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Wylie Burke, MD, PhD; Bruce M. Psaty, MD, PhD

Des prédictions enthousiastes sur la médecine personnalisée ont été faites lors du séquençage du génome humain. Utilisé de façon simple, ce terme prédit une avancée dans la prévention de la maladie et le traitement médicamenteux sur la base des connaissances des susceptibilités génétiques individuelles.^1,2 Selon Guttmacher et collaborateurs, "la connaissance et les outils se basant sur la génomique promettent la possibilité d'approcher chaque patient comme l'individu biologique qu'il ou elle est, modifiant ainsi radicalement nos paradigmes et améliorant l'efficacité."³ Certains test émergeants sont en faveur de cette promesse: mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 pour identifier les femmes qui ont un risque élevé sur une vie de cancer du sein et de l'ovaire⁴ et qui sont candidates à dépistage par imagerie à résonance magnétique⁵ ou une chirurgie prophylactique.⁶ Pareillement, de nombreux tests pharmacogénétiques sont en développement pour améliorer la sécurité et l'efficacité du traitement médicamenteux.⁷ Dans chaque cas, l'application utile d'un test génétique est liée à une intervention qui améliore les résultats. Néanmoins, la revendication d'un nouveau paradigme médical se basant sur la génomique mérite un examen soigneux. L'exhortation à préparer une « révolution génomique »⁸ présume souvent que le risque génétique est différent en nature que les autres risques de santé. Les praticiens expérimentés peuvent avec raison questionner cette hypothèse et également ouvrir le débit pour savoir quelle proportion des tests génétiques a une probabilité de contribuer aux soins médicaux des patients sur un plan individuel. Bien que la recherche génomique se traduira sûrement par des bénéfices, une évaluation réaliste suggère que la génomique ne contribuera que modestement à une médecine personnalisée dans sa pratique traditionnelle.

Prédiction du risque génétique
Comme le démontre l'exemple du BRCA, les tests génétiques peuvent parfois prédire des risques substantiels pour des maladies communes. Mais, les mutations BRCA sont rares et expliquent seulement une faible minorité de cas de cancers du sein; la plupart des facteurs génétiques contribuant au risque de cancer ont seulement de faibles effets.^9-11 En effet, la demande de réunir de larges cohortes pour faire de la recherche génomique^12,13 provient de la connaissance que la plupart des variants génétiques associés à des maladies communes n'auront que des effets modestes, souvent générant des risques relatifs de 2 ou moins. Des grandes études de population sont donc nécessaires pour obtenir une puissance suffisante pour évaluer et les répliquer.¹² Comme avec les autres facteurs de risque sanitaire, les risques de cette importance à l'échelle de la population auront en général peu de résultats pour prédire le pronostic à l'échelle individuelle.^14,15 Par extension, de nombreuses associations valides entre gene-maladie ont probablement une utilité limitée en tant que tests génétiques prédictifs.

Ce problème peut être par ailleurs démontré par des recherches prometteuses sur la génétique de la DMLA (dégénérescence maculaire liée à l'âge). Les variants de plusieurs gènes ont maintenant ont été identifiés en tant que facteurs de risque de cette affection,^16-19 avec des rapports de cotes pour les allèles du risqué allant de 1.25 à 3 dans la forme hétérozygote et 2 à 7 dans la forme homozygote. Certains variant protecteurs ont aussi été identifiés. Les fréquences des allèles mineurs pour la plupart des gènes sont élevées, allant de 10% à 40% dans la plupart des études.^16-19 Ces observations ont un grand intérêt scientifique car elles confirment l'importance des deux mécanismes dans l'étiologie de la DMLA, impliquant la voie du complément et l'angiogénèse. La recherche génomique fournit des outils pour identifier les nouvelles voies biologiques importantes qui sont impliquées. Mais ces observations représentent-elles une étape vers le futur pour une médecine personnalisée ?

Utilisation des informations du risque génétique comme guide à la prévention
Les informations sur le risque génétique peuvent prévenir la maladie seulement si elles améliorant le comportement des interventions médicales ou comportementales. Le cas le plus évident est lorsqu'une seule intervention est nécessaire chez des individus ayant un génotype particulier. Par exemple, un régime pauvre en phénylalanine prévient le retard mental chez les patients ayant une phénylcétonurie, mais il est délétère chez ceux ayant un génotype normal.²⁰

Le dépistage du BRCA représente un exemple identique bien que moins dramatique, fournissant des informations qui justifient l'utilisation d'interventions agressives pour un faible nombre de femmes à haut risque.⁶

En se basant sur ces exemples, une approche sur mesure plus générale des soins par rapport au risque individuel est attirant de façon intuitive. Cependant, de nombreuses stratégies de prévention efficaces, comme le test de Papanicolaou et les vaccinations des enfants, sont offertes de façon appropriée et indépendamment du statut du risque. Une des stratégies les plus importantes disponibles pour les patients entre dans cette catégorie : la constellation de comportements qui constituent une hygiène de vie-exercice régulier, un régime pauvre en graisses et riches en fruit et légumes, l'abstinence vis-à-vis du tabac et le contrôle de l'obésité.

Le dépistage génétique a néanmoins été suggéré comme guide pour les modifications de l'hygiène de vie. Le tabagisme et l'obésité sont tous deux des facteurs de risque de DMLA, par exemple, et les chercheurs ont suggéré que l'identification des patients à risque élevé de DMLA pourrait leur apporter un rationnel pour interrompre le tabac ou en faveur d'un régime.¹⁶ A côté des doutes que l'on a de savoir si la connaissance du risque génétique motive les modifications comportementales,²¹ cette stratégie rend l'hypothèse questionnable que la prévention du risque est préférable aux mesures à l'échelle de la population,¹⁵ ignorant dans ce cas les larges bénéfices pour la population dans un grande variété de problèmes de santé—incluant le traitement ou la prévention du cancer du poumon, les cardiopathies, l'hypertension, la dyslipidémie, l'obésité, le diabète, la dépression—qui dériveraient même de petites améliorations du régime, de l'exercice et du tabagisme.

Profilage génétique avec des panels multigènes
Les informations fournies par les tests génétiques peuvent être accrues par le dépistage de multiples variants de gène associés à des maladies. Dans le cas de la DMLA, les variants d'au moins 4 différents gènes ont été impliqués dans le risque.^16-19 Un dépistage multigènes peut représenter un moyen d'identifier des individus qui ont un risqué élevé en raison de la transmission de multiples variants de gènes. Par exemple, une étude a estimé que les individus qui sont homozgotes pour deux variants de gènes différents associés à la DMLA ont un risque multiplié par pour cette affection.¹⁶

L'identification des personnes ayant ce niveau de risque aurait une utilité clinique si des mesures spécifiques pouvaient être offertes pour prévenir ou retarder le début de la DMLA.

Toutefois, ces personnes sont rares—environ 1 sur 400—et les tests pour les trouver identifient aussi beau-coup plus d'individus ayant des génotypes de risque moins élevé. Pour chaque personne ayant une estimation d'un risque en excès multiplié par 50 de DMLA, par exemple, environ 22 personnes ayant un risque modéré (rapport de cotes, 6-10) et presque 100 ayant un risque plus faible (rapport de cotes, 3-4) seraient identifiés.¹⁶ Des résultats identiques ont été obtenus avec un modèle incorporant des variants de 3 gènes; ce modèle pourrait identifier des personnes dans un spectre multipliant par plus de 100 le risque de DMLA, mais le risque pour la plupart des personnes était proche de la moyenne de la population.¹⁹ Une DMLA survient aussi chez des personnes sans variants connus de risque. A chaque niveau de risque, les résultats personnels varient en raison des autres facteurs de risque non pris en compte par le test génétique.^14,15 Si de nouveaux traitements sont associés à des événements indésirables sévères, la compensation risque-bénéfice variera probablement considérablement dans le spectre des risques.

Avec l'extension du panel des gènes, le dépistage génétique identifiera également de façon inévitable les génotypes ayant une signification clinique inconnue,²² incluant des combinaisons de variants de gène à haut risque et protecteurs avec des effets inconnus. Aussi, l'évaluation du dépistage avec un panel pour des variants multiples doit prendre en compte à la fois les résultats sanitaires chez les personnes à haut risque et les dommages potentiels d'identifier des patients ayant des risques modestes ou pauvrement caractérisés. Des dommages peuvent inclure l'anxiété, la discrimination, et l'exposition à des traitements non documentés ou à des thérapies qui peuvent avoir des effets secondaires sévères.

Besoin de preuve
Chaque nouveau test génétique aura besoin d'être évalué pour démontrer que les bénéfices globaux sur la santé dépassent les dommages avant de le mettre en pratique. Le principe fondamental est que les informations sur le risque génétique ne seront utiles que si elles guident une utilisation plus efficace, ou plus rentable d'interventions médicales qui pourraient être obtenues sans information sur le risque. Comme le décrit la méthodologie de la US Preventive Services Task Force,²³ les preuves définitives demandent des études comparatives qui évaluent tous les résultats pertinents du dépistage et les effets de toute intervention clinique associée. Les tests génétiques pour le risque de DMLA pourraient être utiles, par exemple, s'ils pouvaient montrer qu'ils entraînent une amélioration des résultats sur la vision de la population par un dépistage ophtalmique ou un traitement pharmacologique dans des groupes à risque identifiés par le dépistage et n'entraînaient pas de dommages inacceptables.

Par essence, le dépistage des susceptibilités génétiques a besoin d'être justifié par la preuve que le variant du gène ou le profil génétique modifie l'effet du traitement (par augmentant son efficacité ou sa tolérance par exemple) avant de recommander le test comme méthode pour allouer le traitement. Même si un effet thérapeutique était présent, le problème des coûts, de l'acceptabilité ou des risques de la procédure de test peuvent jouer contre une utilisation large du test. Par exemple, lorsque des informations sur le risque sont utiles pour identifier les candidates à des interventions, le risque génétique peut ne pas être la meilleure approche. Par exemple, se centrer sur le dépistage de la DMLA chez les fumeurs et les personnes ayant un passé d'exposition intense à la lumière²⁴ peut être plus utile qu'un dépistage basé sur le risque génétique.

Interventions basées sur le génome
De nouvelles interventions cliniques basées sur la connaissance génomique constituent une autre voie, bien qu'indirecte d'utilité clinique. Comme avec la DMLA, de nombreuses observations issues de la recherche génomique apporteront probablement de nouveaux indices à la biologie de la maladie en identifiant les gènes et les voies biologiques qui sont de façon inattendues associées au processus pathologique.^15,25 Avec le temps—typiquement des décennies—une meilleure connaissance de la biologie de la maladie peut produire de nouvelles approches au traitement ou à la prévention. La recherche génomique sur la DMLA pourrait de cette façon apporter d'importantes contributions à la prévention de la perte visuelle associée à la DMLA. Cette méthode est au mieux un long procédé et le succès n'est pas garanti : 60 ans après avoir défini la cause moléculaire de la sicklanémie, le traitement définitif fait encore défaut. Plus important, si des interventions sont développées en recherche génomique, leur utilisation ne dépendra pas nécessairement du dépistage génétique dans le cadre d'une utilisation appropriée. De nouveaux traitements de la DMLA, par exemple, pourraient bien prouver leur efficacité pour tous les patients ayant des signes précoces de la maladie.

Le futur de la médecine personnalisé
L'utilisation des informations sur le risque génétique pour guider les interventions, doit être justifiée par des données démontrant une amélioration des résultats, une diminution des coûts, ou les deux. Compte tenu des incertitudes sur la prédiction du risque et le faible effet taille de la plupart des facteurs du risque génétique dans des maladies communes, un dépistage génétique prédictif jouera probablement un rôle modeste dans la prévention de ces maladies, avec relativement peu de soins médicaux qui seront améliorés par la connaissance du profil génétique du patient. Les limites de la prédiction du risque génétique ne diminuent pas l'importance de la médecine personnalisée. Elles servent plutôt de rappel sur le fait que des soins réellement personnels, comme le font les médecins depuis des siècles, se basent sur la relation entre le patient et le médecin plutôt que sur une technologie particulière. Même à l'ère génomique, la focalisation sur les besoins individuels et les préoccupations du patient resteront le centre des soins et si les dépistages génétiques attirent l'attention des médecins loin d'une préoccupation spécifique d'un patient, il peut interférer avec la pratique de la médecine personnalisée. La connaissance des circonstances de la vie d'un patient, parfois acquises lentement au cours des soins longitudinaux, permet à un patient de choisir de façon personnalisée la thérapeutique et le processus de prise de décision. Les circonstances familiales, comme le soin d'une épouse souffrante, peuvent limiter les options d'un patient. Des morbidités concomitantes peuvent rendre plus appropriés certains traitements, régime ou programmes d'exercice que d'autres. Un patient qui a besoin d'un fauteuil roulant demandera un programme de prévention cardiaque différent qu'un coureur de marathon—et un profilage génétique peut ne pas aider à faire un bon choix. Une compréhension compatissante des valeurs du patient et du style de prise de décision peut aussi améliorer les soins. Les efforts de prévention impliquent souvent de peser le pour et le contre des différents choix, comme dans la prise de décision sur l'emploi de la mesure du PSA (prostate-specific antigen) ou d'un traitement de substitution hormonal. Des pours et contres similaires émergeront probablement avec le profilage génétique, en particulier si les tests pour identifier des individus à haut risque impliquent le coût de dépistage de nombreuses personnes à risque modérée et ayant des options cliniques incertaines. Les soins personnalisés incluent l'effort du médecin pour apporter des informations et soutenir les choix de ces tests de la manière la mieux adaptée à chaque patient. La médecine personnalisée a toujours été un élément des bonnes pratiques médicales. Les tests génétiques peuvent fournir de nouveaux outils, mais ils ne modifient pas l'objectif fondamental des praticiens pour adapter des tests médicaux et des technologies aux circonstances individuelles de leurs patients. Les tests génétiques devenant largement disponibles, la médecine personnalisée inclura d'aider les patients à utiliser de façon raisonnée l'évaluation du risque génétique, en prenant en compte les précautions discutées dans cet article. Lorsqu'un dépistage génétique sera utilisé, la nature personnalisée des soins s'étendra bien au-delà des séquences de paires de bases du patient.

Informations sur les auteurs
Correspondance : Wylie Burke, MD, PhD, Department of Medical History and Ethics, Box 257120, University of Washington, Seattle,WA 98195 (wbuk{at}u.washington.edu).

Liens financiers : Aucun déclaré

Financement/Soutien : Ce travail a bénéficié du soutien partiel sous la forme des bourses P50HG003374 du National Human Genome Research Institute (Dr Burke) et HL43201, HL60739, L68639, HL74745, HL080295, HL087652 et HL085251 du National Heart, Lung, and Blood Institute (Dr Psaty).

Rôle du sponsor : Les organisations ayant financé et les sponsors n'ont joué aucun rôle dans le schéma, la conduite de l'étude, le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation des données, pas plus que dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Affiliations des auteurs : Center for Genomics and Healthcare Equality and Departments of Medical History and Ethics and Medicine et Cardiovascular Health Research Unit, Departments of Medicine, Epidemiology, and Health Service et Health Service Center for Health Studies, Group Health, University of Washington, Seattle.

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JAMA. 2007;298:1605.
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