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ANALYSE EN COLLABORATION DE LA VARIABILITÉ DU PROMOTEUR DU GéNE DE L'-SYNUCLÉINE ET MALADIE DE PARKINSON

Demetrius M. Maraganore; Mariza de Andrade; Alexis Elbaz; Matthew J. Farrer; John P. Ioannidis; Rejko Krüger; Walter A. Rocca; Nicole K. Schneider; Timothy G. Lesnick; Sarah J. Lincoln; Mary M. Hulihan; Jan O. Aasly; M. Tetsuo Ashizawa; Marie-Christine Chartier-Harlin; Harvey Checkoway; Carlo Ferrarese; Georgios Hadjigeorgiou; Nobutaka Hattori; Hideshi Kawakami; Jean-Charles Lambert; Timothy Lynch; George D. Mellick; Spiridon Papapetropoulos; Abbas Parsian; Aldo Quattrone; Olaf Riess; Eng-King Tan; Christine Van Broeckhoven; the Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease (GEO-PD) Consortium


RÉSUMÉ
Contexte L'identification et la réplication des gènes de susceptibilité de la maladie de Parkinson au niveau de la population ont été gênées par la réalisation d'études comportant de faibles échantillons et des biais potentiels. L'-synucléine (SNCA) a été l'un des gènes ded susceptibilité les plus prometteurs, mais il manque des études à large échelle.

Objectif Déterminer si la variabilité de la longueur de l'allèle dans la séquence de répétion dinucléotidique (REP1) du promoteur du gène SNCA est associée à une susceptibilité avec la maladie de Parkinson et si la variabilité de REP1 se modifie avec l'âge du début.

Schéma, environnement et participants Nous avons réalisé une analyse en collaboration de données individuelles sur SNCA REP1 et les bords marqueurs chez des atteints de maladie de Parkinson et chez des sujets témoins. Le recrutement des centres de l'étude, le recueil des données et les analyses ont été effectuées entre le 5 avril 2004 et le 31 décembre 2005. Dix-huit centres appartenant à un consortium génétique global ont fourni les données cliniques. Le génotypage a été réalisé grâce aux marqueurs SNCA REP1, -770, et -116 markers dans les centres individuels; cependant, chaque centre fournissait également 20 échantillons d'ADN pour refaire un génotypage central.

Principaux critères d'évaluation Les mesures comprenaient des estimations de l`équilibre de Hardy-Weinberg chez les témoins; un test d'hétérogénéité; des analyses pour l'association des variables simples ou des haplotypes; et des analyses de survie selon l'âge de début.

Résultats Parmi les 18 centres, 11 répondaient aux critères stricts de concordance avec l'équilibre de Hardy-Weinberg et à un taux faible d'erreur de génotypage. Ces 11 centres ont fourni des données complètes pour 2692 cas et 2652 témoins. Il n'y a pas eu d'hétérogénéité dans les études (p < 0,60). Les allèles SNCA REP1 différaient en fréquence pour les cas et les témoins (p < 0,001). Les génotypes définis par l'allèle paires de bases 263 (263 bp) étaient associés à la maladie de Parkinson (rapport de cotes, 1,43; intervalle de confiance à 95 %, 1,22-1,69; p < 0,001 pour la tendance). Les haplotypes multiloci différaient en fréquence pour les cas et les témoins (statistique du score global, p < 0,001). Les haplotypes à deux loci étaient associés à la maladie de Parkinson seulement lorsqu'ils incluaient REP1 dans l'un des loci. Toutefois, les génotypes, définis par les allèles REP1 n'étaient pas modifiés par l'âge du début (p = 0,55).

Conclusion Cette analyse en collaboration à grande échelle démontre que la variabilité de l'allèle SNCA REP1 est associée à une augmentation du risque de maladie de Parkinson.

JAMA. 2006;296:661-670.