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Thomas M. Morgan, MD; Harlan M. Krumholz, MD, MS; Richard P. Lifton, MD, PhD; John A. Spertus, MD, MPH

RÉSUMÉ
Contexte Compte tenu des nombreux, mais non totalement pertinents, rapports sur les variants génétiques associés aux syndromes coronaires aigus (SCA), il est nécessaire de valider de façon approfondie les génotypes de susceptibilité dans les syndromes coronaires.

Objectif Réaliser une validation approfondie des facteurs génétiques potentiels de risque associés aux SCA.

Schéma, environnement et participants Dans une recherche systématique de la littérature sur les articles publiés avant le 10 mars 2005, nous avons identifié des variants génétiques précédemment rapportés comme étant des facteurs significatifs de susceptibilité au développement d'une athérosclérose ou d'un SCA. En restreignant nos analyses à des patients blancs pour diminuer la possibilité de confusion due au mélange de races, nous avons identifié 811 patients qui s'étaient présenté entre mars 2001 et juin 2003 avec un SCA dans les deux hôpitaux universitaires de Kansas City, Missouri. Durant 2005-2006, nous avons génotypé 811 patients avec 650 témoins appariés pour l'âge et le sexe pour 85 variants de 70 gènes et avons essayé de répliquer les associations précédemment rapportées. Nous avons exploré d'autres associations possibles sans hypothèse antérieure de modèle spécifique de risque et utilisé le test Sign pour chercher les faibles associations.

Principaux critères de jugement Comparer un variant pré-spécifié de gène associé à un risque de SCA chez les cas et les témoins. Un excès d'associations impliquant que certains pourraient être associés aux SCA.

Résultats Parmi les 85 variants testés, un seul génotype putatif de risque (-455 variant du promoteur du β-fibrinogène) était statistiquement significatif (P=0.03). Seuls 4 autres gènes étaient positifs dans l'analyse du modèle libre. Aucune association n'a dépassé la fréquence liée au hasard, compte tenu du nombre de comparaisons. Finalement, seuls 41 des variants pré-spécifiés de risque sur 84 étaient plus fréquents chez les cas que chez les témoins (avec une égalité), ce qui représente un taux de gain de 48.8% (intervalle de confiance à 95%, 38.1%-59.5%) pour les génotypes de risque collectif (P=0.91, test Sign).

Conclusions Nos résultats nuls ne sont pas en faveur de l'hypothèse qu'un des 85 variants génétiques testés est un facteur de risque de susceptibilité de SCA. Ces résultats mettent l'accent sur la nécessité d'une réplication solide des facteurs génétiques putatifs de risque avant leur utilisation en clinique.

JAMA. 2007;297:1551-1561

Des preuves incontestables provenant d'études chez les jumeaux et des études épidémiologiques suggèrent une base génétique de l'athérosclérose et des syndromes coronaires aigus (SCA), dont l'angor, les infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) et avec sus-décalage du segment ST (STEMI).^1,2 A ce jour, principalement dans des études castémoins, de nombreux gènes candidats ont été impliqués comme facteurs potentiels de risque cardio-vasculaire, mais peu, s'il y en a, ont été reconnus définitivement.^3-5 Les facteurs affaiblissant la validité des rapports précédents incluent des tailles d'échantillon inappropriées, des comparaisons multiples de sous-groupes et des biais de publication.⁴

Avant d'être d'utilité clinique, les facteurs génétiques potentiels de risque devraient être de façon idéale reproductibles en masse dans de larges populations bien définies de patients.⁶ Mais à ce jour, aucune validation approfondie des variants génétiques potentiellement associés aux SCA ou à l'athérosclérose n'a été rapportée. En conséquence, nous avons premièrement cherché à identifier les associations génétiques aux SCA en recherchant systématiquement dans la littérature les variants rapportés comme étant associés à un IDM, à l'angor instable ou l'athérosclérose. Nous avons alors essayé de valider ces risques génétiques putatifs au sein d'une large étude cas-témoin.

METHODES
Gènes candidats

Nous avons fait une recherche PubMed, dans les bibliographies d'articles originaux et de revues, des manuscrits publiés avant le 10 mars 2005 qui avaient rapporté des associations statistiquement significatives entre des génotypes spécifiques et l'athérosclérose coronaire ou les SCA (une liste des articles est disponible sur demande auprès des auteurs). Les mots-clés de la recherche MEDLINE incluaient: gene, genetic, polymorphism, myocardial infarction, atherosclerosis, coronary heart disease, et coronary artery disease. Les rapports étaient inclus s'ils indiquaient une association positive significative, avec une valeur de p rapportée par l'investigateur de 0.05. Un total de 96 variants génétiques polymorphiques de 75 gènes a été mis en évidence et inclus (TABLEAU 1 et TABLEAU 2). Onze de ceux-ci ont été exclus en raison de leur échec au test de génotypage multiplex.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Validation des comparaisons des génotypes prédéfinis du risque chez les cas vs témoins

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Fréquences de génotype et valeurs de p chez les cas ayant un syndrome coronaire aigu et les témoins

Description des cas et des témoins

Huit cent onze patients blancs ayant des ancêtres européens avec des antécédents de SCA ont été identifiés lors de leur venue dans deux hôpitaux de Kansas City, Missouri, (Mid-America Heart Institute et Truman Medical Center), entre mars 2001 et juin 2003. Les définitions de référence des SCA ont été utilisées pour le diagnostic des patients ayant soit un IDM soit un angor instable.^92,93 Un infarctus du myocarde était défini par un test positif à la troponine réalisé dans le contexte de symptômes et de modifications de l'électrocardiogramme (à la fois modifications de type sus-décalage du segment ST et sans décalage du segment ST) compatibles avec un IDM. Les diagnostics d'angor instable étaient confirmés par la conjonction de l'avis de 3 médecins revoyant le dossier, si les patients avaient des tests négatifs pour la troponine et l'un des éléments suivants: angor nouvellement installé (<2 mois) au moins de classe III de la classification de la Canadian Cardiovascular Society, un angor de repos prolongé (>20 minutes), une aggravation récente (<2 mois) de l'angor ou un angor qui était apparu dans les deux semaines après un IDM.⁹³ Parmi les patients troponine négative ayant un angor instable, 203 (92.7%) ont eu une cathétérisation cardiaque, un test d'effort avec scintigraphie ou un échocardiogramme de stress pour corroborer le diagnostic.

Chaque patient hospitalisé participant ayant un SCA était interrogé pour déterminer les variables, comme le tabagisme, la consommation d'alcool, les antécédents familiaux ( 1 parent de premier degré ayant eu un IDM ou une maladie coronarienne), et pour avoir son consentement afin de réaliser un prélèvement sanguin destiné à l'analyse génétique. Par ailleurs, des résumés détaillés des dossiers étaient réalisés pour recueillir les données pertinentes biologiques et cliniques.

Au total, 1045 patients SCA (parmi lesquels 811 patients blancs ont été inclus dans l'étude actuelle) ont été d'accord pour participer et pour donner un échantillon de sang destiné à l'analyse génétique. Les patients déclaraient spontanément leur race/ethnie en choisissant un des éléments descriptifs suivants fournis par les investigateurs: blanc, blanc latino-américain, afroaméricain et afro-américain non latinoaméricain. Les sujets témoins appariés pour l'âge et le sexe étaient recrutés à la consultation ambulatoire des malades externes de l'un des centres, Saint Luke's Hospital à Kansas City. Ces patients avaient alors des analyses systématiques et il leur était demandé de répondre à un questionnaire définissant les facteurs de risque cardiovasculaires et les comorbidités médicales. Les témoins rapportant un SCA antérieur, un pontage aorto-coronarien antérieur ou une intervention coronaire antérieure percutanée étaient exclus. Pour minimiser l'impact potentiel d'un mélange génétique, 650 témoins blancs d'ascendance européenne qui n'avaient rapporté aucun antécédent de maladie coronarienne ont été choisis parmi les 1054 témoins potentiels. Les données des facteurs de risque manquaient pour 9 témoins sains appariés sur le sexe et l'âge, et 56 autres témoins appariés ont été utilisés pour un haplotypage ALOX5AP.

Le protocole de recherche a été approuvé par les comités de recherche institutionnels de chaque centre; tous les participants de l'étude avaient fourni un consentement éclairé écrit pour études cliniques et génétiques.

Génotypage

L'ADN génomique était isolé (Gentra PUREGENE, Minneapolis, Minn) à partir des échantillons sanguins et soumis à une amplification du génome complet par déplacement multiple du brin (Molecular Staging Inc, New Haven, Conn), à l'aide d'un amorçage aléatoire et d'une polymérase Phi-29.^94,95 Un génotypage était réalisé à l'aide d'un système Sequenom MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption-Ionization Time-of-Flight), utilisant un logiciel Spectrodesign pour la conception du test (Sequenom, San Diego, Calif), et des méthodes de test précédemment décrites.^96,97 Les variants des gènes étaient exclus de l'analyse s'ils ne pouvaient être génotypés à l'aide du système Sequenom en raison d'un échec persistant du test, défini par moins de 95% des génotypes scorables après 4 cycles de réaction multiplex. Onze tests ont été en définitive exclus.^* Pour la rare délétion de paire de base MEF2A 21-base pair (bp), les cas et les témoins étaient génotypés par une réaction en chaîne à la polymérase afin de générer des amplicons de 152-bp non délétion ou de 131-bp de délétion suivis par une électrophorèse sur gels d'agarose à 3%. Les délétions mises en évidence étaient confirmées par un séquençage direct des séquences d'ADN. En raison de sa rareté, MEF2A a été analysée séparément et en conséquence seuls les 84 autres ont été soumis à la série complète d'analyses statistiques. Une version 2.1 PHASE a été utilisée pour évaluer les fréquences d'haplotypes pour ALOX5AP.^101,102

Analyse statistique

Les distributions génotypiques chez les cas et les témoins ont été évaluées à la recherche d'une déviation significative (P<0.05) de l'équilibre de Hardy-Weinberg. Le nombre de départs a été évalué par une simulation de Monte Carlo et comparé au nombre qui aurait été obtenu de façon aléatoire (Resampling Stats Inc, College Park, Md).

Dans l'analyse principale, chaque variant génétique était prédéfini sur la base des rapports déjà publiés et les fréquences des variants liés au risque étaient comparées chez les cas et les témoins à l'aide d'une extension Monte Carlo avec itération 100 000 du test du chi-² (SPSS 13.0 Exact Tests, SPSS Inc, Chicago, Ill). Le terme statistiquement significatif était réservé à une valeur de p inférieure à un seuil de significativité dans toute l'étude avec une correction de Bonferroni 0.05/84=0.0006). La correction de Bonferroni étant conservatrice lorsqu'on l'applique à une étude de réplication, le nombre total de toutes les associations positives à un niveau p<0.05 était aussi comparé au nombre obtenu de façon aléatoire dans 100 000 simulations. Un surplus d'associations positives par rapport aux estimations aléatoires impliquait que certaines étaient réellement associées aux SCA.

Nous avons ensuite comparé les distributions génotypiques globales pour chaque site chez les cas et les témoins par un test du chi-2 Monte Carlo. La puissance pour confirmer des associations génétiques individuelles était déterminée par une méthode basée sur la probabilité logarithmique (Quanto 1.0).^103,104

Enfin, en tant que mesure pour augmenter la puissance, le pourcentage observé de variants prédéfinis du risque observés comme étant même marginalement plus fréquents chez les cas que chez les témoins a été évalué par un test Sign. En prenant une hypothèse nulle, chacun des variants de risque a une probabilité égale d'être plus fréquent chez les cas, ou chez les témoins. Pour évaluer la puissance du test Sign à détecter un excès d'associations génétiques positives, même faibles (50 des 84 associations positives confèrent une valeur de p = 0.08 avec le test Sign), nous avons simulé un ré-échantillonage des génotypes des 650 témoins et des 811 cas dans les 84 comparaisons génotypiques, trouvant un rapport de cotes minimal détectable assurant un niveau critique de probabilité avec un taux gagnant de 63.3% pour chacun des 84 variants de risque d'avoir au moins 50 gagnants (positifs) avec une confiance de 80%.

RESULTATS
Les caractéristiques cliniques des 811 cas et des 650 témoins sont décrits dans le TABLEAU 3 et les distributions de leurs génotypes sont montrées dans le Tableau 2. La population des cas SCA incluait 308 (38%) STEMI, 284 (35%) NSTEMI, et 219 (27%) patients ayant un angor instable. Les cas et les témoins avaient une distribution de l'âge, du sexe et de l'indice de masse corporelle similaires. Un antécédent familial de maladie coronarienne ou d'IDM chez les parents de premier degré était multiplié par 2.7 fois chez les cas de sexe masculin que chez les témoins de sexe masculin et par 2.0 chez les cas de sexe féminin par rapport aux témoins de sexe féminin.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Caractéristiques des 1461 participants blancs génotypés pour 85 variants génétiques*

Les cas de sexe masculin et de sexe féminin avaient significativement plus de probabilité d'être toujours fumeurs et d'avoir un diabète de type 2 mais avait moins de probabilité de consommer au moins une boisson alcoolisée par mois. Les taux d'hypercholestérolémie et d'hypertension artérielle étaient plus élevés chez les cas de sexe féminin que chez les témoins, sans différence significative chez les hommes. Des antécédents de revascularisation étaient présents chez 35.6% des nouveaux cas de SCA mais pas chez les témoins.

Un total de 85 variants chez 70 gènes ont été génotypés chez les cas et les témoins. Le taux global de génotypes chez ces variants a été de 98.5% (extrêmes, 95.0%-99.8%). Deux pour cent de tous les échantillons ont été génotypés en aveugle deux fois pour chaque marqueur en tant que mesure de la reproductibilité du génotype. Parmi les 2511 génotypes répétés, 5 étaient discordants, démontrant une reproductibilité de 99.8%.

Les tests de l'équilibre de Hardy-Weinberg ont révélé qu'un variant dépassait cet équilibre à la fois chez les cas et chez les témoins, à un niveau de p<0.05; 7 le dépassaient chez les cas seulement et 4 le dépassait chez les témoins seulement (Tableau 1 et Tableau 2). Cette observation ne dépasse pas ce que l'on observerait de façon aléatoire (4 violations attendues de façon aléatoire dans chaque groupe; voir la section Méthodes) et en conséquence aucun n'a été exclu de l'analyse à ce stade.

Par rapport aux paramètres de puissance, la fréquence moyenne effective (ou 1-fréquence si q>0.5) chez les témoins des variants putatifs de risque étudiés était de 0.20 et 58 (68.2%) étaient communs ( 0.1), 25 (29.4%) étaient peu communs (<0.1; >0.01), et 2 (2.4%) étaient rares ( 0.01). Notre échantillon avaient une puissance de 80% pour confirmer, avec un test chi-² Monte Carlo, un risque relatif spécifique génotypique de 3.2 pour un variant rare (q=0.01), 1.4 pour un variant relativement peu commun (q=0.1), et 1.25 pour un allèle commun (q=0.5).

Nous avons testé si chaque variant putatif de risque montrait une différence significative de fréquence entre les cas et les témoins (Tableau 1). Un rapport de cotes supérieur à 1 indique que le génotype du risque se situait dans les fréquences élevées chez les cas, et si tel était le cas, la différence de fréquence du génotype était rapportée comme étant un nombre décimal positif. Seul un variant génétique était significatif au niveau de p<0.05, qui est le nombre le plus probable que l'on obtiendrait de façon aléatoire seulement. Le variant—455, qui se situe en amont du site d'initiation de la transcription dans le gène ?-fibrinogène, répliquait l'association originalement rapportée, avec un génotype GG plus fréquent chez les cas que chez les témoins (fréquence, 66% chez les cas vs 61% chez les témoins; rapport de cotes, 1.27; p=0.03). De plus, nous avons trouvé une délétion MEF2A 21-bp dans un cas et un témoin, confirmant que ceci était un variant rare au sein de la population.¹⁰⁵ Plusieurs analyses supplémentaires ont été réalisées. Lorsque les génotypes des cas et des témoins ont été analysés par extension des tests chi-² 2x3 à 100 000 simulations, 4 loci, RECQL2, THBS2, LIPC, et p22-PHOX, étaient marginalement significatifs (Tableau 2). Dans chaque cas, le modèle du risque génétique spécifique donnant une significativité était différent de celui rapporté dans la littérature; en conséquence, ceci ne peut pas être considéré comme des réplications formelles et le nombre total d'associations positives n'est pas en excès des estimations aléatoires.

Nous avons trouvé enfin que seulement 41 des 84 variants pré-définis du risque étaient même marginalement plus fréquents chez les cas que chez les témoins (à l'exclusion d'une égalité, la rare délétion MEF2A), représentant un taux gagnant de 48.8% (intervalle de confiance à 95%, 38.1%-59.5%) pour les génotypes du risque collectif. Ce pourcentage observé de gagnants n'est pas différent du pourcentage attendu (50%) avec une hypothèse nulle (P=0.91). Le Tableau 1 montre que les différences absolues des fréquences du génotype de risque entre les cas et les témoins (les signes négatifs signifiant que le génotype putatif de risque était plus fréquent chez les témoins que chez les cas) étaient faibles, avec une différence médiane de -0.0003 et un maximum de 0.056 (β fibrinogène).

COMMENTAIRES
Nous n'avons pu confirmer en tant que facteurs de risque de SCA, 85 variants génétiques car aucun n'a été validé sans équivoque dans cette large étude cas-témoin chez 1461 participants. Dans l'analyse primaire, seul le variant du promoteur -455 du β-fibrinogène) a été nominalement statistiquement significatif (P=0.03). Parmi les 4 variants de l'analyse secondaire qui répondaient aux seuils statistiques nominaux, il y a eu un excès de variant différent que ce qui avait précédemment rapporté chez les cas dans l'étude originale, ce qui n'est pas en faveur d'une réplication. Nous pouvons donc conclure que nos observations, dans ce large échantillon de patients SCA et témoins bien définis, ne supportent pas l'hypothèse que ce panel de variants de gènes contient en toute bonne foi des facteurs de risque de SCA.

Nos observations arrivent à un point critique dans la génétique des maladies complexes. Certains variants de gène cardio-vasculaire (eg, ACE,AGT, AGTR1, ITGB3, F2, F5, MTHFR) inclus dans notre étude peuvent déjà être réalisés en clinique, pour des indications qui incluent de façon claire un risque possible de SCA. Toutefois, nos observations suggèrent que ces tests cliniques génétiques sont prématurés et soulignent l'importance d'études robustes de réplication sur des associations rapportées avant de les appliquer aux soins cliniques. Ces non réplications incluent des variants dans plusieurs études de profil. Par exemple, les haplotypes A et B de la protéine activant la 5-lipoxygénase (ALOX5AP) ont été rapportés dans une étude comme étant associés aux IDM dans la population générale en Islande et au Royaume-Uni.¹⁷ Nous n'avons trouvé aucun haplotype associé à un SCA en dépit des fréquences observées d'haplotype chez les cas et les témoins ce qui est proche de ceux observés précédemment dans la série totale des données au Royaume-Uni (cas et témoins) (haplotype A, 0.165 vs 0.160; haplotype B, 0.062 vs 0.058). Bien que notre étude soulève des doutes significatifs sur le panel collectif des facteurs génétiques putatifs de risque, il n'infirme pas les études précédentes. Les explications possibles de nos résultats négatifs peuvent inclure: (1) résultats fauxnégatifs dans notre étude; (2) associations faussement positives dans les études antérieures; et (3) effets variés des variants de risque dans des contextes génétiques différents.

Les résultats faux-négatifs comme explication générale des observations nulles de notre étude sont improbables compte tenu que la taille de notre échantillon est substantiellement plus importante que l'ensemble des études rapportées mis à part un petit nombre et que notre étude avait une puissance permettant de déceler des risques relatifs modestes. Sur la base d'un échantillon aléatoire (n=30) d'articles inclus dans cette étude (1 par variant de gène), nous avons estimé que le rapport de cotes moyen rapporté dans les études positives était de 2.3 (extrêmes, 1.25-5.0), indiquant que nous avions largement plus que 80% de puissance pour faire une réplication de la plupart des rapports. Toutefois, des rapports positifs isolés peuvent surestimer les risques génétiques.^5,6 Récemment, une méta-analyse de 14 gènes inclus dans notre étude rapportait des rapports de cotes allant de 1.10 à 1.73 pour un risque d'IDM.³ Il est possible que des rapports de cotes très faibles soient attendus dans des maladies génétiques complexes et que ni notre étude ni la plupart des études précédentes n'aient eu la puissance nécessaire. En conséquence, nous avons augmenté notre puissance, en utilisant le test Sign, pour détecter un surplus aussi faible que 16 facteurs génétiques de risque faiblement positifs parmi la série entière que nous avons génotypée (84-16=50, le nombre requis pour un test Sign significatif), correspondant à un rapport de cotes moyen ou plus élevé compte tenu de la taille de notre échantillon et de la fréquence moyenne du génotype du risque. L'absence d'effet génétique seulement dans notre cohorte est improbable. Les cas montraient une multiplication par deux d'antécédents familiaux de SCA, compatibles avec un effet génétique contribuant aux phénotypes de cette cohorte. De plus, une homozygotie codant pour un résidu d'arginine en position 158 de l'apolipoprotéine E (E4 variant), considérée comme l'un des moins controversés des facteurs putatifs de susceptibilité des SCA en dépit de certaines inconstances de certaines cohortes,¹⁰⁶ était significativement associée (P=0.04) parmi les cas ayant une hyperlipidémie (4.1%) vs témoins sans hyperlipidémie (1.6%).

Les résultats faux-positifs des études antérieures sont une explication possible de la différence entre nos observations et celles des autres. Cette question a déjà été reconnue comme étant un problème sérieux dans les études d'association, en particulier lorsque les tailles d'échantillon manquent de puissance.¹⁰⁷ Il est difficile d'identifier les vrais vs les faux positifs par analyse de la seule littérature.¹⁰⁸ Une stratification non reconnue entre les cas et les témoins peut créer de fausses associations,¹⁰⁹ et l'absence de témoins génomiques négatifs dans presque toutes les études précédentes pour exclure cette possibilité laisse cette question ouverte. Il est aussi difficile d'évaluer l'étendue de l'effet des biais de publication et des hypothèses multiples.

On peut discuter que les participants à notre étude étaient différents de ceux rapportés précédemment et que nos résultats peuvent ne pas avoir trait à la validité des associations positives et des sous-groupes cliniques (ex: analyses sous-stratifiées selon l'âge, le sexe ou une variable clinique, telle que l'hypertension, l'hyperlipidémie ou le tabagisme). Compte tenu que la grande majorité des variants communs du génome humain remonte à nos racines partagées en Afrique, ¹¹⁰ il n'est pas improbable qu'il y ait différentes formes de variants fonctionnels dans notre population par rapport à d'autres. Des mutations moins fréquentes remontant à une origine ancestrale plus récente pourraient être corrélées avec certains variants génétiques dans une population mais pas dans une autre. On ne sait pas jusqu'à quel point les profils de déséquilibre de l'association peuvent expliquer nos observations, mais la population de notre étude est tout à fait typique d'un contexte mélangé européen prévalent aux Etats-Unis.

Une autre possibilité est que l'effet des variants du risque soit différent dans des contextes génétiques différents; si ceci est vrai, l'absence de généralisation des résultats limitera sérieusement leur application en clinique. Le fait que nous n'avons pu répliquer des associations positives chez les participants à l'étude dans des séries consécutives largement représentatives de la maladie rencontrée en pratique clinique met une limite à l'applicabilité possible des observations antérieures et est en faveur de notre hypothèse qu'il est prématuré d'extrapoler ces observations précoces aux soins cliniques systématiques.

L'échec de l'approche du gène candidat pour identifier les variants conférant une susceptibilité au risque de SCA incite à envisager d'autres approches. Une approche prometteuse est de dépister le génome entier de façon non biaisée dans un large échantillon pour des variants qui sont significativement associés à un risque de maladie. Couplé à la compréhension des profils sous-jacents du déséquilibre de liaison du génome humain⁷ et la capacité pour obtenir de façon peu onéreuse des génotypes dans le génome, le champ évolue rapidement vers une approche approfondie de tout le génome. Les problèmes de cette approche incluent le nombre inconnu de variants qui jouent un rôle sur l'effet, l'importance de l'effet transmis par chacun et l'importance jouée par certains variants communs par rapport à des mutations rares indépendantes dans le risque de maladie.

Indépendamment de l'approche choisie, il est clair que des cohortes multiples et importantes, bien appariées, de cas et de témoins, seront nécessaires pour arriver à faire des progrès valides dans l'analyse génétique des SCA et d'autres maladies humaines complexes. Nos observations nulles indiquent le besoin d'être prudent dans l'interprétation des associations génétiques des différentes populations cliniques et le besoin de validation approfondie des facteurs génétiques de risque.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Thomas M. Morgan, MD, Washington University School of Medicine, McDonnell Pediatric Research Bldg, 3103, 660 Euclid Ave, St Louis, MO 63110, (email: morgan_t{at}kids.wustl.edu) ou Richard P. Lifton, MD, PhD, Yale University School of Medicine, 295 Congress Ave, New Haven, CT 06510 (richard.lifton{at}yale.edu).

Contributions des auteurs: Le Dr Morgan a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Morgan, Lifton, Krumholz, Spertus.

Recueil des données: Morgan, Lifton, Krumholz, Spertus.

Analyse et interprétation des données: Morgan, Lifton, Krumholz, Spertus.

Rédaction du manuscrit: Morgan, Lifton, Krumholz, Spertus.

Revue critique du manuscrit: Morgan, Lifton, Krumholz.

Analyse statistique: Morgan, Lifton.

Obtention du financement: Morgan, Lifton, Spertus.

Aide administrative, technique et matérielle: Lifton, Spertus.

Supervision de l'étude: Lifton, Krumholz, Spertus.

Liens financiers: Le Dr Spertus déclare qu'il travaille pour des comités consultatifs de l'American College of Cardiology, l'American Heart Association, Amgen United Healthcare, Blue Cross/Blue Shield; il a reçu des bourses du National Institutes of Health (NIH), Amgen, CV Therapeutics, Flowcardia, et Roache Diagnostics (ayant fourni un réagent d'un biomarqueur pour une bourse de recherche du NIH); il a par ailleurs des intérêts dans le Seattle Angina Questionnaire, le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, le Peripheral Artery Questionnaire, et les Health Outcomes Sciences; il a été consultant au cours des 5 dernières années pour CV Therapeutics, Amgen, Worldheart, et Ostuka Parmaceuticals. Le Dr Krumholz déclare qu'il a eu des contrats de recherche avec la Colorado Foundation for Medical Care et l'American College of Cardiology, qu'il siège dans ces comités consultatifs pour Amgen, Alere, et United Healthcare, qu'il est un expert sur le sujet pour VHA Inc. Les Drs Morgan et Lifton déclarent qu'ils n'ont aucun conflit d'intérêt.

Financement/soutien: ce projet a bénéficié du financement sous la forme de bourses de la Saint Luke's Hospital Foundation, Kansas City, Mo, et d'une bourse R-01 HS11282-01 de l'Agency for Healthcare Research and Quality.

Les recherches du Dr Morgan et dans le laboratoire du Dr Lifton à Yale University ont été soutenues par le Howard Hughes Medical Institute et par une bourse NHLBI K23 HI77272, une bourse de recherche sous tutelle à orientation clinique du National Heart, Lung, and Blood Institute.

Rôle du sponsor: aucune des organisations financières n'a joué un rôle dans le schéma, la conduite de l'étude, le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation des données, ni dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Remerciements: nous remercions Donna Buchanan, PhD, Mid-America Heart Institute, Kansas City, Mo, pour son aide éditoriale ce qui fait partie de son travail et pour laquelle elle n'a reçu aucune compensation financière supplémentaire.

^* Références : 13, 20, 42, 45, 72, 88, 98-100.

Affiliation des auteurs: Department of Genetics, Howard Hughes Medical Institute, Robert Wood Johnson Clinical Scholars Program and Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Conn, and Mid-America Heart Institute and University of Missouri-Kansas City, Mo. Le Dr Morgan travaille maintenant au Department of Pediatrics, Division of Genetics and Genomic Medicine, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo.

BIBLIOGRAPHIE
1. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med.1994; 330:1041 -1046. PUBMED 2. Scheuner MT. Clinical application of genetic risk assessment strategies for coronary artery disease: genotypes, phenotypes, and family history. Prim Care. 2004;31 : 711-737, xi-xii. PUBMED 3. Casas JPCJ, Miller GJ, Hingorani AD, Humphries SE. Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease using candidate genes and metaanalysis of association studies. Ann Hum Genet.2006; 70:145 -169. PUBMED 4. Morgan TM, Coffey CS, Krumholz HM. Overestimation of genetic risks owing to small sample sizes in cardiovascular studies. Clin Genet. 2003;64 :7-17. 5. Yamada Y. Identification of genetic factors and development of genetic risk diagnosis systems for cardiovascular diseases and stroke. Circ J. 2006;70:1240 -1248. PUBMED 6. Ioannidis JP, Ntzani EE, Trikalinos TA, Contopoulos-Ioannidis DG. Replication validity of genetic association studies. Nat Genet. 2001;29:306 -309. PUBMED 7. The International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature.2003; 426:789 -796. PUBMED 8. Lutucuta S, Ballantyne CM, Elghannam H, Gotto AM Jr, Marian AJ. Novel polymorphisms in promoter region of ATP binding cassette transporter gene and plasma lipids, severity, progression, and regression of coronary atherosclerosis and response to therapy. Circ Res.2001; 88:969 -973. FREE FULL TEXT 9. Zwarts KY, Clee SM, Zwinderman AH, et al. ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease independent of effects on plasma lipid levels. Clin Genet.2002; 61:115 -125. PUBMED 10. Clee SM, Zwinderman AH, Engert JC, et al. Common genetic variation in ABCA1 is associated with altered lipoprotein levels and a modified risk for coronary artery disease. Circulation.2001; 103:1198 -1205. FREE FULL TEXT 11. Tregouet DA, Ricard S, Nicaud V, et al. In-depth haplotype analysis of ABCA1 gene polymorphisms in relation to plasma ApoA1 levels and myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004; 24:775 -781. FREE FULL TEXT 12. Tobin MD, Braund PS, Burton PR, et al. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study. Eur Heart J.2004; 25:459 -467. FREE FULL TEXT 13. Zee RY, Cook NR, Reynolds R, Cheng S, Ridker PM. Haplotype analysis of the beta2 adrenergic receptor gene and risk of myocardial infarction in humans. Genetics.2005; 169:1583 -1587. FREE FULL TEXT 14. Higashi K, Ishikawa T, Ito T, Yonemura A, Shige H, Nakamura H. Association of a genetic variation in the beta 3-adrenergic receptor gene with coronary heart disease among Japanese. Biochem Biophys Res Commun. 1997;232:728 -730. PUBMED 15. Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1269 -1275. FREE FULL TEXT 16. Fatini C, Abbate R, Pepe G, et al. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile: the role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphisms. Eur Heart J.2000; 21:633 -638. FREE FULL TEXT 17. Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nat Genet.2004; 36:233 -239. PUBMED 18. Wang XL, Liu SX, McCredie RM, Wilcken DE. Polymorphisms at the 5' -end of the apolipoprotein AI gene and severity of coronary artery disease. J Clin Invest.1996; 98:372 -377. PUBMED 19. Reguero JR, Cubero GI, Batalla A, et al. Apolipo-protein A1 gene polymorphisms and risk of early coronary disease. Cardiology.1998; 90:231 -235. PUBMED 20. Wilson PW, Schaefer EJ, Larson MG, Ordovas JM. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:1250 -1255. FREE FULL TEXT 21. Lambert JC, Brousseau T, Defosse V, et al. Independent association of an APOE gene promoter polymorphism with increased risk of myocardial infarction and decreased APOE plasma concentrations-the ECTIM study. Hum Mol Genet.2000; 9:57 -61. FREE FULL TEXT 22. Aoki S, Mukae S, Itoh S, et al. The genetic factor in acute myocardial infarction with hypertension. Jpn Circ J.2001; 65:621 -626. PUBMED 23. Zee RY, Cook NR, Cheng S, et al. Threonine for alanine substitution in the eotaxin (CCL11) gene and the risk of incident myocardial infarction. Atherosclerosis.2004; 175:91 -94. PUBMED 24. Ortlepp JR, Vesper K, Mevissen V, et al. Chemokine receptor (CCR2) genotype is associated with myocardial infarction and heart failure in patients under 65 years of age. J Mol Med.2003; 81:363 -367. PUBMED 25. González P, Alvarez R, Batalla A, et al. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction. Genes Immun.2001; 2:191 -195. PUBMED 26. Hubacek JA, Rothe G, Pit'ha J, et al. C(-260)? T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation.1999; 99:3218 -3220. FREE FULL TEXT 27. Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH, et al; the Regression Growth Evaluation Statin Study Group. The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med.1998; 338:86 -93. PUBMED 28. Klerkx AH, Tanck MW, Kastelein JJ, et al. Haplotype analysis of the CETP gene: not TaqIB, but the closely linked -629C? A polymorphism and a novel promoter variant are independently associated with CETP concentration. Hum Mol Genet.2003; 12:111 -123. FREE FULL TEXT 29. Eriksson AL, Skrtic S, Niklason A, et al. Association between the low activity genotype of catechol-O-methyltransferase and myocardial infarction in a hypertensive population. Eur Heart J.2004; 25:386 -391. FREE FULL TEXT 30. Niessner A, Marculescu R, Haschemi A, et al. Opposite effects of CX3CR1 receptor polymorphisms V249I and T280M on the development of acute coronary syndrome: a possible implication of fractalkine in inflammatory activation. Thromb Haemost. 2005;93 : 949-954. PUBMED 31. McDermott DH, Halcox JP, Schenke WH, et al. Association between polymorphism in the chemokine receptor CX3CR1 and coronary vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis. Circ Res.2001; 89:401 -407. FREE FULL TEXT 32. Patel S, Steeds R, Channer K, Samani NJ. Analysis of promoter region polymorphism in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) as a risk factor for myocardial infarction. Am J Hypertens.2000; 13:134 -139. PUBMED 33. Hautanen A, Toivanen P, Manttari M, et al. Joint effects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of myocardial infarction. Circulation.1999; 100:2213 -2218. FREE FULL TEXT 34. Yasar U, Bennet AM, Eliasson E, et al. Allelic variants of cytochromes P450 2C modify the risk for acute myocardial infarction. Pharmacogenetics.2003; 13:715 -720. PUBMED 35. Funk M, Endler G, Freitag R, et al. CYP2C9^*2 and CYP2C9^*3 alleles confer a lower risk for myocardial infarction. Clin Chem.2004; 50:2395 -2398. FREE FULL TEXT 36. Endler G, Mannhalter C, Sunder-Plassmann H, et al. The K121Q polymorphism in the plasma cell membrane glycoprotein 1 gene predisposes to early myocardial infarction. J Mol Med.2002; 80:791 -795. PUBMED 37. Schuit SC, Oei HH, Witteman JC, et al. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and risk of myocardial infarction. JAMA.2004; 291:2969 -2977. FREE FULL TEXT 38. Shearman AM, Cupples LA, Demissie S, et al. Association between estrogen receptor alpha gene variation and cardiovascular disease. JAMA. 2003;290:2263 -2270. FREE FULL TEXT 39. Endler G, Mannhalter C, Sunder-Plassmann H, et al. Homozygosity for the C? T polymorphism at nucleotide 46 in the 5' untranslated region of the factor XII gene protects from development of acute coronary syndrome. Br J Haematol.2001; 115:1007 -1009. PUBMED 40. Endler G, Mannhalter C. Polymorphisms in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis. Clin Chim Acta. 2003;330:31 -55. PUBMED 41. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Psaty BM, Raghunathan TE, Vos HL. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood.1997; 90:1747 -1750. FREE FULL TEXT 42. Girelli D, Russo C, Ferraresi P, et al. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. N Engl J Med.2000; 343:774 -780. PUBMED 43. Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AH, Levi M, Buller HR, Peters RJ. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review. Circulation.2001; 104:3063 -3068. FREE FULL TEXT 44. Yamada Y, Izawa H, Ichihara S, et al. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes. N Engl J Med. 2002;347:1916 -1923. PUBMED 45. Kenny D, Muckian C, Fitzgerald DJ, Cannon CP, Shields DC. Platelet glycoprotein Ib alpha receptor polymorphisms and recurrent ischaemic events in acute coronary syndrome patients. J Thromb Thrombolysis. 2002;13:13 -19. PUBMED 46. Douglas H, Michaelides K, Gorog DA, et al. Platelet membrane glycoprotein Ibalpha gene -5T/C Kozak sequence polymorphism as an independent risk factor for the occurrence of coronary thrombosis. Heart. 2002;87:70 -74. FREE FULL TEXT 47. Lin RC, Wang XL, Morris BJ. Association of coronary artery disease with glucocorticoid receptor N363S variant. Hypertension.2003; 41:404 -407. FREE FULL TEXT 48. Hetet G, Elbaz A, Gariepy J, et al. Association studies between haemochromatosis gene mutations and the risk of cardiovascular diseases. Eur J Clin Invest.2001; 31:382 -388. PUBMED 49. Yamada S, Akita H, Kanazawa K, et al. T102C polymorphism of the serotonin (5-HT) 2A receptor gene in patients with non-fatal acute myocardial infarction. Atherosclerosis.2000; 150:143 -148. PUBMED 50. Jiang H, Klein RM, Niederacher D, et al. C/T polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene (exon 6, codon 469): a risk factor for coronary heart disease and myocardial infarction. Int J Cardiol. 2002; 84:171 -177. PUBMED 51. Momiyama Y, Hirano R, Taniguchi H, Nakamura H, Ohsuzu F. Effects of interleukin-1 gene polymorphisms on the development of coronary artery disease associated with Chlamydia pneumoniae infection. J Am Coll Cardiol. 2001;38:712 -717. FREE FULL TEXT 52. Georges JL, Loukaci V, Poirier O, et al; Etude CasTemoin de l'Infarctus du Myocarde. Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study. J Mol Med.2001; 79:300 -305. PUBMED 53. Jenny NS, Tracy RP, Ogg MS, et al. In the elderly, interleukin-6 plasma levels and the -174G>C polymorphism are associated with the development of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:2066 -2071. FREE FULL TEXT 54. Baroni MG, D'Andrea MP, Montali A, et al. A common mutation of the insulin receptor substrate-1 gene is a risk factor for coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1999; 19:2975 -2980. FREE FULL TEXT 55. Santoso S, Kunicki TJ, Kroll H, Haberbosch W, Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients. Blood. 1999;93:2449 -2453. FREE FULL TEXT 56. Samara WM, Gurbel PA. The role of platelet receptors and adhesion molecules in coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2003;14:65 -79. PUBMED 57. Zambon A, Deeb SS, Pauletto P, Crepaldi G, Brunzell JD. Hepatic lipase: a marker for cardiovascular disease risk and response to therapy. Curr Opin Lipidol.2003; 14:179 -189. PUBMED 58. Ji J, Herbison CE, Mamotte CD, Burke V, Taylor RR, van Bockxmeer FM. Hepatic lipase gene -514 C/T polymorphism and premature coronary heart disease. J Cardiovasc Risk.2002; 9:105 -113. PUBMED 59. Hokanson JE. Functional variants in the lipoprotein lipase gene and risk cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol.1999; 10:393 -399. PUBMED 60. Schulz S, Schagdarsurengin U, Greiser P, et al. The LDL receptor-related protein (LRP1/A2MR) and coronary atherosclerosis-novel genomic variants and functional consequences. Hum Mutat. 2002;20:404 . PUBMED 61. PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26 (804A) allele with coronary artery disease. Eur J Hum Genet.2004; 12:770 -774. PUBMED 62. Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nat Genet. 2002;32 : 650-654. PUBMED 63. Herrmann SM, Whatling C, Brand E, et al. Polymorphisms of the human matrix gla protein (MGP) gene, vascular calcification, and myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000; 20:2386 -2393. FREE FULL TEXT 64. Humphries SE, Martin S, Cooper J, Miller G. Interaction between smoking and the stromelysin-1 (MMP3) gene 5A/6A promoter polymorphism and risk of coronary heart disease in healthy men. Ann Hum Genet. 2002;66:343 -352. PUBMED 65. Lamblin N, Bauters C, Hermant X, Lablanche JM, Helbecque N, Amouyel P. Polymorphisms in the promoter regions of MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MMP-12 genes as determinants of aneurysmal coronary artery disease. J Am Coll Cardiol.2002; 40:43 -48. FREE FULL TEXT 66. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG. MTHFR 677C? T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002;288:2023 -2031. FREE FULL TEXT 67. Ledmyr H, McMahon AD, Ehrenborg E, et al. The microsomal triglyceride transfer protein gene-493T variant lowers cholesterol but increases the risk of coronary heart disease. Circulation.2004; 109:2279 -2284. FREE FULL TEXT 68. Juo SH, Han Z, Smith JD, Colangelo L, Liu K. Common polymorphism in promoter of microsomal triglyceride transfer protein gene influences cholesterol, ApoB, and triglyceride levels in young African American men: results from the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000; 20:1316 -1322. FREE FULL TEXT 69. Hyndman ME, Bridge PJ, Warnica JW, Fick G, Parsons HG. Effect of heterozygosity for the methionine synthase 2756 A? G mutation on the risk for recurrent cardiovascular events. Am J Cardiol.2000; 86:1144 -1146, A1149. PUBMED 70. Gruchala M, Ciecwierz D, Wasag B, et al. Association of the ScaI atrial natriuretic peptide gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction and extent of coronary artery disease. Am Heart J. 2003;145:125 -131. PUBMED 71. Tatsuguchi M, Furutani M, Hinagata J, et al. Oxidized LDL receptor gene (OLR1) is associated with the risk of myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun.2003; 303:247 -250. PUBMED 72. Gardemann A, Mages P, Katz N, Tillmanns H, Haberbosch W. The p22 phox A640G gene polymorphism but not the C242T gene variation is associated with coronary heart disease in younger individuals. Atherosclerosis.1999; 145:315 -323. PUBMED 73. Inoue N, Kawashima S, Kanazawa K, Yamada S, Akita H, Yokoyama M. Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22-phox gene in patients with coronary artery disease. Circulation.1998; 97:135 -137. FREE FULL TEXT 74. Wenzel K, Baumann G, Felix SB. The homozygous combination of Leu125Val and Ser563Asn polymorphisms in the PECAM1 (CD31) gene is associated with early severe coronary heart disease. Hum Mutat. 1999;14:545 . PUBMED 75. Andreotti F, Porto I, Crea F, Maseri A. Inflammatory gene polymorphisms and ischaemic heart disease: review of population association studies. Heart.2002; 87:107 -112. FREE FULL TEXT 76. Durrington PN, Mackness B, Mackness MI. Paraoxonase and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001; 21:473 -480. FREE FULL TEXT 77. Sanghera DK, Aston CE, Saha N, Kamboh MI. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease. Am J Hum Genet.1998; 62:36 -44. PUBMED 78. Ridker PM, Cook NR, Cheng S, et al. Alanine for proline substitution in the peroxisome proliferatoractivated receptor gamma-2 (PPARG2) gene and the risk of incident myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2003; 23:859 -863. FREE FULL TEXT 79. Cipollone F, Toniato E, Martinotti S, et al. A polymorphism in the cyclooxygenase 2 gene as an inherited protective factor against myocardial infarction and stroke. JAMA.2004; 291:2221 -2228. FREE FULL TEXT 80. Ye L, Miki T, Nakura J, et al. Association of a polymorphic variant of the Werner helicase gene with myocardial infarction in a Japanese population. Am J Med Genet.1997; 68:494 -498. PUBMED 81. Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, et al. The P-selectin gene is highly polymorphic: reduced frequency of the Pro715 allele carriers in patients with myocardial infarction. Hum Mol Genet.1998; 7:1277 -1284. FREE FULL TEXT 82. Moatti D, Seknadji P, Galand C, et al. Polymorphisms of the tissue factor pathway inhibitor (TFPI) gene in patients with acute coronary syndromes and in healthy subjects: impact of the V264M substitution on plasma levels of TFPI. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1999; 19:862 -869. FREE FULL TEXT 83. Chao TH, Li YH, Chen JH, et al. Relation of thrombomodulin gene polymorphisms to acute myocardial infarction in patients <or =50 years of age. Am J Cardiol.2004; 93:204 -207. PUBMED 84. Doggen CJ, Kunz G, Rosendaal FR, et al. A mutation in the thrombomodulin gene, 127G to A coding for Ala25Thr, and the risk of myocardial infarction in men. Thromb Haemost.1998; 80:743 -748. PUBMED 85. Wu KK, Aleksic N, Ahn C, Boerwinkle E, Folsom AR, Juneja H. Thrombomodulin Ala455Val polymorphism and risk of coronary heart disease. Circulation.2001; 103:1386 -1389. FREE FULL TEXT 86. Topol EJ, McCarthy J, Gabriel S, et al. Single nucleotide polymorphisms in multiple novel thrombospondin genes may be associated with familial premature myocardial infarction. Circulation.2001; 104:2641 -2644. FREE FULL TEXT 87. Boekholdt SM, Trip MD, Peters RJ, et al. Thrombospondin-2 polymorphism is associated with a reduced risk of premature myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002; 22:e24 -e27. FREE FULL TEXT 88. Webb KE, Martin JF, Hamsten A, et al. Polymorphisms in the thrombopoietin gene are associated with risk of myocardial infarction at a young age. Atherosclerosis.2001; 154:703 -711. PUBMED 89. Kolek MJ, Carlquist JF, Muhlestein JB, et al. Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism is associated with reductions in vascular inflammation, angiographic coronary artery disease, and clinical diabetes. Am Heart J.2004; 148:1034 -1040. PUBMED 90. Padovani JC, Pazin-Filho A, Simoes MV, Marin-Neto JA, Zago MA, Franco RF. Gene polymorphisms in the TNF locus and the risk of myocardial infarction. Thromb Res.2000; 100:263 -269. PUBMED 91. Poirier O, Nicaud V, Gariepy J, et al. Polymorphism R92Q of the tumour necrosis factor receptor 1 gene is associated with myocardial infarction and carotid intima-media thickness-the ECTIM, AXA, EVA and GENIC Studies. Eur J Hum Genet.2004; 12:213 -219. PUBMED 92. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined—a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol.2000; 36:959 -969. FREE FULL TEXT 93. Braunwald E. Unstable angina: a classification. Circulation.1989; 80:410 -414. FREE FULL TEXT 94. Yan J, Feng J, Hosono S, Sommer SS. Assessment of multiple displacement amplification in molecular epidemiology. Biotechniques.2004; 37: 136-138, 140-133. PUBMED 95. Dean FB, Hosono S, Fang L, et al. Comprehensive human genome amplification using multiple displacement amplification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:5261 -5266. FREE FULL TEXT 96. Jurinke C, van den Boom D, Cantor CR, Koster H. The use of MassARRAY technology for high throughput genotyping. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2002;77:57 -74. PUBMED 97. Jurinke C, Oeth P, van den Boom D. MALDI-TOF mass spectrometry: a versatile tool for high-performance DNA analysis. Mol Biotechnol. 2004;26:147 -164. PUBMED 98. Chiodini BD, Barlera S, Franzosi MG, Beceiro VL, Introna M, Tognoni G. APO B gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis. Atherosclerosis.2003; 167:355 -366. PUBMED 99. González-Conejero R, Corral J, Roldan V, et al. A common polymorphism in the annexin V Kozak sequence (-1C> T) increases translation efficiency and plasma levels of annexin V, and decreases the risk of myocardial infarction in young patients. Blood.2002; 100:2081 -2086. FREE FULL TEXT 100. Hines LM, Stampfer MJ, Ma J, et al. Genetic variation in alcohol dehydrogenase and the beneficial effect of moderate alcohol consumption on myocardial infarction. N Engl J Med.2001; 344:549 -555. PUBMED 101. Stephens M, Scheet P. Accounting for decay of linkage disequilibrium in haplotype inference and missing-data imputation. Am J Hum Genet.2005; 76:449 -462. PUBMED 102. Stephens M, Smith NJ, Donnelly P. A new statistical method for haplotype reconstruction from population data. Am J Hum Genet. 2001;68:978 -989. PUBMED 103. Gauderman WJ. Candidate gene association analysis for a quantitative trait, using parentoffspring trios. Genet Epidemiol. 2003;25:327 -338. PUBMED 104. Gauderman WJ. Sample size requirements for matched case-control studies of gene-environment interaction. Stat Med.2002; 21:35 -50. PUBMED 105. Weng L, Kavaslar N, Ustaszewska A, et al. Lack of MEF2A mutations in coronary artery disease. J Clin Invest.2005; 115:1016 -1020. PUBMED 106. Liu S, Ma J, Ridker PM, Breslow JL, Stampfer MJ. A prospective study of the association between APOE genotype and the risk of myocardial infarction among apparently healthy men. Atherosclerosis. 2003;166 : 323-329. PUBMED 107. Freely associating. Nat Genet.1999; 22:1 -2. PUBMED 108. Salanti G, Sanderson S, Higgins JP. Obstacles and opportunities in meta-analysis of genetic association studies. Genet Med. 2005;7:13 -20. PUBMED 109. Marchini J, Cardon LR, Phillips MS, Donnelly P. The effects of human population structure on large genetic association studies. Nat Genet.2004; 36:512 -517. PUBMED 110. Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science.2002; 296:2225 -2229. FREE FULL TEXT

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JAMA. 2007;297:1519.
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