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Un essai clinique randomisé

Bernard F. Cole, PhD; John A. Baron, MD; Robert S. Sandler, MD; Robert W. Haile, DrPh; Dennis J. Ahnen, MD; Robert S. Bresalier, MD; Gail McKeown-Eyssen, PhD; Robert W. Summers, MD; Richard I. Rothstein, MD; Carol A. Burke, MD; Dale C. Snover, MD; Timothy R. Church, PhD; John I. Allen, MD; Douglas J. Robertson, MD; Gerald J. Beck, PhD; John H. Bond, MD; Tim Byers, MD, MPH; Jack S. Mandel, PhD, MPH; Leila A. Mott, MS; Loretta H. Pearson, MPhil; Elizabeth L. Barry, PhD; Judy R. Rees, BM, BCh, MPH, PhD; Norman Marcon, MD; Fred Saibil, MD; Per Magne Ueland, MD; E. Robert Greenberg, MD; pour le Groupe d'étude de prévention des polypes (Polyp Prevention Study Group)

RÉSUMÉ
Contexte Les données biologiques et épidémiologiques suggèrent une action antinéoplasique de l'acide folique au niveau du colon.

Objectif Evaluer le risque et l'efficacité de la supplémentation en acide folique dans la prévention des adénomes colorectaux.

Schéma, environnement et participants Un essai clinique de phase III, randomisé, en double aveugle, à 2 facteurs, contre placebo, mené dans 9 centres cliniques entre le 6 juillet 1994 et le 1er octobre 2004. Mille vingt-et-un hommes et femmes ayant des antécédents d'adénomes colorectaux récents sans antécédent de carcinomes invasifs du colon ont été inclus dans l'étude. Les participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir de l'acide folique à 1mg/jour (n=516) ou un placebo (n=505), puis randomisés pour recevoir de l'aspirine (81 ou 325 mg/jour) ou un placebo. Le suivi des patients consistait en une surveillance coloscopique à deux intervalles (le premier à 3 ans et le deuxième 3 ou 5 ans plus tard).

Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation primaire était l'apparition d'au moins un adénome colorectal. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'apparition de lésions avancées (25% de contingent villeux, dysplasie de haut grade, diamètre 1cm ou cancer invasif) et la multiplicité de l'adénome (0, 1-2, 3).

Résultats Au cours des 3 premières années, 987 participants (96.7%) ont subi une coloscopie de suivi et la fréquence des cas d'adénomes colorectaux était de 44.1% pour l'acide folique (n=221) et 42.4% pour le placebo (n=206) (risque relatif [RR] non ajusté, 1.04; intervalle de confiance [IC] 95%, 0.90-1.20; P=0.58). La fréquence des cas impliquant au moins une lésion avancée était de 11.4% pour l'acide folique (n=57) et de 8.6% (n=42) pour le placebo (RR non ajusté, 1.32; IC 95%, 0.90-1.92; P=0.15). Au total, 607 participants (59.5%) ont eu le deuxième suivi et la fréquence des cas impliquant au moins un adénome colorectal était de 41.9% pour l'acide folique (n=127) et de 37.2% pour le placebo (n=113) (RR non ajusté, 1.13; IC 95%, 0.93-1.37; P=0.23); la fréquence des cas impliquant au moins une lésion avancée était de 11.6% pour l'acide folique (n=35) et de 6.9% pour le placebo (n=21) (RR non ajusté, 1.67; IC 95%, 1.00-2.80; P=0.05). L'acide folique était associé à des risques plus élevés de cas impliquant au moins 3 adénomes et de cancers non colorectaux. Aucune modification significative de l'effet du folate par le sexe, l'âge, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'indice de masse corporelle, la valeur initiale en folate ou l'aspirine n'a été observée.

Conclusion L'acide folique à 1mg/jour ne réduit pas le risque d'adénome colorectal. D'autres recherches sont nécessaires pour rechercher une possible aggravation du risque de néoplasie colorectale par la supplémentation en acide folique.

Numéro d'enregistrement de l'essai. clinicaltrials.gov Identifier: NCT00272324

JAMA. 2007;297:2351-2359

L'acide folique et ses dérivés (les folates) font partie des nutriments essentiels et jouent un rôle important dans la synthèse nucléotidique et les réactions de méthylation.¹ Une déficience en folate peut conduire à une anémie macrocytique et de nombreuses évidences montrent une réduction du risque d'anomalies du tube neural par la supplémentation en folate, même dans les populations occidentales non affectées par la sous-alimentation. De nombreuses évidences épidémiologiques suggèrent l'existence d'une association entre un régime à faible teneur en folate et un risque élevé de néoplasie colorectale,^3-5 en particulier associé à l'alcool, qui exerce une action antagonique dans le métabolisme du folate.^6,7 Nombre de données provenant de l'expérimentation animale sont en faveur d'une action néoplasique du folate. Cependant, certaines des études sur l'animal ont montré des effets inverses entre déficience et supplémentation en carcinogenèse expérimentale.³

Quoi qu'il en soit, les observations biologiques et épidémiologiques supportent, dans leur globalité, une probable action préventive de la supplémentation en folate sur les cancers colorectaux chez l'homme. L'adénome est le point de départ de nombreux cas de cancers colorectaux, ce qui en fait un critère d'évaluation approprié dans l'évaluation de l'efficacité chimioprophylactique d'un médicament, pour prévenir l'apparition de cancers du colon. Pour faire évaluer les folates chez l'homme, nous avons réalisé un essai randomisé sur la supplémentation en acide folique, associé ou non à l'aspirine, dans la prévention de nouveaux adénomes colorectaux chez des personnes récemment affectées par ce type de lésion.

METHODES
Planification de l'étude

Le plan d'étude a été précédemment décrit.¹⁰ Pour rappel, l'Aspirin/Folate Polyp Prevention était un essai randomisé, en double aveugle, contre placebo, sur l'efficacité de l'aspirine en prise orale, de l'acide folique ou des deux à la fois, dans la prévention des adénomes colorectaux chez des personnes ayant des antécédents d'adénomes. Suivant un plan factoriel de type 3 x 2, nous avons fait une comparaison entre un traitement par de l'aspirine à 81 mg/jour et 325 mg/jour et un placebo et de l'acide folique à 1 mg/jour et un placebo. Conçu uniquement pour l'aspirine dans un premier temps, l'essai a été étendu à l'acide folique peu après le début des recrutements (100 personnes ont été randomisées avant l'intégration de la partie sur l'acide folique). Les résultats concernant l'aspirine ont été précédemment décrits.¹⁰ Pour rappel, nous avons fait état d'une action chimioprophylactique modérée, mais statistiquement significative, de l'aspirine à faible dose (81 mg/jour), réduisant le risque d'adénomes colorectaux de 19%, alors qu'une dose élevée (325 mg/jour) ne fournissait aucun avantage significatif. Cet article est centré sur l'acide folique. L'investigation de l'acide folique était initialement conçue pour évaluer une période de traitement de 3 ans, en parallèle à celle menée sur l'aspirine. Cependant, l'acide folique pouvant nécessiter une exposition plus longue avant d'observer des effets antinéoplasiques, ¹¹ une prolongation de 3 ou 5 ans du traitement randomisé et en aveugle (acide folique ou placebo) a été proposée à tous les patients ayant subi une coloscopie durant la première période de suivi. Aucune tentative de prolongation n'a été entreprise pour l'aspirine du fait de son action supposée plus rapide ainsi que de la difficulté prévisible à maintenir l'adhérence au traitement.

Notre étude sur l'acide folique porte sur les deux périodes à la fois. Neuf centres ont participé à l'essai (Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; University of Colorado Health Sciences Center, Denver; Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; Henry Ford Health Sciences Center, Detroit, Mich; University of Iowa College of Medicine, Iowa City; University of Minnesota, Minneapolis; University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill; University of Southern California, Los Angeles; and University of Toronto, Toronto, Ontario). Un comité de surveillance indépendant évaluait l'étude tous les 6 mois. Les comités d'éthique sur l'expérimentation humaine de chaque centre clinique validaient le protocole d'étude et les matériels distribués aux participants. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé par écrit.

Population étudiée, randomisation et interventions

Le recrutement s'était déroulé du 6 juillet 1994 au 20 mars 1998. Les participants potentiels étaient présélectionnés par coloscopie et selon leurs antécédents pathologiques dans chaque centre. Les participants éligibles avaient entre 21 et 80 ans et remplissaient au moins l'un des critères suivants: au moins une ablation d'un adénome confirmé histologiquement sur les 3 mois précédant le recrutement; au moins une ablation d'un adénome confirmé histologiquement sur les 16 mois précédant le recrutement et des antécédents de 2 ou plusieurs adénomes confirmés, ou un adénome confirmé histologiquement d'au moins 1 cm de diamètre, enlevé au cours des 16 mois précédant le recrutement. Tous les participants devaient subir une coloscopie complète et une ablation de tous les polypes détectés dans les trois mois suivant le recrutement. Les critères d'exclusion incluaient un antécédent de polypose familiale, un cancer invasif du colon, des syndromes de malabsorption, toute condition pouvant être aggravée par l'aspirine ou la supplémentation en acide folique, et toute condition communément traitée par l'aspirine, par des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou par folate (ex: une arthrite chronique, une artériosclérose, et une déficience en acide folique).¹⁰

Pour éviter que la supplémentation en folate ne masque une déficience potentielle en vitamine B12¹², nous avons mesuré le niveau de vitamine B12 plasmatique chez tous les participants avant la randomisation, et exclu ceux qui avaient des signes évidents de déficience (<162 pg/ml). Nous avons également mesuré le niveau d'acide méthylmalonique chez les participants dont le niveau de vitamine B12 était proche des valeurs seuils (162-366 pg/ml). Les participants présentant une augmentation du niveau d'acide méthylmalonique (> 396 nmol/l) n'ont pas été randomisés. Par ailleurs, les participants évalués pour la valeur de base en acide méthylmalonique et affichant des valeurs situées dans le plus haut quintile acceptable ont été réévalués avant la poursuite du traitement, dans le deuxième intervalle de suivi. Les femmes en âge de procréer devaient consentir à employer un moyen de contraception pendant toute la durée de l'étude. Il était demandé aux participants de remplir un questionnaire sur leurs caractéristiques personnelles, leurs antécédents médicaux et leur mode de vie. Afin de décrire la population étudiée, l'origine ethnique était également demandée, utilisant les catégories suivantes: blanche non hispanique, noire non hispanique, hispanique, amérindien ou natif de l'Alaska, asiatique ou insulaire du Pacifique, autres (précisée à côté) et incertaine (sélectionnée par aucun des patients). Une période de pré-randomisation de 3 mois, en simple aveugle avait été mise en place pour évaluer la tolérance à l'aspirine et l'adhérence au traitement. Pendant cette période, les participants ont reçu de l'aspirine à 325 mg/jour et un placebo, de présentation identique aux comprimés d'acide folique. Les participants ayant une observance des prises d'au moins 80% et qui souhaitaient poursuivre ont été randomisés. Nous avons réalisé une randomisation par blocs de 6 à l'aide d'un outil informatique, répartissant les participants sur un rapport 1:1 entre 1mg/jour d'acide folique ou placebo, stratifiés selon le centre d'étude, le sexe et l'âge ( 60 ans et > 60 ans). L'étude était en double aveugle. Les assignations thérapeutiques ont été réalisées à l'insu des participants et du personnel, à l'exception du préparateur en pharmacie et du biostatisticien (L.A.M). Les comprimés (fournis par Wyeth Consumer Health Care, Madison, NJ) étaient distribués sous forme de plaquettes datées ou en bocal. Les comprimés de placebo étaient identiques aux comprimés d'acide folique. Suite à l'interruption du financement du traitement à l'acide folique le 1er octobre 2004, il a été demandé aux participants de mettre un terme à toute prise des médicaments étudiés au 1er octobre 2004. Comme initialement prévu, traitements et suivis auraient dû prendre fin au 31 décembre 2006.

Suivi

L'apparition d'adénome était déterminée par coloscopie et une évaluation de la pathologie. Le suivi a été réalisé à deux intervalles. Le premier correspondait aux 3 ans prévus dans le protocole initial, prévoyant une coloscopie complète, 34 à 40 mois après l'examen qualificatif à l'étude. Le médecin traitant de chaque patient décidait de la durée du second intervalle de suivi, qui était généralement de 3 ou 5 ans. Autant que possible, les participants ayant cessé la prise des médicaments étudiés étaient suivis (aux deux intervalles) pour les critères d'évaluation. Des conseils réguliers étaient donnés aux participants pour éviter la prise de suppléments renfermant de l'acide folique (ainsi que l'aspirine et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiques pendant le premier intervalle). Des questionnaires étaient soumis aux participants tous les 4 mois lors du premier intervalle, portant sur l'adhérence au traitement; la consommation de médicaments, de médicaments en vente libre et de suppléments nutritionnels; les interventions au niveau de l'intestin (notamment endoscopies et interventions chirurgicales); et survenue de maladies, de symptômes et les hospitalisations. Durant le second intervalle, les questionnaires avaient été soumis tous les 4 mois aux participants poursuivant les prises de médicaments et annuellement aux autres.

Le dossier médical était consulté pour vérifier tout rapport d'un évènement médical important par le patient. Ce type d'évènement était suivi entre la randomisation et le retrait de l'étude ou le 1er octobre 2004, selon la première occurrence. Tous les dossiers sur les interventions majeures au niveau de l'intestin (endoscopie et intervention chirurgicale) ont été récupérés. Des coupes histologiques des tissus intestinaux retirés étaient systématiquement analysées par un anatomopathologiste unique (D.C.S), afin d'avoir une évaluation uniforme; classifiant les lésions comme néoplasiques (adénomateuses, y compris les adénomes sessiles festonnés) ou non néoplasique. Le critère d'évaluation principal était l'apparition d'au moins un adénome colorectal. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les lésions avancées (adénomes tubulovilleux [contingent villeux entre 25% et 75%], adénomes villeux [contingent villeux 75%], gros adénome [diamètre 1cm], adénome en dysplasie de haut grade, ou un cancer invasif), la multiplicité des adénomes (0, 1, 2, 3 adénomes), et les effets indésirables. Le folate plasmatique a été mesuré au terme du premier intervalle de suivi afin de déterminer l'adhérence au traitement randomisé. Les niveaux plasmatiques de la vitamine B12 et folate ont été mesurés par dosage microbiologique, utilisant respectivement une souche de Lactobacillus casei chloramphénicolrésistante et une souche de Lactobacillus leichmannii colistine-sulfate-résistante.^14,15 L'acide méthylmalonique¹⁶ et l'homocystéine plasmatique totale¹⁷ ont été dosés par un couplage chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

Analyse statistique et taille de l'échantillon

Le test exact de Fisher et le test t ont été utilisés pour les comparaisons de groupes, respectivement pour les variables nominales et les variables continues. Des analyses de l'apparition d'adénomes ont été réalisées pour chaque intervalle de suivi et pour les deux intervalles combinés. La période de risque pris en compte pour le premier intervalle débutait à un an après la randomisation jusqu'à l'examen de suivi de trois ans (et incluait s'il y avait lieu, tous les résultats des examens intermédiaires). Si une coloscopie de suivi n'avait pas lieu à 3 ans, le dernier examen, au minimum un après la randomisation, servait à marquer la fin du premier intervalle. Le deuxième intervalle s'appliquait aux participants ayant subi l'examen de suivi à 3 ans, et était défini comme le temps entre la fin du premier intervalle jusqu'à la première coloscopie de surveillance ou jusqu'au 1er octobre, selon la première occurrence. Le test du ² a été préalablement défini comme première méthode d'analyse pour comparer le risque d'apparition de un ou plusieurs adénomes dans les deux groupes de traitement. Les risques relatifs (RR) non ajustés et les intervalles de confiance à 95% (IC) ont également été utilisés pour comparer l'acide folique au placebo. Les RR ajustés ont été obtenus avec des modèles linéaires généralisés dans lesquels l'âge, le sexe, le centre d'étude, le nombre d'adénomes au cours d'une vie, la durée du suivi, et le traitement à l'aspirine étaient pris comme covariables. Les modèles ont utilisé une fonction logarithme de lien naturelle, une distribution des erreurs selon la loi de Poisson, et étaient ajustés pour des sur-dispersions et des sous-dispersions. Les influences possibles des valeurs initiales sur l'effet de l'acide folique ont été évaluées en utilisant des termes d'interactions et des tests de Wald. A titre d'exemple, pour évaluer une modification possible de l'effet de l'acide folique par l'affectation au traitement à l'aspirine, nous avons ajusté le modèle de régression, incluant des variables indicatrices pour l'aspirine et l'acide folique ainsi que les termes d'interaction. Nous avons ensuite utilisé un test 2-df de Wald pour évaluer les interactions. Les facteurs potentiels suivants ont été pris en compte: le sexe, la consommation d'alcool (buveurs vs non buveurs), le tabagisme (actif, ayant arrêté ou non-fumeur), la présence de lésions avancées (aucune vs 1) à l'examen initial; avec les covariables suivantes, désagrégées à la valeur médiane: l'âge (57 vs 57), le niveau de folate plasmatique ( 8.4 vs 84 ng/ml) [19.0 vs 19.0nmol/l]), et l'indice de masse corporelle (défini comme le poids en kilogramme divisé par le carré de la tailler en mètre, 26.7 vs 26.7). La multiplicité des adénomes a été évaluée en classifiant les participants selon l'occurrence: 0, 1, 2, ou 3 et en utilisant le test du?² pour comparer les groupes de traitement. Nous avons réalisé des analyses sur la population en intention de traiter, prenant en compte tous les participants randomisés qui ont effectué l'examen de suivi, y compris ceux ayant interrompu la supplémentation randomisée. Par ailleurs, nous avons utilisé l'imputation multiple 18, imputant les données manquantes pour estimer l'effet de l'acide folique. Une régression logistique a été utilisée pour modéliser l'apparition d'adénome, avec les covariables suivantes: l'âge, le sexe, le centre d'étude, le nombre d'adénomes au cours d'une vie, le traitement à l'aspirine, et le traitement à l'acide folique. Nous avons imputé suffisamment de séries complètes de données afin de dépasser les 99% d'efficacité relative; ensuite nous avons combiné les résultats avec des méthodes établies18 pour obtenir des RR, les IC à 95% et des valeurs P résumant l'ensemble. Pour finir, nous avons pris en compte le sous-groupe de participants poursuivant encore le traitement randomisé dans le second intervalle. Une valeur P <0.05 bilatérale était considérée comme significative. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec SAS version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) et Stata version 9 (StataCorp LP, College Station, Texas).

Voir une version plus large (289K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Planification et distribution des participants

Lors de l'évaluation finale des données, nous avons découvert que 3 des participants ne remplissaient pas tous les critères d'éligibilité initiaux. Deux, présentant de faibles niveaux de vitamine B12 (< 162 pg/ml) et qui n'ont pas été testés pour l'acide méthylmalonique, avaient des niveaux d'acide acceptables. Le 3ème avait été recruté sur la base d'un adénome de diamètre au moins égal à 1 cm, retiré dans les 16 mois précédant le recrutement, mais dont la taille s'était révélée inférieure. Six participants ont poursuivi dans le second intervalle malgré un niveau en acide méthylmalonique élevé (n=2) ou l'absence de tests pour l'acide méthylmalonique (n=4). Des analyses des résultats pour les critères d'évaluation primaires, incluant et excluant ces participants, n'avaient pas révélé de différences significatives. De ce fait, ces participants ont été inclus dans tous les résultats présentés dans cet article. Un échantillon de 1000 participants avait été constitué pour fournir une puissance statistique d'au moins 80% pour détecter la réduction de risque associée à l'aspirine (25% à doses faibles et 55% à fortes doses) ou à l'acide folique (40% de réduction) en utilisant une significativité bilatérale P<0.05. Ceci supposait un taux d'incidence de 35% de l'adénome dans le groupe placebo, et un taux de suivi de 80%. La puissance requise pour détecter une augmentation de 40% du risque par la supplémentation en acide folique était de 94%.

RESULTATS
Participants, suivi et adhérence au traitement.

Sur les 1409 participants au début de la période de sélection, 1021 ont été randomisés, à la fois pour le composant acide folique et pour le composant aspirine (FIGURE 1). Cent participants supplémentaires ont été randomisés uniquement pour le composant aspirine et sont de ce fait exclus de cette analyse. Sur les 288 participants non randomisés, 73 (25.3%) ont eu des saignements et d'autres évènements indésirables, 62 (21.5%) n'ont pas pu éviter la prise de médicament ou de suppléments nutritionnels prohibés durant l'étude, 34 (11.8%) n'ont pas adhéré au traitement et les 119 restants (41.3%) ont été exclus pour d'autres raisons (1 était décédé, 64 avaient été trouvés inéligibles, 28 avaient des maladies intercurrentes, et 26 avaient refusé de poursuivre l'étude). Au total, 505 participants ont été randomisés dans le groupe placebo et 516 randomisés pour recevoir 1mg/jour d'acide folique (avec ou sans aspirine). Un total de 987 participants (96.7%) a subi une coloscopie de suivi, au plus tôt un an après la randomisation au cours du premier intervalle de suivi. Les 34 participants restants étaient décédés (n=9) ou perdus de vu (n=25). Le temps moyen, de la randomisation au terme du premier intervalle de suivi était de 32.7 mois (SD=3.6). Au total, 926 participants (90.7%) ont pris part au second intervalle de suivi, (729 [71.4%] ont poursuivi la randomisation thérapeutique avec l'acide folique/placebo et 197 [19.3%] ont interrompu les médicaments à l'étude, mais ont accepté d'être suivis pour les critères d'évaluation). Un participant a été retiré du traitement randomisé et soumis uniquement à un suivi à cause d'un niveau élevé d'acide méthylmalonique. Durant la seconde période de suivi, 16 participants sont décédés, 31 ont été perdus de vu et 272 n'ont pas passé d'examen avant la cessation du traitement le 1er octobre 2004. Les 607 participants restants (59.5%) ont complété le second intervalle de suivi sur une moyenne de 41.8 mois (SD=11.8) après les 3 ans du premier suivi. Environ 50% des participants au deuxième intervalle de suivi avaient prévu de subir une coloscopie de suivi, 4 ans ou plutôt, après le suivi de 3 ans. Il n'y avait aucune différence majeure entre les caractéristiques initiales entre les groupes acide folique et placebo (TABLE 1).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 1.. Caractéristiques initiales des participants*

Un niveau excellent d'adhérence au protocole d'étude a été rapporté (TABLE 2). En tout, 87% des participants avaient respecté leurs prises sur au moins 6 jours de la semaine lors du premier intervalle de suivi. Une baisse s'observait lors du second intervalle de suivi, 71% respectant leurs prises pendant au moins 6 jours de la semaine. Une part importante de cette baisse pouvait être attribuée au faible nombre de consentement à poursuivre le traitement. Le respect de l'absence de consommation de suppléments en acide folique en dehors de l'étude était également excellent, 87% des participants l'ayant strictement observé pendant le premier intervalle de suivi. L'usage de suppléments en acide folique n'était pas proscrit chez les participants n'ayant pas consenti à prolonger le traitement. De ce fait, le taux d'abstention rapporté avait baissé à 73% au cours du second intervalle de suivi.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Pourcentage d'adhérence au traitement et de la non consommation de suppléments en folate déclaré par le patient et classé en fonction du traitement affecté et de la période de suivi.*

L'affectation au groupe acide folique se traduisait par une augmentation du folate plasmatique et une diminution modérée de l'homocystéine plasmatique totale chez le participant. Des dosages du folate et de l'homocystéine au suivi de trois ans étaient disponibles pour 419 participants du groupe placebo et 430 participants du groupe acide folique. Le folate plasmatique moyen s'était élevé d'une valeur initiale de 10.4 ng/ml (DS=7.5) à 13.2 ng/ml (DS=6.3) au suivi dans le groupe placebo et de 10.5 ng/ml (DS=7.9) à 32.8 ng/ml (DS=15.8) dans le groupe acide folique (P<0.001).

L'homocystéine plasmatique moyen avait diminué de 1.32 mg/ml (DS=0.39) à 1.24 mg/ml (DS=0.34) dans le groupe placebo et de 1.34 mg/ml (DS=0.40) à 1.21 mg/ml (DS=0.30) dans le groupe acide folique (P=0.02). Le folate plasmatique moyen diminuait parallèlement au taux d'adhérence auto-déclarée dans le groupe acide folique. Chez les 383 participants du groupe acide folique qui ont déclaré prendre leurs comprimés 6 à 7 jours par semaine, le folate plasmatique moyen était de 33.3 ng/ml (DS=15.4) au suivi de 3 ans et 25.7 ng/ml (DS=18.5) chez les 31 restants qui ont rapporté les prendre moins de 6 jours par semaine (P=0.009).

Critère d'évaluation primaire

Au cours du premier intervalle de suivi, des adénomes ont affecté 206 participants (42.4%) du groupe placebo et 221 participants (44.1%) du groupe acide folique (RR non ajusté 1.04; IC 95%, 0.90-1.20; P=0.58) (TABLE 3). Au cours du second intervalle, 113 participants (37,2%) du groupe placebo et 127 participants (41,9%) du groupe acide folique ont été affectés (RR non ajusté 1.13; IC 95%, 0,93-1,37; P=0.23). Parmi les 607 participants disposant de données sur les critères d'évaluation des deux suivis, le taux d'adénome (n'importe quel type d'adénome dans les deux intervalles) était de 65.5% dans le groupe placebo et 71.3% dans le groupe acide folique (RR 1.09; IC 95% 0.98-1.21; P=0.12). Les ajustements sur l'âge, le sexe, le centre d'étude, la durée du suivi, le nombre d'adénomes au cours d'une vie, et la randomisation à l'aspirine n'ont eu aucun effet notable sur ces résultats. Une imputation multiple, prenant en compte les données de suivi manquantes aboutissaient également à des résultats similaires.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 3.. Risque d'adénome après randomisation dans la population en intention de traiter*

Nous avions évalué l'effet de l'acide folique dans des sous-groupes, définis par les facteurs initiaux suivants: le sexe, l'âge, la consommation d'alcool, le tabagisme, le niveau de folate plasmatique et la présence/absence de lésions avancées. Aucune modification significative d'effet n'a été observée pour les deux intervalles de suivi. Nous n'avons également constaté aucune interaction notable entre l'acide folique et la randomisation à l'aspirine (P=.24) (FIGURE 2). Toutefois, les signes suggérant une augmentation du risque en présence d'acide folique se sont limités aux participants non affectés à un traitement à l'aspirine.

Voir une version plus large (94K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Rapports des risques non ajustés comparant l'acide folique et le placebo par randomisation du traitement à l'aspirine dans la population en intention de traiter, lors du premier intervalle de suivi

L'effet de la supplémentation en acide folique chez les 501 participants qui ont accepté de poursuivre la prise de comprimés (acide folique ou placebo) au cours du second intervalle (254 affectés au groupe placebo et 247 affectés au groupe acide folique) était similaire au résultat de l'analyse en intention de traiter. Au sein de ce sous-groupe, 92 participants ont été affectés par un adénome (36.2%) dans le groupe placebo et 106 (42.9%) dans le groupe acide folique (RR 1.18, C 95% 0.95-1.47; P =0.13).

Critère d'évaluation secondaire

Une tendance à avoir des taux plus élevés d'adénomes avancés et d'adénomes multiples a été observée dans les groupes << acide folique >> pour les deux intervalles de suivi. Des lésions avancées sont apparues chez 42 participants (8.6%) dans le groupe placebo et 57 participants (11.4%) dans le groupe acide folique, au cours du premier intervalle de suivi (RR non ajusté 1.32; IC 95% 0.90-1.92; P=.15). Les données pour le deuxième intervalle de suivi sont 21 (6.9%) et 35 (11.6%) respectivement pour le groupe placebo et pour le groupe acide folique (RR non ajusté, 1.67; IC 95% 1.00-2.80; P=0.05). Parmi les participants disposant de données sur les deux intervalles à la fois, le taux total de lésions avancées (toute lésion avancée pour n'importe quel intervalle) a été de 17.1% dans le groupe placebo et 23.1% dans le groupe acide folique (RR 1.35; IC 95% 0.98-1.86; P = 0.07). Le traitement randomisé par aspirine n'affectait pas de façon significative l'effet de l'acide folique sur les adénomes avancés pour le premier intervalle (p=.34) Figure 2). Trente-huit participants (7.8%) ont été affectés par trois adénomes ou plus dans le groupe placebo et 47 (9.4%) dans le groupe acide folique, pour le premier intervalle de suivi (RR non ajusté 1.20; IC 95% 0.8-1.81; P=.38). Les taux pour le deuxième intervalle de suivi ont été respectivement de 13 (4,3%) et 30 (9,9%) (RR non ajusté, 2.32; IC 95% 1.23-4,35; P=0.007).

Les résultats étaient similaires lorsque l'analyse a été restreinte aux 501 participants qui avaient accepté de prolonger le traitement à l'acide folique ou au placebo lors du second intervalle de suivi. Dans ce sous-groupe, les lésions avancées ont affecté 18 participants (7.1%) dans le groupe placebo et 29 participants (11.7%) dans le groupe acide folique (RR 1.66; IC 95% 0.95-2.90; P=0.08); 3 adénomes ou plus ont affecté 11 participants (4.3%) dans le groupe placebo et 27 participants (10.9%) dans le groupe acide folique (RR 2.52; IC 95% 1.28-4.98; P=0.008). Nous avons évalué l'impact de l'acide folique sur les adénomes sessiles festonnés et n'avons observé aucun effet significatif pour les deux intervalles. Des adénomes sessiles festonnés ont affecté 43 participants (8.9%) du groupe placebo et 54 participants (10.8%) du groupe acide folique pour le premier intervalle (RR 1.22; IC 95% 0.83-1.78; P=.31). Les données pour le second intervalle sont de 11 participants (3,6%) affectés pour le groupe placebo et 17 participants (5,6%) pour le groupe acide folique (RR 1.55; IC 95% 0,74-3.26; P=0.25). Aucune association n'a été trouvée entre l'affectation à un traitement en acide folique et les risques de décès, de cancer colorectal, d'infarctus du myocarde, de revascularisation coronaire ou d'accident cérébrovasculaire (TABLE 4). Un taux plus élevé de cancers non colorectaux a été observé chez les participants du groupe acide folique (54 [10.5%] vs 32 [6.3%] au reste, P=0.02). Cette différence a été attribuée à l'occurrence élevée des cancers de la prostate, avec 24 cas (7.3%) dans le groupe acide folique et 9 cas (2.8%) dans le groupe placebo (P=.01).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 4.. Apparition d'évènements indésirables graves après la randomisation

COMMENTAIRES
Au cours de cet essai randomisé, en double aveugle, contre placebo, nous avons observé que la supplémentation en acide folique diminuait le risque d'adénome chez des participants ayant des antécédents récents d'adénomes. Aucun effet bénéfique n'a été observé, même chez des sous-groupes pouvant a priori être sensibles à l'effet chimioprophylactique du folate, comme les participants ayant des valeurs initiales en folate faibles, les participants consommant de l'alcool ou les fumeurs.

Il y a effectivement des signes suggérantune augmentation des risques de lésions avancées et de multiples adénomes chez les participants randomisés pour recevoir de l'acide folique. Nos résultats ont pu être affectés par l'enrichissement de l'alimentation en folate, initié en 1996, peu de temps après le début de l'étude, et qui est devenu obligatoire en 1998, principalement pour réduire le risque des anomalies du tube neural en augmentant le niveau de folate maternel durant les phases précoces de la grossesse.¹⁹

Les niveaux d'enrichissement (avec une moyenne de 140 µg par 100 g de grains) étaient supposés accroître l'absorption de folate par l'alimentation de 70 à 120 µg/jour chez les adultes d'âge moyen et au delà. 20 Bien que cela ne représente qu'une petite fraction de la dose suppléée dans l'étude, il est possible que l'augmentation du niveau de base en folate chez nos participants, ainsi que la hausse des pics de concentration aient affecté l'impact de la supplémentation. Ceci est corroboré par des observations récentes qui ont montré que le risque d'adénome n'était inversement associé au niveau plasmatique en folate que chez les individus n'ayant pas recours aux aliments multivitaminés, et qui, de ce fait, ont un niveau de folate plus faible que les autres.²¹ L'augmentation du folate plasmatique et l'augmentation de l'homocysteine plasmatique totale au cours du temps dans le groupe placebo était vraisemblablement due à l'enrichissement alimentaire et est probablement à l'origine des variations modérées en homocysteine dans le groupe acide folique. Ces données montrent clairement que l'étude a été réalisé sur une population en situation de réplétion vis à vis du folate. Il est difficile d'obtenir un schéma d'ensemble cohérent en prenant en compte des études antérieures sur l'effet du folate sur la carcinogenèse. Des études chez l'animal sont à l'origine de données contradictoires, suggérant un possible double effet du folate sur la carcinogenèse, protégeant les muqueuses mais favorisant également l'évolution des lésions précoces.³ Bien que certaines études chez l'animal aient observé l'effet favorable d'une déficience en folate sur la carcinogenèse expérimentale,^22,23 d'autres preuves suggèrent que la déficience pourrait freiner le développement de cancer colorectal.^24,25 De même, une autre de ces études a montré qu'une supplémentation au-dessus du niveau nutritionnel requis pouvait limiter la carcinogenèse intestinale,²³ alors que d'autres résultats avaient fait état d'une augmentation du risque.^25,26 Des preuves, suggérant l'effet favorable d'une supplémentation agressive sur le développement de lésions microscopiques, existent également. Globalement, des données épidémiologiques provenant d'études de cohortes et d'études cas-témoins tendent à montrer une corrélation inverse entre l'absorption en folate et les risques de cancer colorectal⁴ et d'adénomes.^4,27-32 Des analyses de globules rouges ou des niveaux de folate sérique sont largement en faveur d'un effet protecteur du folate face au risque de cancer colorectal ou d'adénomes, ^31,33-35 même si les données ne vont pas toujours dans ce sens.^36,37

Une hypothèse pouvant expliquer la propriété chimioprophylactique présumée des folate se rapporte à la méthylation de l'ADN, qui peut affecter fortement l'expression d'un gène 38 et avoir un impact sur la susceptibilité de l'ADN à subir des dommages.³⁹ Dans l'ensemble, l'hypométhylation des gènes est l'une des premières anomalies moléculaires à apparaître dans les néoplasies colorectales humaines, ^40,41 observables même dans les petits adénomes.^40-43 Du fait de son rôle important dans le transfert de groupement méthyles, le folate est un élément clé dans la méthylation de l'ADN. Un faible niveau de folate peut également contribuer à déséquilibrer les réserves nucléotidiques, les coupures des brins d'ADN et les mutations.

⁴⁴Le polype festonné est très probablement un point de passage dans le développement d'un cancer colorectal suite à l'apparition des anomalies de méthylation, du fait de son association à une prévalence élevée des CIMP (CpG island methylator phenotype) ⁴⁵, cependant, nous n'avons observé aucun effet de l'acide folique sur l'apparition des adénomes sessiles festonnés.

Nous n'avons trouvé aucune évidence claire sur les bénéfices de la supplémentation en acide folique. Même si la fréquence de cancer de la prostate était significativement plus élevée que la normale dans le groupe folate, cela pourrait n'être que des données parasites, au vu du nombre d'évènements indésirables évalués. Un essai randomisé récent sur l'acide folique combiné à des vitamines B, pour prévenir les maladies vasculaires, suggère également des rôles potentiels de ces composés dans la hausse des risques de cancer du colon (RR, 1.36; IC 95%, 0.89-2.08; P= 0.16) et de cancer de la prostate (RR, 1.21; IC 95%, 0.86-1.72; P=0.28), bien que ces résultats ne soient pas statistiquement significatifs.⁴⁶

Des études d'observation sur le cancer de la prostate ont eu des résultats mitigés. Certaines études ont fait état d'un risque accru du cancer de la prostate, associé à une absorption importante ou à des niveaux plasmatiques élevés de folate, mais ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs ou se limitent aux cancers en phase précoce.^47-49 Une étude cas-témoins avait observé, avec une significativité statistique, le rôle favorable du folate alimentaire sur le risque de cancer de la prostate. ⁵⁰ En conclusion, notre étude montre que le folate, administré sous sa forme acide sur une durée allant jusqu'à 6 ans, ne diminue pas le risque de formation d'un adénome dans le côlon chez les individus ayant déjà eu une ablation d'adénomes. Les preuves d'un risque accru d'adénome peuvent être l'objet d'un débat et nécessitent des recherches supplémentaires. Du fait de l'enrichissement de l'alimentation en folate aux Etats-Unis, et du rôle présumé du folate dans l'accroissement du risque de néoplasie, même hors du colo-rectum, ^51-55, une haute priorité devrait être attribuée à ce champs d'investigation.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Bernard F. Cole, PhD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, 7927 Rubin Bldg, Lebanon, NH 03756 (bernard.cole{at}dartmouth.edu).

Les affiliations des auteurs sont indiquées à la fin de l'article.

Contributions des auteurs: Les Drs Cole et Baron ont eu un accès complet à toutes les données de l'étude et acceptent la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Cole, Baron, Sandler, Ahnen, Bresalier, Burke, Snover, Allen, Beck, Bond, Byers, Mandel, Pearson, Greenberg.

Recueil des données: Baron, Sandler, Haile, Ahnen, Bresalier, McKeown-Eyssen, Summers, Rothstein, Burke, Snover, Church, Allen, Beck, Bond, Byers, Mandel, Barry, Rees, Marcon, Saibil, Ueland.

Analyse et interpretation des données: Cole, Baron, Sandler, Haile, Ahnen, Bresalier, McKeown-Eyssen, Church, Allen, Robertson, Beck, Byers, Mott, Greenberg.

Recueil du manuscrit: Cole, Baron, Allen, Byers, Mott, Saibil, Greenberg.

Revue critique du manuscrit: Baron, Sandler, Haile, Ahnen, Bresalier, McKeown-Eyssen, Summers, Rothstein, Burke, Snover, Church, Allen, Robertson, Beck, Bond, Byers, Mandel, Pearson, Barry, Rees, Marcon, Ueland, Greenberg.

Analyse statistique: Cole, Baron, Haile, Church, Byers, Mott, Greenberg.

Obtention du financement: Cole, Baron, Ahnen, Bresalier, Church, Byers, Mandel.

Aide aadministrative, technique ou matérielle: Cole, Baron, Sandler, Bresalier, McKeown-Eyssen, Rothstein, Burke, Snover, Church, Beck, Bond, Mandel, Pearson, Barry, Saibil.

Supervision de l'étude: Cole, Baron, Haile, Bresalier, Summers, Church, Allen, Beck, Mandel, Marcon.

Liens financiers: Le Dr Cole a déclaré être consultant de Schering-Plough. Le Dr Baron a déclaré être consultant de Merck et Bayer. Dartmouth College et le Dr Baron détiennent une licence d'utilisation pour la supplementation calcique qui est licenciée chez Wyeth Consumer Health Care. Le Dr Sandler a déclaré avoir reçu un soutien de Merck et être consultant de Merck, Bayer, GlaxoSmithKline, et Procter & Gamble. Ms Mott a déclaré avoir des intérêts sous la forme d'actions chez Wyeth. Aucun autre auteur n'a déclaré de lien financier. Investigateurs du Polyp Prevention Study Group, Study Coordinateurs et personnel des centres coordinateurs (indiqués par ordre alphabétique dans le centre de l'étude): Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio: J. Bauman, H. Hasson; University of Colorado Health Sciences Center, Denver: L. Richman, R. Reveille, R. Roller (Rocky Mountain Gastroenterology Associates, Lakewood, Colo), J. Levine (University of Colorado Hospital, Denver), P. Baker, P. Hanna, D. Hruza (South Denver Endoscopy, Denver, Colo), A. Triebling (Arapahoe Gastroenterology, Littleton, Colo), S. Lawrence, V. Jakribettuu (Denver Veterans Affairs Medical Center, Denver, Colo), S. Frederick, S. Rein; Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH: D. Howell (Portland Gastroenterology Associates, Portland, Me), P. Moses (University of Vermont College of Medicine, Burlington), A. Robinson (Claremont, NH), A. Warner (Lahey Clinic, Burlington, Mass), D. Chamberlain, M. Hynes, L. Wetteman; Henry Ford Health Sciences Center, Detroit, Mich: B. Zonka; University of Iowa College of Medicine, Iowa City: D. Abramson, D. Purdy, R. Silber, G. Weinman (Gastroenterologists, P.C.I., Cedar Rapids, Iowa), N. Dusdieker (Internists, P.C., Cedar Rapids, Iowa), J. Ewing, B. O'Meara (Gastroenterology Associates of Iowa City, Iowa City, Iowa), R. Thompson; University of Minnesota, Minneapolis: the physicians of Minnesota Gastroenterology P.A., J. Blomquist; University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill: S. Levinson (Chapel Hill Internal Medicine, Chapel Hill, NC), R. McCall, M. Pate (Mid-Carolina Gastroenterology, Sanford, NC), R. Schwarz (Raleigh Medical Group, Raleigh, NC), R. Buccini (Eagle Gastroenterology, Greensboro, NC), J. Weissman (Tannenbaum Associates, Greensboro, NC), B. Schliebe; University of Southern California, Los Angeles: B. Batra, D. Berkowitz, E. Lever (Kaiser-Bellflower, Bellflower, Calif), C. Conteas, T. Teller (Kaiser-Sunset, Los Angeles, Calif), L. Gerstmann, P. Harmon, A. Montes, N. Uk.; University of Toronto, Toronto, Ontario: E. Irvine (McMaster University Hamilton Health Sciences Centre, Hamilton, Ontario), L. Cohen, M. Cooper, T. Devlin, D. Hemphill, E. Hurowitz, H. Price, S. Stafford (Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre, Toronto, Ontario), N. Bassett, V. Jazmaji, M. Morgan, L. Vernich; Dartmouth Medical School, Hanover, NH: B. Beaulieu, D. Carmichael, P. Courtney, J. Dykes, S. Ewell, J. Hebb, S. Raymond, S. Rovell-Rixx, B. Thomas.

Bureau de suivi des données et de la tolérance: F. Giardiello (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Md), J. Lachin (George Washington University, Washington, DC), J. Neaton (University of Minnesota, Minneapolis), L.J. Roberts (Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tenn), W. Willett (chairman; Harvard University, Boston, Mass).

Financement/Soutien: Ce travail a bénéficié du soutien partiel des bourses 5 R01 CA059005 et U54 CA100971 du National Institutes of Health. Les comprimés de l'étude ont été fournis par Wyeth Consumer Health Care, Madison, NJ.

Rôle du sponsor: Les organisations ayant finance n'ont joué aucun rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, dans le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation des données ou dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Remerciements: Nous remercions toutes les personnes qui ont participé à cet essai clinique.

Affiliations des auteurs: Departments of Community and Family Medicine and Medicine, Dartmouth Medical School, Hanover, NH; Department of Medicine, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill; Department of Preventive Medicine, University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles; Departments of Medicine and Preventive Medicine and Biometrics, University of Colorado, Denver; Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition, MD Anderson Cancer Center, Houston, Tex; Departments of Public Health Sciences and Nutritional Sciences and Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario; Division of Gastroenterology/Hepatology, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City; Departments of Gastroenterology and Quantitative Health Sciences, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; Department of Pathology, Fairview Southdale Hospital, Edina, Minn; Division of Environmental Health Sciences, University of Minnesota School of Public Health, Minneapolis; Department of Medicine, Minneapolis Veterans Affairs Medical Center, Minneapolis, Minn; Minnesota Gastroenterology PA, Plymouth; Section of Gastroenterology, Department of Veterans Affairs Medical Center, White River Junction, Vt; Department of Epidemiology, Emory University Rollins School of Public Health, Atlanta, Ga; et Section of Pharmacology, Institute of Medicine, University of Bergen et Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

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ARTICLE EN RAPPORT

JAMA. 2007;297:2317.
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