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Un net progrès ou encore la même chose

Manesh R. Patel, MD; David R. Holmes, Jr, MD

JAMA. 2008;299(16):1952-1953

La grande récompense de la pratique de la cardiologie interventionnelle est la possibilité d'aider les patients à vivre plus longtemps, de réduire les symptômes et d’améliorer la qualité de la vie.¹

Ces objectifs ont été majeurs depuis que Gruentzig a exécuté la première angioplastie percutanée à ballonnet en 1977.² Dans un effort pour démontrer la tolérance et l'efficacité de l'angioplastie, Gruentzig et d'autres pionniers ont concentré leurs études initiales sur des patients soigneusement choisis avec un suivi longitudinal rigoureux.^3,4 Gruentzig avait choisi des patients ayant moins une sténose coronaire complexe, souvent une maladie monotronculaire, pour réaliser une évaluation initiale de « la preuve-du-concept » de l'angioplastie. ⁵ Ces études ont validé le concept que l'angioplastie soulageait l’angor chez les patients ayant une sténose coronaire.

Durant cette ère précoce, l'angioplastie percutanée a été toutefois fréquemment compliquée par les occlusions brutales de vaisseaux et l’obligation d’une nouvelle revascularisation, souvent pour resténose.⁶ Aussi, l’angioplastie percutanée s'est avérée avoir d’une part des effets bénéfiques potentiels en termes d’amélioration symptomatique, mais, d’autre part ces avantages devaient être pondérés par les effets délétères tels que l'infarctus du myocarde, la répétition de l’angioplastie, ou le besoin d’un pontage coronaire. Pour évaluer de façon concluante la tolérance et l'efficacité, même durant cette phase précoce, Gruentzig a demandé des essais randomisés comparant l'angioplastie percutanée à une revascularisation chirurgicale.

Bien que les outils disponibles pour atteindre ces objectifs aient évolué entre la seule dilatation par ballonnet et les stents métalliques nus puis récemment les stents à élution médicamenteuse, les questions concernant les résultats d'efficacité et cliniques demeurent centraux dans l'évaluation des dispositifs coronaires et dans la pratique de la cardiologie interventionnelle. Les stents métalliques nus ont été introduits au début des années 90 comme méthode destinée à réduire les occlusions brutales du vaisseau après angioplastie percutanée à ballonnet. La meilleure compréhension et la démonstration du bénéfice de la pharmacothérapie péri-procédurale avec l’aspirine et les thiénopyridines⁷ et les techniques d'implantation à haute pression ont fait que les stents coronaires sont devenus couramment employés. Avec l’extension de cette utilisation, le besoin de pontage coronaire urgent associé à une angioplastie coronaire percutanée a nettement diminué, à moins de 1%.⁸

Les stents à élution médicamenteuse ont été introduits en pratique clinique en 2003 sur la base d’études démontrant une réduction de la perte angiographique (différence du diamètre luminal minimal immédiatement mesuré après la procédure et lors du suivi angiographique) et la diminution du besoin de répétition des procédures chez les patients ayant une sténose coronaire de novo.^9,10 Cette technologie de pointe représentait une possibilité de réduction ou d’élimination de la resténose, compte tenu du talon d'Achille persistant en cardiologie interventionnelle. Dans un délai d’un an après approbation, l'utilisation des stents à élution médicamenteuse a presque été de 80% dans un registre national de patients ayant un syndrome coronaire aigu.¹¹ Cependant, des rapports de thrombose tardive du stent ont été publiés¹² et ont conduit un panel d’experts de la "Food and Drug Administration" (FDA) à conclure en décembre 2006 que des études avant mise sur le marché des stents à élution médicamenteuse devraient être entreprises sur de plus grandes populations avec un suivi plus long.^13,14 Le choix rigoureux des patients et de la lésion basé sur les données des essais randomisés et contrôlés et l’observance des patients au clopidogrel¹⁵ ont été identifiés comme causes déterminantes majeures des résultats. Ces observations ont accentué l’interaction complexe entre les facteurs liés aux patients, les stents à élution médicamenteuse disponibles et la pharmacothérapie ultérieure.

La recherche de nouveaux stents plus efficaces à élution médicamenteuse continue. Dans ce numéro du JAMA, Stone et les coll.¹⁶ rapportent les résultats de l’essai SPIRIT III, une étude randomisée comparant un stent à élution d’everolimus à un stent à élution de paclitaxel chez des patients ayant une maladie coronarienne. L’everolimus est un analogue de la rapamycine qui prévient la progression du cycle cellulaire et des muscles lisses. Ce médicament est libéré d'un polymère biocompatible monté sur un stent cobalt-chromium à fine couche et profilé.

Les investigateurs ont randomisé 1002 patients ayant une sténose coronaire de novo de 28 mm ou moins de longueur et présentant un diamètre du vaisseau cible entre 2.5 et 3.75 mm pour recevoir un stent à élution d'everolimus (n=669) ou de paclitaxel (n=333), avec une perte tardive du segment au moment de l'angiographie exigée à huit mois par le protocole (n=436) comme critère primaire de jugement et comme critère majeur secondaire la non infériorité pour l'échec du vaisseau cible (revascularisation à tout niveau du vaisseau cible). Pour que l’essai soit pris en compte pour une approbation de la FDA, le critère de perte tardive et de non infériorité pour l'échec du vaisseau cible devaient être atteints. Les critères cliniques comprenant les événements cardiaques indésirables majeurs (décès, infarctus du myocarde, et revascularisation de la lésion cible) ont été recueillis à 1 an, de même que les données sur la thrombose du stent utilisant la définition de l’Academic Research Consortium.¹⁷ de recherches De manière primordiale, les patients devaient prendre indéfiniment de l’aspirine (80 mg par jour) et du clopidogrel (75 mg par jour) pendant au moins 6 mois. Approximativement 70% des patients ont continué de prendre un double traitement antiplaquettaire à 1 an.

La perte tardive angiographique du segment était significativement moins importante dans le groupe everolimus comparé au groupe paclitaxel. Le stent everolimus était également non inférieur au stent paclitaxel pour l'échec de vaisseau cible à 9 mois (7.2% contre 9.0% ; différence, –1.9% [intervalle de confiance à 95%, –5.6% à 1.8%). Les événements cardiaques indésirables majeurs étaient moins élevés dans le groupe everolimus à 1 an (6.0% contre 10.3%, P=0.02), en raison du nombre moins élevé d'infarctus du myocarde et de procédures de revascularisation de la lésion cible. En outre, la thrombose établie du stent a été peu fréquente, respectivement (0.8% contre 0.0%, P=0.18) pour les stents everolimus et paclitaxel.

Dans cet essai randomisé bien conçu évaluant 2 stents avec élution médicamenteuse, les investigateurs ont employé des critères d’évaluation tels que la perte tardive et la non infériorité pour l'échec du vaisseau cible qui sont exigés par la FDA pour démontrer qu'un dispositif coronaire est sûr et efficace avant une approbation de mise sur le marché. Enoncé d’une autre manière, les investigateurs ont prouvé que le dispositif faisait ce qui était prévu techniquement, c’est-à-dire de réduire le critère de resténose (perte tardive) tout en étant non inférieur pour l'échec du vaisseau cible. Dans le cas du stent everolimus, le dispositif a démontré une perte tardive significativement moindre et augmente tout au plus l'échec du vaisseau cible de 1.8% à 9 mois, ce qui reste dans la limite non infériorité.

Ces données sont encourageantes et sont une démonstration de la plausibilité biologique et de l'effet mécaniste dans une étude de phase II. La perte tardive a été récemment analysée comme marqueur substitutif fiable pour la revascularisation de la lésion cible, ¹⁸ comme il a été observé dans l'étude actuelle avec la réduction de la revascularisation de la lésion cible sous stent everolimus. En outre, il existe des données cliniques initiales encourageantes pour les infarctus du myocarde, définis dans l'étude par des taux de créatine phosphokinase supérieurs à 2 fois la limite de la normale, avec des taux positifs de la fraction MB de la créatine phosphokinase. Il est à noter qu’il n’y a eu décès dans l'un ou l'autre groupe de cette étude.

Ce qui se produira ensuite avec le stent à élution d’everolimus est critique. Les données actuelles de l’essai SPIRIT III ¹⁶ sont analogues aux comparaisons initiales des stents à élution médicamenteuse comparés aux stents métalliques nus. La resténose est réduite avec le stent everolimus, avec potentiellement une réduction clinique de la revascularisation de la lésion cible et de l'infarctus du myocarde. L'effet clinique dans une large population de patients pouvant être cliniquement exposés après l'approbation du dispositif est inconnu. En outre, l'efficacité clinique sans exiger une analyse angiographique et la tolérance à long terme demeurent des questions cliniques importantes sans réponse. Les registres après approbation, bien que complexes et chers à réaliser de façon optimale, peuvent ne pas aborder ces deux questions.

Les grands registres d'observation sont censés démontrer que l’effet d’un traitement observé dans une population randomisée d’un essai clinique est présent en pratique clinique journalière. La tolérance d'un nouveau dispositif interventionnel par rapport à un dispositif existant en ce qui concerne des événements peu fréquents tels que la thrombose du stent exigera toujours une randomisation, mais sur de plus grandes populations suivies sur une plus longue période. L’Academic Research Consortium a proposé comme des critères orientés vers le patient tels que les décès, l'infarctus du myocarde, et les répétitions des procédures de revascularisation.¹⁷ Ces résultats mesurés sur une période de temps fourniront des données sur l'efficacité et la tolérance pour les dispositifs actuellement disponibles et ceux du futur. Les patients ne distingueront pas entre la lésion cible et l'échec du vaisseau cible, même si les cliniciens ne pensent pas que le dispositif bénéficie d’un rapport plausible. En effet, ce sont les données que les cardiologues interventionnels doivent exiger avant d’avoir une extension de l’utilisation d'un nouveau dispositif. Les médecins doivent continuer à être les administrateurs judicieux de la boîte à outils interventionnelle de sorte que les patients continuent à leur donner le privilège d'exécuter des procédures destinées à améliorer leur santé.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Manesh R. Patel, MD, Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, 2439 Pratt St, Durham, NC 27715 (manesh.patel{at}duke.edu).

Liens financiers: Aucun rapporté.

Les éditoriaux représentent les avis des auteurs et du JAMA et pas des ceux d'American Medical Association.

Affiliations des auteurs: Duke Clinical Research Institute, Duke University, Durham, North Carolina (Dr Patel); and Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (Dr Holmes).

Voir aussi p 1903.

Bibliographie
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Comparaison d’un stent à élution d’everolimus à un stent à élution de paclitaxel chez des patients atteints de maladie coronarienne: Un essai randomisé
Gregg W. Stone, Mark Midei, William Newman, Mark Sanz, James B. Hermiller, Jerome Williams, Naim Farhat, Kenneth W. Mahaffey, Donald E. Cutlip, Peter J. Fitzgerald, Poornima Sood, Xiaolu Su, Alexandra J. Lansky, et for the SPIRIT III Investigators
JAMA. 2008;299:1903.
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