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Traitement de diminution de l’homocystéine par vitamine B dans la prévention cardiovasculaire— à nouveau faux?
Eva Lonn, MD, MSc, FRCPC
JAMA. 2008;299(17):2086-2087
En 1969, McCully proposait pour la première fois que l'homocystéine, un acide aminé produit durant le catabolisme de la méthionine, entraînait une atteinte artérielle et veineuse athérothrombotique.1 Cette théorie était basée sur des observations montrant que les enfants ayant des élévations extrêmes des concentrations d’homocystéine plasmatique par anomalies innées du métabolisme avaient aussi une atteinte athérothrombotique prématurée. Alors que les désordres génétiques liés à l’homocystinurie sont rares, ces atteintes sont un modèle humain in vivo de dommages vasculaires liés à l'exposition à des concentrations élevées d’homocystéine. Les études in vitro et in vivo suivantes ont confirmé que, dans des cadres expérimentaux, l'homocystéine pouvait entraîner une athérothrombose en favorisant le stress oxydatif, des lésions des cellules endothéliales, un dysfonctionnement endothélial, une inflammation, une thrombose, et une prolifération cellulaire.2
Les études épidémiologiques en général ont démontré des associations entre des niveaux élevés d'homocystéine et un risque plus élevé de maladie coronarienne (CHD) et des associations encore plus fortes avec un plus grand risque d’AVC. Une méta-analyse des premières études transversales et des études rétrospectives cas-témoins a suggéré que des taux d'homocystéine plasmatique de 3 à 4 µmol/L pouvaient augmenter le risque de maladie cardio-vasculaire (CVD) d’environ un tiers.3 Cependant, ces études d'observation rétrospectives sont sujettes inévitablement à des biais et des facteurs de confusion et peuvent surestimer le risque de CVD lié aux niveaux élevés d'homocystéine. Les grandes études prospectives suivantes de cohorte ont en général confirmé les premiers résultats, bien que l'importance des associations observées ait été sensiblement inférieure, particulièrement pour la CHD. Une méta-analyse des études prospectives de cohorte a démontré qu'après prise en compte des facteurs de risque connus de CVD, un niveau 25% plus bas d'homocystéine était associé à un risque 11% inférieur de CHD et à un risque 19% inférieur d’AVC.4 En outre, des études épidémiologiques ont suggéré une association graduelle et indépendante entre les taux d'homocystéine et le risque de CVD se prolongeant pour des niveaux faibles ou même normaux d'homocystéine.5 Ceci est important parce que une hyperhomocystéinemie légère est commune et fréquemment due à une insuffisance alimentaire en acide folique et autres vitamine B.
D’autres preuves ont été fournies par des études mendéliennes de randomisation. Approximativement 10% de la population a un génotype TT de la réductase du méthylène-tétrahydrofolate (MTHFR), qui entraîne des concentrations plus élevées d’homocystéine de 25% par rapport au génotype commun CC, et également à un risque accru de CVD. Ces études ne sont pas sujettes à une causalité inverse, sont en grande partie exemptes de facteurs de confusion dus à d'autres facteurs de risque, et fournissent un certain soutien à l’existence d’un lien causal entre les concentrations en homocystéine et une élévation du risque de CVD.6, 7
Compte tenu de cette preuve, il est attrayant d’envisager de changer thérapeutiquement les niveaux d'homocystéine. En particulier, les niveaux d'homocystéine peuvent être facilement diminués par l'acide folique et la vitamine B12, ce qui soulève la perspective qu’une supplémentation diététique simple et peu coûteuse avec des vitamines B pourrait abaisser le risque de CVD.8 La première indication d'un avantage thérapeutique possible de l'abaissement de l’homocystéine a été fournie par des observations chez les enfants atteints d’homocystinurie, qui décèdent généralement à un jeune âge des complications de la CVD, sauf en cas de traitement par des doses élevées de vitamine B, en ajoutant parfois de la bétaïne et de la choline, et en administrant un régime bas en méthionine. En outre, il a été montré que l'acide folique améliorait la santé vasculaire par des mécanismes indépendants d’abaissement de l'homocystéine.9
Tandis que les preuves expérimentales et épidémiologiques étaient en effet en faveur d’un rôle plausible pour l’abaissement de l'homocystéine dans la prévention de la CVD au niveau de la population dans son ensemble (par opposition à un rôle limité dans des désordres génétiques rares), des interprétations trop zélées de ces données ont mené à des extrapolations et un enthousiasme précoce injustifié. Par exemple, dans un document de l'Association Américaine du Cœur (AHA) de 2005, on affirme que « on estime que l'abaissement du niveau moyen dans la population de l'homocystéine totale préviendrait 17 000 décès d’origine coronaire tous les ans, » et certains investigateurs ont recommandé l'inclusion d'acide folique dans une multi-pilule en vue d’une utilisation répandue pour prévenir la CHD et les AVC.10
Heureusement, la rigueur scientifique et un jugement sain ont prévalu et au milieu des années 90, plusieurs grandes études sur la supplémentation en vitamine B dans la prévention de la CVD ont été lancées. Ces études ont collectivement randomisé des dizaines de milliers de participants, dont la plupart avaient une maladie vasculaire ou rénale préexistante. Les études accomplies jusqu'ici ne fournissent pas de preuve claire d’un effet bénéfique de la supplémentation en vitamine B dans la réduction du risque de CVD. Ainsi, les études conduites en Amérique du Nord comprenant la Vitamins Intervention for Stroke Prevention (VISP) et l’étude Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-2) n'ont pas montré de bénéfice global.11,12 Une exception notable est la réduction de 25% du risque d’AVC observé dans HOPE-2, 12 une conclusion non observée, cependant, dans VISP, 11 une étude conçue spécifiquement pour évaluer les effets de l’abaissement de l’homocystéine sur les AVC. Les études européennes sur des populations CHD, incluant la Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS-2), la Norwegian Vitamin Trial (NORVIT), et plus récemment la Western Norway B-Vitamin Intervention Trial (WENBIT), n’ont également pas démontré de bénéfice.13
L'étude Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (WAFACS) rapportée dans ce numéro du JAMA par Albert et coll.14 n'a également pas trouvé d’avantage aux suppléments de vitamine B sur la CHD ou les AVC chez 5442 femmes, et apportent une importante contribution additionnelle. L’étude a des forces uniques. Elle est concentrée sur des femmes, qui sont sous-représentées dans les autres épreuves d’abaissement de l’homocystéine; le suivi s'est prolongé pendant 7,3 années, sensiblement plus longtemps que dans les études précédentes ; et approximativement un tiers des femmes étudiées n'a eu aucun événement vasculaire antérieur de sorte que quelques données (bien que limitées) émergent pour un contexte de prévention en cas de risque élevé.
Plusieurs limites doivent être mentionnées. L’étude a été conduite après l'introduction de politiques qui exigent l'addition d'acide folique à la farine blanche, aux grains de céréale, et aux produits associés aux Etats-Unis, ayant entraîné des concentrations moindres en homocystéine chez les femmes aux USA. Par conséquent, l'administration de vitamine B diminuent les concentrations en homocystéine l’étude à un moindre degré que prévue au moment de sa conception et a pu avoir affecté sa capacité d'évaluer en juste proportion l'hypothèse de l’étude. Par ailleurs, l'étude avait une puissance actionnée pour détecter une réduction de 20% des événements CVD. La preuve épidémiologique qui a émergé après que l'étude a été en cours suggère que ces projections étaient moins que réalistes. Il est probable que l’étude ait une puissance insuffisante pour détecter un avantage modeste du traitement (réduction proportionnelle <10% des événements vasculaires majeurs). Les niveaux d'homocystéine ont été mesurés chez seulement 5% des participants de l’étude de sorte que des analyses détaillées des avantages potentiels dans les sous-groupes ayant des niveaux élevés d'homocystéine avant traitement n'ont pas pu être exécutées. En conclusion, l'épreuve a évalué une population fortement sélective de professionnels de santé avec des taux relativement bas d'événements CVD.
Deux questions évidentes se posent : pourquoi les épreuves d’abaissement de l’homocystéine par la vitamine de B conduites jusqu'ici n’ont pas démontré d’avantages cliniques et y-a-t-il un rôle pour d’autres études ou les chercheurs devraient-ils clôturer à nouveau un autre chapitre, qui a semblé prometteur mais a été infructueux. Les réponses à ces questions sont complexes. Les raisons possibles d'échec des études initiales sur l’abaissement de l'homocystéine pour démontrer un bénéfice clinique incluent (1) la surestimation d'un effet possible du traitement basé sur les premières études épidémiologiques ayant pour résultat des études de faible puissance ; (2) l'introduction de politiques obligatoires de renforcement de l’acide folique aux Etats-Unis et au Canada ayant pour résultat un effet moindre des suppléments de vitamine B sur l’abaissement de l'homocystéine; (3) les doses de vitamine utilisées ; et (4) les effets proathéroscléreux potentiels inattendus de la supplémentation d'acide folique, qui ont pu contrecarrer les avantages liés à l'abaissement de l’homocystéine.15 Cependant, il est possible que le traitement n'exerce vraiment aucun effet sur le risque vasculaire.
Un certain nombre de grandes études sont encore en cours, y compris des études de population ayant une alimentation non enrichie en Europe occidentale, Australie, et Asie. Il est particulièrement important d'achever ces études et la méta-analyse pré-planifiée de toutes les grandes études pour apporter des réponses claires à une partie des questions restantes.16 Cependant, jusqu’à ce que d'autres données deviennent disponibles, il est essentiel de se baser fermement sur les preuves disponibles et d’admettre que de nouveau les données expérimentales et d'observation ne se traduisent pas toujours en avantages thérapeutiques. Comme démontré avec les vitamines anti-oxydantes, le traitement hormonal post-ménopausique, et plus récemment, les agents stimulant le HDL, le succès des thérapies cardio-vasculaires peut ne pas toujours être prévu sur la base des données expérimentales et d'observation. Un besoin d'évaluation soigneuse et complète de chaque intervention proposée dans des épreuves ayant une puissance adéquate pour les critères choisis demeure essentiel.
En conclusion, les suppléments de vitamine B ne peuvent pas actuellement être recommandés dans la prévention des événements CVD (à l’exception des désordres génétiques rares) et il n'y existe aucun rôle pour un dépistage systématique des niveaux élevés d'homocystéine. Cependant, la recherche clinique en cours devrait fournir davantage de preuves pour savoir si l’abaissement de l’homocystéine par des suppléments de vitamine B dans la prévention des CVD peut jouer un rôle et quelle est l'importance globale de l'homocystéine comme facteur de risque de CVD.
Informations sur les auteurs
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Correspondance: Eva Lon, MD, MSc, FRCPC, Hamilton General Hospital, 237 Barton St E, Hamilton, ON, Canada L8L 2X2 (lonnem{at}mcmaster.ca).
Les éditoriaux représentent les avis des auteurs et du JAMA et pas des ceux d'American Medical Association.
Affiliation de l’auteur: Department of Medicine and Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada.
Voir aussi p 2027.
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Cette semaine dans le JAMA français
JAMA. 2008;299:1989.
Texte Complet
Effet de l’acide folique et des vitamines B sur le risque d’événements cardiovasculaires et la mortalité totale chez les femmes à risque élevé de maladies cardiovasculaires: Un essai randomisé
Christine M. Albert, Nancy R. Cook, J. Michael Gaziano, Elaine Zaharris, Jean MacFadyen, Eleanor Danielson, Julie E. Buring, et JoAnn E. Manson
JAMA. 2008;299:2027.
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