Nastoli, BS; Georgia Bottelli, BS; Marina Cerrone, MD; Sergio Leonardi, MD


RÉSUMÉ
Contexte Dans le syndrome du QT long (LQTS), la sévérité de la maladie et la réponse au traitement varient selon le locus génétique. Il existe un besoin critique de concevoir des stratégies pour faciliter l'analyse génétique.

Objectif Réaliser un dépistage génétique chez les patients ayant un LQTS pour déterminer l'efficacité des tests génétiques de même que le type et la prévalence des mutations.

Schéma, patients et environnement Nous avons cherché à savoir si la détection d'une série de codons avec des mutations fréquentes des gènes KCNQ1, KCNH2 et SCN5A pouvait donner lieu à une nouvelle stratégie pour dépister efficacement et rapidement 430 patients consécutifs référés à notre centre entre juin 1996 et juin 2004. L'ensemble des régions codant de KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 et KCNE2 a été analysé au moyen d'une chromatographie liquide dénaturante à haute performance et un séquençage de l'ADN. La fréquence et le type de mutations étaient définis pour identifier une série de mutations récidivantes. Une cohorte séparée de 75 probands consécutifs utilisée comme groupe de validation pour quantifier prospectivement la prévalence des mutations récurrentes identifiées dans la population principale du LQTS.

Principaux critères de jugement Développement d'une nouvelle approche du génotypage du LQTS.

Résultats Nous avons identifié 235 mutations différentes, dont 138 étaient nouvelles, chez 310 (72 %) des 430 probands (49 % KCNQ1, 39 % KCNH2, 10 % SCN5A, 1,7 % KCNE1 et 0,7 % KCNE2). Cinquante-huit pour cent des probands avaient des mutations non privées dans 64 codons des gènes KCNQ1, KCNH2 et SCN5A. La même survenue de mutations au niveau de ces codons (52 %) a été confirmée dans la cohorte prospective des 75 probands et dans les cohortes de LQTS ayant fait l'objet d'une publication.

Conclusions Nous avons développé une approche pour améliorer l'efficacité d'une analyse génétique pour dépister les LQTS. Cette nouvelle approche peut faciliter un accès plus large au génotypage permettant une meilleure stratification du risque et du traitement des patients atteints d'un LQTS.

JAMA. 2005;294:2975-2980.