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Effet de l'abaissement de l'homocystéine sur la mortalité et les maladies vasculaires dans la néphropathie chronique grave et l'insuffisance rénale chronique terminaleUn essai randomisé.
Rex L. Jamison, MD;
Pamela Hartigan, PhD;
James S. Kaufman, MD;
David S. Goldfarb, MD;
Stuart R. Warren, PharmD;
Peter D. Guarino, PhD;
J. Michael Gaziano, MD; For the Veterans Affairs Site Investigators
RÉSUMÉ
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Contexte Selon des études observationnelles, un niveau
élevé d'homocystéine constitue un facteur de risque pour
la mortalité et les maladies vasculaires chez les patients ayant une
néphropathie chronique. L'acide folique et les vitamines B abaissent le
niveau d'homocystéine dans cette population, mais leurs effets sur la
mortalité n'est pas connu.
Objectif Déterminer si des doses quotidiennes
élevées d'acide folique et de vitamines B réduisent la
mortalité chez les patients ayant une néphropathie
chronique.
Schéma, environnement et participants Essai randomisé
contrôlé, en double aveugle (2001-2006) mené dans 36
centres médicaux du département des vétérans
américain (Veteran Affairs VA). La durée médiane de suivi
était de 3.2 ans pour 2056 participants, âgés de 21 ans ou
plus et ayant une néphropathie chronique grave (clairance
estimée de la créatinine  30ml/min) (n=1305) ou une
insuffisance rénale chronique terminale (n=751) et un taux
d'homocystéine élevé  15µmol/l).
Traitements Les participants recevaient une gélule
quotidienne de 40mg d'acide folique, 100mg de chlorhydrate de pyridoxine
(vitamine B6), et 2mg de cobalamine (vitamine B12), ou un placebo.
Principaux critères d'évaluation Le critère
d'évaluation primaire était la mortalité globale. Les
critères secondaires comprenaient l'infarctus du myocarde (IM),
l'accident cérébrovasculaire, l'amputation partielle ou totale
d'un membre inférieur, un critère composite réunissant
les trois et la mortalité globale, le délai écoulé
avant de recourir à la dialyse, et le délai écoulé
avant la thrombose de l'accès artério-veineux chez les patients
hémodialysés.
Résultats Le taux moyen initial de l'homocystéine
était de 34.0µmol/l dans le groupe vitamine et 34.2µmol/l dans le
groupe placebo. Il a été réduit de 6.3µmol/l (25.8%;
P<0.001) dans le groupe vitamine, et de 0.4µmol/l (1.7%; P<0.14) dans
le groupe placebo après 3 mois, sans qu'aucun impact significatif sur
la mortalité n'ait été observé (448
décès pour le groupe vitamine vs 436 décès pour le
groupe placebo) (rapport des risques [RR], 1.04; IC95%, 0.91-1.18). Des
impacts significatifs sont également absents pour les critères
d'évaluation secondaires ou les évènements
indésirables: 129 IM pour le groupe vitamine vs 150 pour le placebo (RR
0.86; IC95% 0.67-1.08), 37 accidents cérébrovasculaires pour le
groupe vitamine vs 41 pour le placebo (RR 0.90; IC95% 0.58-1.40), et 60
amputations pour le groupe vitamine vs 53 pour le placebo (RR 1.14; IC95%
0.79-1.64). Par ailleurs, le critère composite (P=0.85), le temps avant
dialyse (P=0.38), et le temps avant thrombose chez les patients
hémodialysés (P=0.97) ne variaient pas entre les deux
groupes.
Conclusion Le traitement par des doses élevées d'acide
folique et de vitamines B n'a ni amélioré la survie, ni
réduit l'incidence des maladies vasculaires chez les patients ayant une
néphropathie chronique grave ou une insuffisance rénale
chronique terminale.
Trial Registration
clinicaltrials.gov
Identifier: NCT00032435
JAMA.
2007;298(10):1163-1170
En 1969, McCully1 avait avancé que des valeurs
élevées de l'homocystéine plasmatique totale provoquaient
des maladies athérothrombotiques graves et la mort chez les adolescents
atteints d'homocystinurie. L'acide folique, le vitamine B6, et la vitamine B12
jouent des rôles fondamentaux dans le métabolisme de
l'homocystéine.2
Le traitement avec des doses élevées d'acide folique, de
chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6), et de cobalamine (vitamine B12)
réduisait la concentration en homocystéine et abaissait de
façon spectaculaire la mortalité chez ces
patients.3
Sur les 30 dernières années, de nombreuses études
cas-témoins ou prospectives ont étendu ces résultats
à la population générale et montré que les taux
élevés d'homocystéine, même à des niveaux
moindres de l'homocystinurie, étaient associés à des
maladies
vasculaires.4-7
Parallèlement, des recherches en laboratoire ont
démontré que l'homocystéine provoquait des stress
oxydatifs, agressait l'endothélium vasculaire, et stimulait la
formation de thromboses in vivo et in
vitro.1,8-10
Bien que des études épidémiologiques aient
confirmé le lien entre l'homocystéine et le risque
cardiovasculaire, les études interventionnelles conçues pour
abaisser le taux d'homocystéine n'ont pas montré de
bénéfices notables au niveau clinique. Plusieurs essais
randomisés utilisant l'acide folique et les vitamines B pour abaisser
l'homocystéine ont manqué de mettre en évidence une
réduction significative des accidents cardiovasculaires ou de la mort
chez un panel de patients exposés à un risque
élevé,11-13
même si des analyses post hoc ont montré qu'un sous-groupe de
patients ayant eu des accidents cérébrovasculaire pourraient
avoir tiré bénéfice de
l'intervention.14
Les patients ayant une néphropathie chronique ou une insuffisance
rénale chronique terminale (IRCT) ont des taux d'homocystéine
plus élevés que ceux des études
précitées.15-17
Ils ont des affections vasculaires étendues, avec des estimations de la
mortalité annuelle atteignant
20%.18-20
Les complications cérébrales et cardiovasculaires des maladies
vasculaires, et dans certaines études, la thrombose de l'accès
vasculaire qui est une complication fréquente et couteuse de l'IRCT
21, sont
corrélées au niveau élevé
d'homocystéine.21
Cette élévation de concentration typique, les affections
vasculaires étendues et les taux de mortalité
élevés rendent cette population particulièrement
adaptée pour évaluer les bénéfices de
l'abaissement de l'homocystéine. Nous avons conduit un essai
randomisé contrôlé (Homocysteinemia in Kidney and End
Stage Renal Disease [HOST]), financé par le Veterans Affairs
Cooperative Studies Program, afin de déterminer si un traitement
combinant des doses élevées d'acide folique et de vitamines B12
et B6 pouvait réduire la mortalité et les accidents
cardiovasculaires chez les patients ayant une néphropathie chronique
grave (NCG) ou une IRCT.
METHODES
Conception de l'étude.
L'étude HOST a déjà été
décrite22
et n'est présentée que brièvement ici. HOST était
un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, et
contrôlé par placebo, dont le but a été de
déterminer si un traitement avec de l'acide folique combiné
à la pyridoxine et la cobalamine, abaissant le taux plasmatique total
de l'homocystéine, réduisait la mortalité globale et
l'incidence des accidents vasculaires majeurs dans une population à
risque.
Population étudiée
Les participants, âgés de 21 ans ou plus, ayant une IRCT, et
sous dialyse péritonéale ou hémodialyse; ou ayant une
clairance estimée de la créatinine supérieure ou
égale à 30 ml/min (pour convertir en ml/s, multiplier par
0.0167) avec la formule de Cockroft-Gault
(NCG),23 ont
été recrutés dans les 36 centres du VA participant
à l'étude. Un taux plasmatique d'homocystéine de
15µmol/l ou plus était également requis. La race et l'origine
ethnique étaient renseignées sur la déclaration du
patient selon des options définies par l'enquêteur. Ces deux
données ont été prises en compte du fait de leurs
associations rapportées avec la proportion d'individus ayant une
néphropathie chronique et leurs évolutions.
Le comité des droits de l'homme du centre de coordination et les
comités d'éthique de tous les centres participants ont
donné leur approbation pour l'étude, et tous les participants
ont donné leur consentement éclairé par écrit.
Traitements
Les participants ont été randomisés pour recevoir une
gélule quotidienne contenant 40mg d'acide folique, 100mg
d'hydrochlorate de pyridoxine, et 2mg de cobalamine, ou un placebo de
présentation similaire. Les participants, les enquêteurs, les
personnels des laboratoires, et le comité de validation des
observations ont été tenus dans l'ignorance des traitements
affectés. Le schéma de randomisation a été
stratifié par site et par type de pathologie (NCG vs IRCT) et utilisait
des blocs de permutation de tailles variables. Des apports additionnels de
vitamines ne dépassant pas 1mg de folate étaient permis sur
prescription de leur médecin traitant dans le cadre d'un traitement en
cours.
Valeurs initiales mesurées et valeurs lors des suivis.
Au début de l'étude, les données
sociodémographiques, cliniques, et de laboratoire, y compris le taux
d'homocystéine plasmatique, d'acide folique sérique, et de
vitamines B6 et B12, ont été recueillies et un stock des
médicaments utilisés pour l'étude, suffisant pour trois
mois, fourni à chaque participant. Les participants repassaient au
centre local après 3 mois pour des évaluations. Un
prélèvement sanguin à jeun était
réalisé pour mesurer le taux d'homocystéine et d'acide
folique. Les participants étaient interrogés sur les
hospitalisations, l'observance du traitement, les critères de
jugements, et les évènements indésirables sur les 3 mois
passés, puis réapprovisionnés en un nouveau stock de
médicaments pour 3 mois. Toutes les évaluations trimestrielles
ultérieures ont été menées au
téléphone (par courrier ou par courriel si c'était
nécessaire) par des coordinateurs d'étude localisés sur 2
centres. Ces coordinateurs devaient systématiquement chercher à
vérifier tout évènement associé à
l'étude en consultant les registres informatisés du VA ou en
demandant l'accès aux dossiers pour les participants hors du
système VA. Les participants recevaient du VA Cooperative Studies
Program Clinical Research Pharmacy, par courrier, le stock trimestriel de
médicaments. Pour évaluer l'observance du traitement, les
patients devaient retourner les flacons contenant les gélules restantes
quand ils recevaient les nouveaux flacons. Dans une sous-étude
représentative sur 358 participants provenant de 6 centres
participants, des prélèvements sanguins annuels ont
été réalisés pour mesurer l'homocystéine,
l'acide folique, et les vitamines B6 et B12. Ces sites ont été
sélectionnés d'après leur nombre de participants (3 sites
de petite taille et 3 sites de taille importante) et étaient
dispersés géographiquement.
Critères observés
Le premier critère de jugement était le temps jusqu'au
décès, quelle qu'en soit la cause. Les critères
secondaires comprenaient le temps écoulé jusqu'à un
infarctus du myocarde (IM), un accident cérébrovasculaire, une
amputation partielle ou totale d'un membre inférieur, et un
critère composite réunissant ces trois avec la mortalité
globale. Par ailleurs, nous avons évalué le temps
écoulé avant la thrombose d'un accès
artério-veineux (fistule ou greffe) chez les patients
hémodialysés, et le temps avant le recours à la dialyse
chez les patients ayant une NCG. Tous les participants ont poursuivi le suivi
et le traitement affecté après l'occurrence d'un critère
secondaire.
Les décès ont été confirmés avec les
rapports de sortie des hôpitaux, les rapports d'autopsie, le Medicare
End Stage Renal Disease Death Notification, ou par les certificats de
décès. Ils étaient également suivis avec le
Beneficiary Identification and Records Locator Subsystem, une base de
donnée du VA sur les indemnisations de décès et les
dates.24 Les
évènements fatals et non fatals ont été
contrevérifiés avec les réponses des participants
à des questions spécifiques lors des suivis trimestriels et sur
consultation de leur dossier médical du VA. L'infarctus du myocarde
était diagnostiqué lorsque 2 des 3 critères suivants
étaient remplis: symptômes caractéristiques,
concentrations élevées en enzymes cardiaques, variations
observées sur
l'électrocardiogramme.25
L'accident cérébrovasculaire était défini comme
l'apparition rapide d'un déficit neurologique persistent
attribué à une obstruction affectant le système
artériel du cerveau, sous condition que le déficit ne soit pas
considéré comme le résultat d'une hémorragie
cérébrale, un traumatisme, une tumeur, une infection, ou de tout
autre cause non
thrombotique.26
Les épisodes de thromboses pris en compte concernaient uniquement les
accès vasculaires utilisés pour la dialyse et excluaient les
évènements antérieurs à la dialyse ou conduisant
à un échec de maturation de l'accès.
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Figure 1.. Distribution des participants à l'étude
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Un comité indépendant de validation, dans l'ignorance des
traitements affectés, validait toutes les observations sur les
critères de jugement secondaires: IM, accidents
cérébrovasculaires, et thromboses de l'accès vasculaire.
Les rapports de sortie d'hôpital, les examens neurologiques, les
imageries, les taux d'enzymes cardiaques, et les électrocardiogrammes
ont été obtenus afin de vérifier l'hospitalisation, les
diagnostics, et les observations. Seuls les évènements certains
ou probables ont été inclus dans l'analyse. Un comité de
surveillance indépendante contrôlait la sécurité et
l'intégrité scientifique de l'étude.
Analyses de laboratoire
Le niveau d'homocystéine plasmatique a été
déterminé avec des kits des laboratoires Abbott utilisant la
méthode immunologique de polarisation des fluorescences (sous Abbott
Axsym, Abbott Park,
Illinois).27
Les mesures des concentrations sériques d'acide folique et de vitamine
B12 (méthode de chimiluminescence directe de Bayer [immunologique];
Bayer Advia Centaur/Bayer Diagnostics, Tarytown, New York) et du vitamine B6
(Alpco REA; RKVB6, Salem, New Hampshire) ont été
centralisées dans un laboratoire de chimie.
Analyses statistiques
L'étude était conçue pour inclure 2006 patients avec
une durée médiane de suivi de 5 ans et détecter une
réduction relative de 17% du risque sur le temps avant
évènement pour le critère de jugement primaire, avec une
puissance statistique de 80%, pour un taux de perte de 1% par an, un taux
annuel d'évènement de 10.3% dans le groupe placebo, et une
erreur bilatérale de type I de 0.05. Le nombre
d'évènements visé était de 820.
Toutes les analyses ont été réalisées en
intention de traiter. Les participants qui ont retiré leur consentement
pour les contacts de suivi et les consultations des dossiers médicaux
ont été inclus pour l'analyse du critère primaire mais
censurés pour les critères secondaires à partir de la
date de retrait. Les courbes de survie pour les deux groupes ont
été estimées selon la méthode de Kaplan-Meier et
comparées avec la méthode du log-rang. Les risques relatifs
(vitamines/placebo) pour tous les critères d'évaluation ont
été calculés avec le modèle de régression
à risques proportionnels de Cox, ajusté sur le type de
pathologie (NCG vs IRCT). Des modèles de Cox ont également
été utilisés pour évaluer l'effet du traitement
sur le critère primaire dans les sous-groupes prédéfinies
pour l'âge, la race, les antécédents de diabètes,
les antécédents cardiovasculaires, le type de maladie
rénale, et les valeurs initiales d'homocystéine. Les
interactions traitement X sous-groupes ont été
évaluées pour une analyse d'homogénéité.
Des analyses supplémentaires de sensibilité ont
été conduites afin d'évaluer la stabilité des
conclusions de l'étude. Toutes les valeurs P indiquées sont
bilatérales et non ajustées pour des comparaisons multiples. La
significativité statistique était admise pour P 0.05.
Toutes les analyses ont été réalisées avec SAS
version 8.2 (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord).
RESULTATS
Entre septembre 2001 et Octobre 2003, sur les 2473 patients qui ont
consenti aux examens d'analyse, 2056, 751 avec IRCT et 1305 avec NCG, ont
été randomisés pour recevoir des vitamines (1032) ou du
placebo (1024) (Figure 1). En
mai 2006, le comité de surveillance recommandait l'interruption de
l'étude car le nombre d'occurrences du critère primaire avait
été atteint. Les contacts avec les patients ont
été complétés au 31 août 2006. La
durée médiane de suivi a été de 3.2 ans. Sur les
2056 participants randomisés, 169 (8.2%) se sont retirés des
suivis par téléphone, mais autorisèrent la consultation
de leur dossier médical, et 66 (3.2%) se sont totalement retirés
de l'étude.
Valeurs initiales
Les groupes traitement et les groupes contrôle étaient
équilibrés au regard des valeurs initiales
(Tableau 1). Avec la
méthode de Cockroft-Gault, la clairance moyenne de la créatinine
pour les participants ayant une NCG a été estimée
à 21.6ml/min (SD=6.9). Le taux de filtration glomérulaire a
été estimé à 18.3 ml/min par 1.73m3 (SD=6.3) avec
la formule MDRD abrégée (Modification of Diet in renal
Disease).28
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Tableau 1.. Valeurs initiales
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Effets de l'intervention sur les taux d'homocystéine plasmatique et de vitamines B.
Les taux médians initiaux et à 3 mois d'homocystéine
et des vitamines B sont présentés dans le
tableau 2. Les taux moyens
initiaux d'homocystéine étaient de 24.0µmol/l (SD=7.7) et
24.2µmol/l (SD=9.8), respectivement pour le groupe traitement et placebo.
Le taux moyen d'homocystéine a été réduit de
6.2µmol/l (25.8%) dans le groupe traitement après 3 mois
(P<0.001). Pour 36% des participants (332) de ce groupe, la baisse avait
atteint les niveaux normaux (<15µmol/l). La réduction moyenne de
0.4µmol/l (1.7%) après 3 mois dans le groupe placebo n'était
pas significative (P=0.14). Une augmentation spectaculaire du taux d'acide
folique sérique a été constatée entre les valeurs
initiales et à 3 mois dans le groupe traitement, contrastant avec la
faible variation chez le groupe placebo
(Tableau 2). Dans la cohorte de
358 patients qui ont été suivis annuellement pour leurs taux
d'acide folique sérique et d'homocystéine plasmatique, l'effet
du traitement sur l'homocystéine et l'acide folique à 3 mois a
été maintenu sur les 3 premières années de
l'étude (durée médiane de suivi)
(Tableau 3).
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Tableau 2.. Valeurs initiales et à 3 mois de l'homocystéine plasmatique
totale et du folate
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Tableau 3.. Valeurs initiales et annuelles de l'homocystéine plasmatique totale
et du folate chez les populations des sous-études
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Critère de jugement primaire.
Le traitement n'a eu aucun effet sur la mortalité globale (rapport
des risques, 1.04; intervalle de confiance [IC] 95%, 0.91-1.18)
(Figure 2,
Tableau 4). Il y a eu 884
décès: 448 (43.4%) dans le groupe traitement et 436 (42.6%) dans
le groupe placebo. La mortalité cumulée sur 3 ans était
de 36.3% dans le groupe traitement et 34.6% dans le groupe placebo, avec un
taux de mortalité à 1 an respectivement de 11.8% et 10.0%.
Après ajustement pour les valeurs initiales prédéfinies
comme covariables, comprenant l'âge, la race, le statut tabagique, les
antécédents de diabète ou de maladies cardiovasculaires,
le taux d'homocystéine, le taux de LDL-C, et le taux d'albumine, aucune
modification relative n'a été constatée (rapport des
risques, 1.06; IC95%, 0.92-1.22).
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Figure 2.. Courbe d'estimation de la survie de Kaplan-Meier Il y a eu au total 884
décès.
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Tableau 4.. Critères de jugement primaire et secondaires
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Critères de jugement secondaires, sous-groupes et évènements indésirables.
Le traitement n'a eu d'effet sur aucun des évènements
vasculaires majeurs qui comprenaient les critères de jugement
secondaires, le critère de jugement composite, la
nécessité de recourir à la dialyse, ou la thrombose de
l'accès vasculaire (Tableau
4). La thrombose de l'accès vasculaire s'était
produite chez 73 des 336 patients (22%) avec fistule et 101 des 221 patients
(46%) avec une greffe au début de l'étude. La mortalité
globale ne différait pas significativement entre le groupe traitement
et le groupe placebo quel que soit le sous-groupe étudié
(Figure 3). Le rapport des
risques traitement vs placebo pour les participants avec NCG était de
1.04 (IC95% 0.88-1.23) et pour les participants avec IRCT, de 1.04 (IC95%,
0.83-1.28) (P=0.93). Les mortalités étaient de 43.1% (placebo)
et de 43.8% (traitement) pour les participants avec NCG, et respectivement de
41.7% et 42.7% pour les participants avec IRCT.
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Figure 3.. Risques relatifs de mortalité toutes causes par sous-groupes
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Aucune différence significative n'a été
observée entre le groupe traitement et le groupe contrôle pour le
nombre et le type d'évènement indésirable, y compris pour
les évènements graves. Aucune différence statistiquement
significative n'a été observée entre les groupes de
traitement pour les effets indésirables potentiels des vitamines,
spécifiquement recherchés, incluant épisodes
gastro-intestinaux et dermatologiques, maux de tête, paresthésie,
et la fatigue; ou pour tout autre évènement indésirable
déclaré par le patient ou l'hospitalisation.
Observance du traitement
Parmi les patients affectés au groupe vitamine, 90.3% ont
déclaré prendre le médicament d'étude à 1
an, 87.6% à 2 ans, et 85.3% à 3 ans. Ces valeurs sont similaires
à celles du groupe placebo: 90.7% à 1 an, 87.2% à 2 ans,
86.5% à 3 ans. Soixante-treize pour cent des participants du groupe
traitement et 74% du groupe placebo ont déclaré n'avoir jamais
interrompu leur médication. Le comptage des gélules dans les
flacons retournés (77% des flacons distribués) ont montré
que 90% des gélules ont été consommés pour
l'ensemble des groupes.
COMMENTAIRES
Les patients ayant une NCG sont exposés à un risque
élevé de complications de l'athérosclérose, dont
une mortalité élevée. Bien que les facteurs de risque
traditionnels tels que l'hypertension aient une prévalence plus
élevée dans cette population, les rôles des facteurs non
traditionnels comme l'anémie, l'hyperparathyroïdie, et
l'hyperhomocystéinémie sont de plus en plus mis en
avant.29
L'association d'un taux élevé d'homocystéine avec le
risque de maladie cardiovasculaire a gagné de l'intérêt du
fait de l'augmentation quasi-systématique de l'homocystéine
à des niveaux plus élevés que chez toute autre population
de malades chez les patients ayant une néphropathie chronique, à
l'exception des homocystinuriques; de la corrélation
épidémiologique entre l'homocystéine et le risque
cardiovasculaire chez les populations de malades ayant une néphropathie
chronique15-17
; et la découverte que l'administration de l'acide folique,
combiné à la pyridoxine et la cobalamine, abaisse le niveau
d'homocystéine chez ces
malades.16,30
Toutefois, les résultats de notre essai montrent que même si
l'administration de doses élevées d'acide folique combiné
à la pyridoxine et la cobalamine à des patients avec NCG ou IRCT
abaisse les niveaux d'homocystéine, elle n'a pas amélioré
la survie sur une durée médiane de 3.2 ans de suivi. D'autre
part, aucune diminution significative de l'incidence des accidents
cardiovasculaires n'a été observée, ni du taux de
thrombose de l'accès vasculaire chez les patients
hémodialysés, où l'évènement est courant et
nécessite une
hospitalisation.21
Des rapports récents portant sur plusieurs essais randomisés de
tailles importantes chez des patients n'ayant pas de néphropathie
chronique, soumis à un risque faible, chez lesquels des doses plus
faibles de vitamines ont été utilisées et des
réductions plus faibles de l'homocystéine observées,
n'ont pas réussi à montrer les avantages d'une
supplémentation vitaminique (le Vitamin Intervention for Stroke
Prevention,13
l'étude Heart Outcomes Prevention Evaluation [HOPE
2],12 et
l'essai Norwegian Vitamin Trial
[NORVIT]11).
Les patients ayant une néphropathie ont des concentrations en
homocystéine plasmatique plus élevées et sont
exposés à un risque d'accidents cardiovasculaires plus
élevé que les patients inclus dans ces études. Il y a eu
un petit nombre d'essais sur l'abaissement de l'homocystéine chez les
patients sous dialyse, mais ces essais étaient de faibles tailles et de
ce fait n'avaient pas la puissance statistique nécessaire pour
détecter un impact clinique significatif sur la
mortalité.31-33
Néanmoins, dans notre essai où des doses élevées
de vitamines ont conduit à une diminution deux fois plus importante de
l'homocystéine que dans les études
mentionnées,11-13
et où on avait la puissance statistique suffisante pour détecter
une diminution relative du risque de 17%, nous n'avons pas réussi
à trouver des avantages à la supplémentation vitaminique.
Contrairement à l'étude NORVIT, nous n'avons pas observé
une majoration du risque d'accidents cardiovasculaires dans le groupe
traitement.11
A quoi pourrait-on attribuer l'échec du traitement dans notre
étude? Il est probable que le fardeau sous-jacent de la maladie a
été trop important pour permettre de distinguer le
bénéfice de la réduction de l'homocystéine. Un
essai sur les statines chez des patients diabétiques sous dialyse
n'avait pas réussi à montrer un bénéfice sur la
mortalité malgré la baisse du niveau
LDL-C,34
suggérant que même la réduction d'un facteur de risque
traditionnel n'apporte aucun bénéfice pour cette population
à risque. Il est probable que malgré la réduction
considérable de l'homocystéine, compenser les
conséquences de l'hyperhomocystéinémie nécessite
une baisse de la concentration à des niveaux normaux, ce qui n'a
été atteint que pour le tiers de nos participants bien que les
doses de vitamines administrées soient unes des plus
élevées parmi les études rapportées sur
l'abaissement du taux
d'homocystéine.35
Dans ses commentaires sur les résultats des essais NORVIT et HOPE-2,
Loscalzo10
avait suggéré des effets indésirables du traitement
vitaminique, pouvant occulter les bénéfices de la
réduction.
La contradiction entre nos résultats et la littérature en
épidémiologie, qui reconnait un lien entre l'augmentation
modérée de l'homocystéine et l'athérothrombose,
pourrait illustrer l'existence d'effets indésirables non connus de
l'acide folique ou des vitamines, mais dans tous les cas, illustre la limite
des études observationnelles. Le rôle de l'homocystéine en
tant qu'indicateur des maladies vasculaires plutôt que leur cause a
été suggéré
6,10-13,32
; pourtant dans l'homocystinurie, le traitement vitaminique montre des
bénéfices spectaculaires sur la mortalité et les
accidents
cardiovasculaires.3
Il se peut que la relation entre l'homocystéine et le traumatisme
vasculaire ne soit pas linéaire ou que le potentiel pour une
amélioration du traumatisme soit trop faible pour être
détectable chez les patients non homocystinurique, en particulier chez
les patients ayant de nombreux autres facteurs de risque.
Plusieurs critiques pourraient être faites sur cette étude.
Premièrement, la population était composée presque
entièrement d'hommes. La relation entre l'homocystéine, les
maladies vasculaires et la réponse à un traitement vitaminique
est similaire chez les hommes et les
femmes.2,5,36
Les niveaux d'homocystéine et l'étendue des maladies vasculaires
chez les vétérans dans cet essai sont similaires à ceux
des patients non-vétérans, hommes ou femmes, ayant une NCG ou
une
IRCT,16,18,32,33
c'est pourquoi nous estimons peu probable que le recrutement d'une population
à prédominance masculine puisse expliquer l'absence de
résultats positifs. Deuxièmement, afin d'avoir la puissance
statistique suffisante, nous avons inclus à la fois les patients avec
NCG et avec IRCT. Jungers et
al16 ont
fait état d'une association entre l'homocystéine et les maladies
cardiovasculaires dans la néphropathie chronique, comme pour l'IRCT.
Dans notre étude, les taux d'homocystéine et la
prévalence des maladies cardiovasculaires étaient
remarquablement similaires pour la NCG et l'IRCT. C'est également le
cas pour l'effet réducteur des vitamines sur la concentration en
homocystéine. Les proportions de participants
décédés dans les deux groupes au cours de cette
étude étaient presque identiques. Même si notre
étude n'a pas été conçue pour étudier les
deux pathologies séparément, les études de sous-groupes
n'ont pas montré de différences entre eux. Troisièmement,
les contacts de suivi après le premier suivi à 3 mois ne se
faisaient pas en personne. De ce fait, l'observance et la confirmation de
certains critères auraient pu être insuffisantes. Des
études antérieures ont cependant montré que les
décès pouvaient être confirmés de manière
fiable à partir des registres de décès et des fichiers
informatisés du système de soin du
VA.24 La
confirmation des critères d'évaluations secondaires pourrait
avoir manquée de fiabilité mais il n'y a pas de raison de
supposer l'existence d'un biais pour les groupes randomisés.
En conclusion, le traitement avec des doses élevées d'acide
folique et de vitamines B n'ont pas réduit la mortalité ou
l'incidence d'accidents cardiovasculaires. Nos résultats ne soutiennent
pas l'administration d'acide folique et de suppléments de vitamines B
dans la prévention des traumatismes vasculaires ou
l'amélioration de la survie chez les patients avec NCG ou IRCT.
Informations sur les auteurs
Correspondance : Rex L. Jamison, MD, MB3 Room 305, M/C HOST 151,
Veterans Affairs Palo Alto Health Care System, 3801 Miranda Ave, Palo Alto, CA
94304
(rjamison{at}stanford.edu).
Les affiliations des auteurs sont indiquées à la fin
de cet article.
Une liste des investigateurs du Veterans Affairs Site est
indiquée à la fin de cet article.
Contributions des auteurs : Les Drs Jamison et Guarino ont eu un
accès complet à toutes les données de l'étude et
acceptent l'entière responsabilité de l'intégrité
des données et de l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude : Jamison, Hartigan,
Kaufman, Goldfarb, Gaziano.
Receuil des données : Jamison, Hartigan, Kaufman, Warren,
Guarino, Gaziano.
Analyse et interprétation des données : Jamison,
Hartigan, Kaufman, Goldfarb, Warren, Guarino, Gaziano.
Rédaction du manuscrit : Jamison, Kaufman, Goldfarb,
Warren, Guarino.
Revue critique du manuscrit : Jamison, Hartigan, Kaufman,
Goldfarb, Warren, Guarino, Gaziano.
Analyse statistique : Hartigan, Guarino.
Obtention du financement : Jamison, Gaziano.
Aide administrative, technique et matérielle : Jamison, Hartigan,
Kaufman, Goldfarb, Warren, Guarino, Gaziano.
Supervision de l'étude : Jamison, Hartigan, Kaufman, Goldfarb,
Warren, Gaziano.
Liens financiers : Le Dr Gaziano a declaré qu'au cours des 5
dernières années, il a reçu un financement federal
à la demande de l'investigateur du National Institutes of Health et du
Department of Veterans Affairs, de même que des financements non
fédéraux à sa demande de McNeil Consumer Products, Amgen,
et VeroScience. Il a aussi déclaré avoir reçu un soutien
à ses recherches et des founritures de BASF, DMS Pharmaceuticals, et
Wyeth Pharmaceuticals; il a reçu des honoraires de Bayer et Pfizer pour
des conférences et a travaillé comme consultant pour McNeil
Consumer Products, Wyeth Pharmaceuticals, et Bayer; et a été
expert pour Merck, Nutraquest, et GlaxoSmithKline. Aucun autre auteur n'a
déclaré de liens financiers.
Participants Etude HOST : Groupe de redaction: R. Jamison, J. M.
Gaziano, D. S. Goldfarb, P. Guarino, P. Hartigan, J. Kaufman, S. Warren.
Comité Directeur: R. Jamison (chair), J.M.Gaziano (cochair), R.
Cxypoliski, S. Fortmann, D. S. Goldfarb, P. Guarino, P.Hartigan, M.Helmuth,
J.Kaufman, K.McCully, K. Robinson, S. Warren, and P. Peduzzi (ex officio).
Comité d'adjudication des événements : D.
Forman, T. Gaziano, T. Kurth, D. Mesler.
Bureau de surveillance des données et de la tolérance
: N. Levinsky (chair) A. Cheung, K. Detre [décédé], T.
Greene, M. Klag, A. Motulsky, T. Hostetter, P. Ridker.
VA Comité sur les Droits de la personne, West Haven,
Connecticut : R. Marottoli (chair), H. Allore, D. Beckwith, W. Farrell, R.
Feldman, R. Mehta, J. Neiderman, E. Perry, S. Kasl, M. Zeman.
VA Investigateurs principaux, Co-investigateurs, et coordinateurs :
Ann Arbor: E. Young, K. Belanger; Bay Pines: R. Lopez, N. Grunsten;
Birmingham: P. Sanders,MD,D. Killian, N. Shanklin; Boston: J. Kaufman, E.
Dibbs; Bronx. Langhoff, D.Tyrrell; WestHaven: S.Crowley, A.Piexoto,
A.DeLorenzo, C.Joncas; Cleveland: R. T. Miller, K. Kaelin, M.Markulin; Dallas:
D.Dev, D.Coussirat, A.Sajgure; Dayton: M. Saklayen, H. Neff, S. Shook;
Denver:M. Chonchol, M. Levi, L. Clegg, A. Singleton; Detroit: D. Abu-Hamdan,
L. Bey-Knight, K. King, E. Jones, Washington, DC: C. Palant, H. Sheriff, C.
Simmons, J. Sinks; Gainesville: C.Wingo,B. McAllister, J. Sallustio, N. Smith;
Hines: S. Popli, P. Linnerud, A. Zuluaga; Houston: G. Dolson, G. Tasby;
Indianapolis: R. Agarwal, R. Lewis, D. Jasinski, N. Sachs, D. Veneck; Jackson:
S. Ur Rehman, A. Basu, K. Ingram; Charleston: R. Paul, J. Raymond, K. Holmes;
Kansas City: T.Wiegmann, J. Abdallah, A. Nagaria, D. Smith, A. Renft, T.
Finnigan; Richmond: G. Feldman, S. Schmid; Memphis: C. Cooke, B. Wall, R.
Patterson; Miami: G. Contreras, E. Jaimes, G. O'Brien; Minneapolis: K. Ma, J.
Rust, S. Otterness;NewOrleans: V. Batuman, C. Kulivan; New York: D. S.
Goldfarb, M. Shea, F. Modersitzki; Northport: T. Dixon, E. Pastoriza, L.
Titus; Palo Alto: R. Jamison, I.Cook, M.Anderson; Pittsburgh: P. Palevsky, P.
Salai; Portland: S. Anderson, J.Walczyk; Seattle: A. Lindner, C.
Stehman-Breen, E. Pascual, J. Nugent-Carney; San Diego: S. Thomson, S.
Mullaney, J. Dingsdale; San Juan: C. Rosado, C. Azcona-Vilchez; Syracuse: S.
Betcher, C. Rewakowski; West Palm Beach: D.Cohen,G.Flanagin, J. Steffe;
Buffalo: J. Lohr,N. Fucile, L. Yohe; Milwaukee: S. Blumenthal, D. Schmidt.
Bureau du president de l'étude, VA Palo Alto Healthcare System,
Palo Alto, Californe : R. Jamison (study chair), M. Helmuth, G. Georgette,
T. Shannon, H. Johnson, M. Martin.
Centre medical VA, Boston, Massachusetts : J. Gaziano (study
cochair), R. Cxypoliski, N. Best, N. Pastore, D. Jones, A. Rayne, Z.
Castrillon.
Centre de coordination du programme d'études VA Cooperative, VA
Connecticut Healthcare System, West Haven : P. Peduzzi (director), M.
Antonelli (associate director of operations), L. Durant, E. Jobes, S. Joyner,
M. Perry, E. Petrokaitis, S. Zellner.
Centre de coordination de la VA Cooperative Studies Program Clinical
Research Pharmacy, Albuquerque, New Mexico: M. Sather (director), M. Chavez,
J. Day, D. Garnand, S. Jenkins, M. Nicholson, D. Raisch, T. Sutton.
Centre d'information et de recherche épidémiologique de la
Massachusetts Veterans, West Roxbury : M. Brophy, D. Humphries, D. Govan,
L. Carlton, J. Wang. VA Office of Research and Development, Clinical Science
R&D, Washington, DC: T. J. O'Leary (director), G. D.Huang (deputy
director, Cooperative Studies Program).
Financement/Soutien : Ce travail a bénéficié du
soutien du Cooperative Studies Program, Department of Veterans Affairs Office
of Research and Development. Le VA Palo Alto Health Care System a reçu
un règlement de Pam-Lab pour la réalisation des analyse
biochimiques, dont le salaire d'un technicien biologique et pour des
fournitures. Abbott Laboratories a donné les kits d'analyse pour
l'homocystéine.
Rôle des sponsors : The Cooperative Studies Program,
Department of Veterans Affairs Office of Research and Development, a
approuvé le manuscrit pour soumission, mais n'a pas été
impliqué dans le schéma de l'étude collection, le
recueil, la gestion, l'analyse ou l'interprétation des données.
Ni PamLab ni Abbott Laboratories n'ont été impliqués dans
le schéma ou la conduite de l'étude, le recueil, la gestion,
l'analyse et l'interprétation des données ou la revue ou
l'approbation du manuscrit.
Autres contributions : Nous remercions Ron Van Groningen, BS, VA
Palo Alto HCS Chemistry Laboratory, pour la supervision des analyses
biochimiques et Philip Lavori, PhD, VA Palo Alto Cooperative Studies Program
Coordinating Center, and Department of Health Research and Policy, Stanford
University; David Tong, MD, California Pacific Medical Center Stroke Center,
San Francisco; Paul Jungers, MD, Department of Nephrology, Necker Hospital,
Paris, France; et Gere Sunder-Plassmann, MD, Klinische Abteilung fur
Nephrologie und Dialyse, Universitatsklinik fur Innere Medizin III, University
of Vienna, Vienna, Austria, pour leur conseils et informations
précieuses. Aucune de ces personnes n'a reçu de compensation
financière pour cet apport.
Affiliations des auteurs : Veterans Affairs (VA) Palo Alto Health
Care Systems and Division of Nephrology, Department of Medicine, Stanford
University School of Medicine, Stanford, California; VA Cooperative Studies
Program Coordinating Center, VA Connecticut Healthcare System, West Haven;
Renal Section, VA Boston Healthcare System and Boston University School of
Medicine, Boston, Massachusetts; Nephrology Section, New York Harbor
Healthcare System and New York University School of Medicine, New York, New
York; VA Cooperative Studies Program, Clinical Research Pharmacy Coordinating
Center and University of New Mexico College of Pharmacy, Albuquerque; and
Massachusetts Veteran's Epidemiology Research and Information (MAVERIC), VA
Boston Healthcare System, and Department of Medicine, Brigham and Women's
Hospital, Harvard Medical School, Boston.
BIBLIOGRAPHIE
| |
1. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for
the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol.1969; 56(1):111
-128.
PUBMED
2. Finkelstein J. Regulation of homocysteine metabolism. In: Carmel R,
Jacobsen DW, eds. Homocysteine in Health and Disease.
Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2001:92
-99.3. Wilcken DE, Wilcken B. The natural history of vascular disease in
homocystinuria and the effects of treatment. J Inherit Metab
Dis.1997; 20(2):295
-300.
PUBMED
4. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of
ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis.
JAMA.2002; 288(16):2015
-2022.
FREE FULL TEXT
5. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative
assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease:
probable benefits of increasing folic acid intakes.
JAMA.1995; 274(13):1049
-1057.
FREE FULL TEXT
6. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J Jr, Hankey G, Yusuf S.
Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a critical review of the
epidemiologic evidence. Ann Intern Med.1999; 131(5):363
-375.
FREE FULL TEXT
7. Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M,
Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary
artery disease. N Engl J Med.1997; 337(4):230
-236.
PUBMED
8. Hofmann MA, Lalla E, Lu Y, et al. Hyperhomocysteinemia enhances
vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model.
J Clin Invest.2001; 107(6):675
-683.
PUBMED
9. Lentz SR, Rodionov RN, Dayal S. Hyperhomocysteinemia, endothelial
dysfunction, and cardiovascular risk: the potential role of ADMA.
Atheroscler Suppl.2003; 4(4):61
-65.
PUBMED
10. Loscalzo J. Homocysteine trials: clear outcomes for complex
reasons. N Engl J Med.2006; 354(15):1629
-1632.
PUBMED
11. Bønaa KH, Njolstad I, Ueland PM, et al. Homocysteine
lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction.
N Engl J Med.2006; 354(15):1578
-1588.
PUBMED
12. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al. Homocysteine lowering with folic
acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med.2006; 354(15):1567
-1577.
PUBMED
13. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, et al. Lowering homocysteine in
patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke,
myocardialinfarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke
Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA.2004; 291(5):565
-575.
FREE FULL TEXT
14. Spence JD, Bang H, Chambless LE, Stampfer MJ. Vitamin Intervention
For Stroke Prevention Trial: an efficacy analysis.
Stroke.2005; 36(11):2404
-2409.
FREE FULL TEXT
15. Bostom AG, Shemin D, Verhoef P, et al. Elevated fasting total
plasma homocysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance
dialysis patients: a prospective study. Arterioscler Thromb Vasc
Biol.1997; 17(11):2554
-2558.
FREE FULL TEXT
16. Jungers P, Joly D, Massy Z, et al. Sustained reduction of
hyperhomocysteinaemia with folic acid supplementation in predialysis patients.
Nephrol Dial Transplant.1999; 14(12):2903
-2906.
FREE FULL TEXT
17. Robinson K, Gupta A, Dennis V, et al. Hyperhomocysteinemia confers
an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease
and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations.
Circulation.1996; 94(11):2743
-2748.
FREE FULL TEXT
18. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney
disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization.
N Engl J Med.2004; 351(13):1296
-1305.
PUBMED
19. Longenecker JC, Coresh J, Powe NR, et al. Traditional
cardiovascular disease risk factors in dialysis patients compared with the
general population: the CHOICE Study. J Am Soc
Nephrol.2002; 13(7):1918
-1927.
FREE FULL TEXT
20. US Renal Data System. USRDS 2004 Annual Data Report:
Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda,
MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases;2004
.21. Shemin D, Lapane KL, Bausserman L, et al. Plasma total homocysteine
and hemodialysis access thrombosis: J Am Soc Nephrol.1999; 10(5):1095
-1099.
FREE FULL TEXT
22. Jamison RL, Hartigan P, Gaziano JM, et al. Design and statistical
issues in the Homocysteinemia in Kidney and End Stage Renal Disease (HOST)
Study. Clin Trials.2004; 1(5):451
-460.
FREE FULL TEXT
23. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron.1976; 16(1):31
-41.
PUBMED
24. Peduzzi P, Hatch HT, Johnson G, et al. Coordinating center
follow-up in the Veterans Administration Cooperative Study of Coronary Artery
Bypass Surgery. Control Clin Trials.1987; 8(3):190
-201.
PUBMED
25. Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the
management of patients with acute myocardial infarction: a report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction).
J Am Coll Cardiol.1996; 28(5):1328
-1428.
PUBMED
26. Wahlgren N. Stroke scales. In: Ginsberg M, Bogousslavsky J, eds.
Cerebrovascular Disease: Pathophysiology, Diagnosis and
Management. Malden, MA: Blackwell Science; 1997:1208
-1220.27. Shipchandler MT, Moore EG. Rapid, fully automated measurement of
plasma homocyst(e)ine with the Abbott IMx analyzer. Clin
Chem.1995; 41(7):991
-994.
FREE FULL TEXT
28. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for
chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.
Am J Kidney Dis.2002; 39(2)(suppl 1):S1
-S266.
PUBMED
29. Muntner P, He J, Astor BC, Folsom AR, Coresh J. Traditional and
nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney
disease: results from the Atherosclerosis Risk in Communities study.
J Am Soc Nephrol.2005; 16(2):529
-538.
FREE FULL TEXT
30. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, et al. High dose-B-vitamin
treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients. Kidney
Int.1996; 49(1):147
-152.
PUBMED
31. Righetti M, Ferrario GM, Milani S, et al. Effects of folic acid
treatment on homocysteine levels and vascular disease in hemodialysis
patients. Med Sci Monit.2003; 9(4):PI19
-PI24.
PUBMED
32. Wrone EM, Hornberger JM, Zehnder JL, et al. Randomized trial of
folic acid for prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease.
J Am Soc Nephrol.2004; 15(2):420
-426.
FREE FULL TEXT
33. Zoungas S, McGrath BP, Branley P, et al. Cardiovascular morbidity
and mortality in the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial
(ASFAST) in chronic renal failure. J Am Coll Cardiol.2006; 47(6):1108
-1116.
FREE FULL TEXT
34. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with
type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J
Med.2005; 353(3):238
-248.
PUBMED
35. Bostom AG, Culleton BF. Hyperhomocysteinemia in chronic renal
disease. J Am Soc Nephrol.1999; 10(4):891
-900.
FREE FULL TEXT
36. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood
homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised
trials. BMJ.1998; 316(7135):894
-898.
FREE FULL TEXT
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