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Migraine et risque de maladie cardiovasculaire chez les femmes
Tobias Kurth, MD, ScD;
J. Michael Gaziano, MD, MPH;
Nancy R. Cook, ScD;
Giancarlo Logroscino, MD, PhD;
Hans-Christoph Diener, MD, PhD;
Julie E. Buring, ScD
b
Voir Editorial page 332.
RÉSUMÉ
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Contexte La migraine avec aura a été associée
à un profil défavorable de risque cardiovasculaire et à
des facteurs prothrombotiques qui, combinés à la physiologie
spécifique de la migraine, pourraient majorer le risque
d'événements vasculaires. Bien que son association avec un
risque accru d'accident ischémique cérébral ait
été établie, sa relation avec les maladies
cardiovasculaires, et plus particulièrement les
événements coronariens, n'est pas clairement
définie.
Objectif Évaluer l'association entre la migraine avec et
sans aura et le risque subséquent d'événements
cardiovasculaires combinés et individuels.
Schéma, cadre et participants Étude de cohorte
prospective de 27 840 femmes américaines participant à
l'étude WHS (Women's Health Study),
âgées de 45 ans ou plus, indemnes de maladies cardiovasculaires
et d'angor à l'inclusion (1992-1995), et disposant de
données auto-rapportées sur les migraines et le statut
d'aura, ainsi que de mesures lipidiques. Cet article est basé sur
les données de suivi recueillies jusqu'au 31 mars 2004.
Principaux critères de jugement Le critère primaire de
jugement était un critère combiné
d'événements cardiovasculaires majeurs (premier
épisode d'accident ischémique cérébral non
fatal, d'infarctus du myocarde non fatal, ou décès
lié à une cardiopathie ischémique). Les autres
critères de jugement incluaient un premier cas d'accident
ischémique cérébral, d'infarctus du myocarde, de
revascularisation coronaire, d'angor, et de décès en
rapport avec une cardiopathie ischémique.
Résultats À l'inclusion, 5 125 femmes (18,4 %)
ont rapporté un antécédent de migraine; sur les 3 610
femmes avec migraine active (migraine survenue au cours de l'année
précédente), 1 434 (39,7 %) ont rapporté des
symptômes d'aura. Pendant un suivi moyen de 10 ans, 580
événements cardiovasculaires majeurs ont été
recensés. Comparées aux femmes sans antécédent de
migraine, celles ayant rapporté une migraine active avec aura avaient
un risque relatif ajusté de 2,15 (intervalle de confiance [IC] à
95 %, 1,58-2,92; p < 0,001) pour les événements
cardiovasculaires majeurs, de 1,91 (IC 95 %, 1,17-3,10; p = 0,01)
pour l'accident ischémique cérébral, de 2,08 (IC 95
%, 1,30-3,31; p = 0,002) pour l'infarctus du myocarde, de 1,74
(IC 95 %, 1,23-2,46; p = 0,002) pour la revascularisation coronaire,
de 1,71 (IC 95 %, 1,16-2,53; p = 0,007) pour l'angor, et de 2,33
(IC 95 %, 1,21-4,51; p = 0,01) pour le décès lié
à une cardiopathie ischémique. Après ajustement pour
l'âge, 18 cas d'événements cardiovasculaires
majeurs supplémentaires étaient attribuables à la
migraine avec aura par 10 000 femmes par année. Les femmes ayant
rapporté une migraine active sans aura ne présentaient pas
d'augmentation du risque d'événement cardiovasculaire
ou d'angor.
Conclusions Dans cette grande cohorte prospective de femmes, la
migraine active avec aura était associée à une
augmentation du risque d'événement cardiovasculaire majeur,
d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique
cérébral, et de décès en rapport avec une
cardiopathie ischémique, ainsi que de revascularisation coronaire et
d'angor. En revanche, aucune relation n'a été
établie entre la migraine active sans aura et l'augmentation du
risque d'événement cardiovasculaire quel qu'il
soit.
JAMA. 2006;296:283-291.
La migraine, qui constitue une affection fréquente, est une
céphalée primaire intermittente chronique d'ordre
neurovasculaire, caractérisée par des épisodes de
céphalées sévères accompagnées d'un
dysfonctionnement du système nerveux autonome et, chez certains
patients, de symptômes neurologiques transitoires regroupés sous
le nom d'aura
migraineuse.1,2
Aux États-Unis, la prévalence annuelle de la migraine est
d'environ 18 % chez les femmes et 6 % chez les hommes. Selon les
estimations, 28 millions d'Américains souffrent de migraines
sévères et
invalidantes.3
Compte tenu des dysfonctionnements neurovasculaires spécifiques
à la
migraine4,5
et de la fréquence élevée d'accidents
ischémiques cérébraux observée chez les femmes
jeunes souffrant de cette affection,
6 il a
été supposé que la migraine pourrait constituer un
facteur de risque potentiel d'AVC ischémique. En effet, plusieurs
études ont révélé des associations entre la
migraine, notamment celle avec aura, et l'augmentation du risque
d'accident ischémique
cérébral.7-10
Dans la mesure où certaines études ont suggéré que
la migraine, et plus particulièrement celle avec aura, était
associée à un profil de risque cardiovasculaire
défavorable11
et à des facteurs prothrombotiques ou vaso-actifs,
12-16
et du fait que le dysfonctionnement vasculaire au cours de la migraine
pourrait également s'étendre aux artères coronaires,
17,18
il est possible que la migraine, tout particulièrement la migraine avec
aura, puisse également être associée à
d'autres événements vasculaires. Bien qu'une
association entre la migraine et des douleurs thoraciques ait
été décrite,
19,20
la relation entre la migraine et les événements coronariens
n'a pas été fermement
établie.21
Dans un précédent rapport de l'étude WHS
(Women's Health Study), aucune relation n'a
été mise en évidence entre la migraine et les
coronaropathies après un suivi moyen de 6
ans.22 Cependant,
le nombre d'événements évalués était
trop restreint pour établir une association concluante entre ces
pathologies et la migraine avec aura.
Nous avons donc évalué la relation entre la migraine avec et
sans aura et le risque subséquent d'événements
vasculaires ischémiques, combinés et indépendants, dans
la cohorte WHS, une grande cohorte prospective de femmes apparemment en bonne
santé, sur une période moyenne de 10 ans.
MÉTHODES
Population de l'étude
L'étude WHS était une étude randomisée,
contrôlée contre placebo, élaborée pour
étudier les bénéfices et les risques de l'aspirine
à faible dose et de la vitamine E en prévention primaire des
maladies cardiovasculaires et du cancer, chez des femmes en bonne santé
apparente. Le schéma, les méthodes et les résultats de
cette étude ont été décrits
précédemment en
détails.23-25
Brièvement, un total de 39 876 femmes américaines,
professionnelles de santé, âgées de 45 ans ou plus
à l'inclusion (1992-1995), exemptes
d'antécédents de maladie cardiovasculaire, de cancer ou
d'autres affections majeures, ont été randomisées
pour recevoir de l'aspirine (100 mg à des jours alternés),
de la vitamine E (600 UI à des jours alternés), les deux agents
actifs, ou les deux placebos. Toutes les participantes ont donné leur
consentement éclairé écrit, et le comité
d'éthique du Brigham and Women's Hospital de Boston
(Massachusetts) a approuvé le protocole de l'étude. Les
données initiales étaient auto-rapportées et recueillies
par le biais d'un questionnaire par correspondance, portant sur de
nombreux facteurs de risque cardiovasculaire et sur des variables relatives au
style de vie. Deux fois au cours de la première année et
annuellement par la suite pendant toute la période de
l'étude, les participants recevaient des questionnaires de suivi
portant sur les critères évalués et d'autres
éléments d'information. Pour cette analyse, nous avons
inclus les données de suivi recueillies depuis la randomisation
jusqu'au 31 mars 2004. À cette date, le suivi de la
morbidité était achevé à 97,2 % et le suivi de la
mortalité à 99,4 %.
Des prélèvements sanguins ont été recueillis
dans des tubes EDTA chez 28 345 participantes avant la randomisation. Au
total, 27 939 échantillons ont pu être analysés pour le
cholestérol total, le HDL-cholestérol (high-density
lipoprotein [lipoprotéines de haute densité]), et le
LDL-cholestérol (low-density lipoprotein [lipoprotéines
de basse densité]) obtenu directement à l'aide de
réactifs Roche Diagnostics (Bâle, Suisse) et Genzyme (Cambridge,
Massachusetts, États-Unis). Sur ce total, nous avons exclu 79 femmes
présentant des données manquantes de migraine et 20 autres ayant
rapporté un angor avant leur entrée dans l'étude.
Ainsi, 27 840 femmes indemnes de maladie cardiovasculaire ou d'angor ont
été incluses dans l'étude.
Évaluation de la migraine
Le questionnaire initial recueillait des données
détaillées relatives à la migraine sur la base des
questions suivantes: « Avez-vous déjà eu une
céphalée migraineuse? » et « Au cours de
l'année passée, avez-vous eu une céphalée
migraineuse? ». Nous avons défini 3 catégories
principales: (1) pas d'antécédent de migraine; (2) migraine
active, incluant les femmes avec migraine auto-rapportée dans
l'année précédant leur réponse au
questionnaire initial; et (3) antécédent de migraine, incluant
les femmes ayant rapporté avoir déjà eu des migraines
mais pas dans l'année précédant leur réponse
au questionnaire. Les participantes ayant rapporté une migraine active
étaient interrogées sur les détails de leurs crises
migraineuses, notamment sur la durée des crises (de 4 à 72
heures), l'unilatéralité de la douleur, la
pulsatilité, l'entrave à leurs activités
quotidiennes, l'aggravation de la douleur par les activités
physiques de routine, la sensibilité à la lumière, au
bruit, ainsi que les nausées et les vomissements. Ces informations nous
ont permis de classifier les femmes sur une base modifiée des
critères établis en 1988 par l'International Headache
Society (IHS) pour le diagnostic de la
migraine.26 Sur les
femmes ayant rapporté une migraine active, 46,6 % remplissaient tous
les critères IHS modifiés de migraine (code 1.1) et 83,5 %
remplissaient tous les critères IHS modifiés à
l'exception d'un seul (code 1.7, migraine sans aura probable). Il a
de plus été demandé aux participantes ayant
rapporté une migraine active si elles avaient une « aura ou des
signes annonciateurs de migraine ». Les réponses ont
été utilisées pour classifier les femmes ayant
rapporté une migraine active en migraine active avec aura et migraine
active sans aura, conformément aux études
précédentes.8,22
Cependant, nous n'avons pas eu de détails complémentaires
permettant de classifier l'aura migraineuse selon les définitions
de l'IHS. Afin de pouvoir comparer plus directement nos résultats
avec ceux des autres études, nous avons en outre créé une
quatrième catégorie regroupant « tout
antécédent de migraine », qui incluait les femmes ayant
rapporté une migraine active et des antécédents de
migraine.
Vérification des critères
Pendant le suivi, les événements cardiovasculaires, la
revascularisation coronaire et l'angor étaient
auto-rapportés par les participantes. Les dossiers médicaux
étaient obtenus pour tous les événements
cardiovasculaires et les revascularisations coronaires, mais pas pour
l'angor, et étaient examinés par un comité
d'évaluation composé de médecins. L'AVC non
fatal était confirmé si la participante présentait un
nouveau déficit neurologique focal d'apparition brutale,
persistant pendant plus de 24 heures et classifié dans ses sous-types
majeurs sur la base des données cliniques et diagnostiques disponibles
avec une excellente concordance
interévaluateurs.27
La survenue d'infarctus du myocarde était confirmée si les
symptômes répondaient aux critères de l'OMS
(Organisation mondiale de la santé) et si
l'événement était associé à des
dosages d'enzymes cardiaques ou des résultats
d'électrocardiogramme diagnostique anormaux. Les
décès cardiovasculaires étaient confirmés par
examen des rapports d'autopsie, des certificats de décès,
des dossiers médicaux, ou des informations obtenues auprès des
proches ou des membres de la famille.
Le critère primaire de jugement était
l'événement cardiovasculaire majeur, un critère
composite défini par le premier d'un des événements
suivants: accident ischémique cérébral non fatal,
infarctus du myocarde non fatal, ou décès lié à
une cardiopathie ischémique. Nous avons également
évalué l'association entre la migraine et tout premier cas
d'accident ischémique cérébral, d'infarctus du
myocarde, de revascularisation coronaire, d'angor, et de
décès dû à une cardiopathie ischémique.
Analyses statistiques
Nous avons comparé les caractéristiques initiales des
participants au regard de leur statut migraineux, en utilisant des
modèles linéaires généraux (logiciel statistique
SAS, version 9.1, SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord) pour les
variables continues, avec ajustement pour l'âge. Nous avons
utilisé une méthode de standardisation directe pour
l'ajustement des variables catégoriques et des taux
d'incidence des événements cardiovasculaires pour
l'âge, par paliers de 5 ans.
Nous avons utilisé le modèle à risques proportionnels
de Cox pour évaluer l'association entre le statut migraineux et
les différents critères de jugement. Nous avons calculé
les risques relatifs (RR) ajustés pour l'âge et les
multiples variables, ainsi que leur intervalle de confiance (IC) à 95
%. Le modèle multivarié contrôlait pour l'âge
(continu), les catégories de pression artérielle systolique
(paliers de 10 mm Hg), l'usage de traitement antihypertenseur (oui ou
non), l'histoire de diabète (oui ou non), l'indice de masse
corporelle (< 25, 25-29,9, ou  30; calculé par le poids en
kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres),
le tabagisme (jamais, passé, actuel [< 15 cigarettes/j], ou actuel
[ 15 cigarettes/j]), la consommation d'alcool (rarement/jamais, 1-3
verres/mois, 1-6 verres/semaine, ou 1 verre/jour), la pratique
d'exercice (rarement/jamais, moins d'une fois par semaine, 1-3 fois
par semaine, ou 4 fois par semaine), le statut post-ménopausique,
l'usage d'une hormonothérapie postménopausique
(jamais, passé, ou actuel), l'antécédent
d'usage de contraceptifs oraux (oui ou non), les
antécédents familiaux d'infarctus du myocarde avant
l'âge de 60 ans (oui ou non), les taux plasmatiques de LDL et de
HDL (quartiles), l'usage d'hypocholestérolémiants (oui
ou non), ainsi que les attributions randomisées de traitement. Nous
avons intégré un indicateur de valeur manquante dans les
modèles des critères lorsque le nombre de femmes ayant des
données manquantes était supérieur ou égal
à 100, et imputé une valeur dans les autres cas.
Nous avons testé l'hypothèse de proportionnalité
des modèles de Cox, en incluant un terme d'interaction pour le
statut migraineux avec le logarithme de la durée, et n'avons
trouvé aucune déviation statistiquement significative.
Nous avons évalué la modification de l'effet avec
l'âge ((< 50, 50-59, ou 60 ans),
l'antécédent d'hypertension (oui ou non), le statut
tabagique (jamais, passé ou actuel), le taux de cholestérol
total (< 200, 200-239, ou 240 mg/dL [< 5,17, 5,17-6,20, ou
6,21 mmol/L), l'antécédent d'usage de contraceptif
oral (oui ou non), et l'usage actuel d'une hormonothérapie
postménopausique (oui ou non). Nous avons évalué la
significativité statistique de la modification de l'effet en
ajoutant un terme multiplicatif pour les variables dichotomiques, et
utilisé un test de tendance sur les valeurs moyennes des variables
catégoriques. Toutes les valeurs de p étaient
bilatérales et considérées comme statistiquement
significatives au seuil de p < 0,05.
RÉSULTATS
Sur les 27 840 participantes, 5 125 (18,4 %) ont rapporté un
antécédent de migraine. Sur les 3 610 femmes avec migraine
active, 1 434 (39,7 %) ont rapporté la présence d'aura. Le
Tableau 1 résume
les caractéristiques initiales des femmes ajustées pour
l'âge en fonction du statut migraineux. Comparées aux femmes
sans antécédent de migraine, les femmes atteintes de migraine
avec aura présentaient un profil lipidique plus défavorable et
étaient moins susceptibles d'être actuellement fumeuses, de
consommer régulièrement de l'alcool, et de pratiquer
régulièrement de l'exercice. Elles étaient moins
susceptibles d'être en période
préménopausique, mais plus susceptibles d'avoir un
traitement hormonal postménopausique en cours ou un
antécédent d'usage de contraceptif oral; elles
étaient également plus susceptibles de rapporter un
antécédent familial d'infarctus du myocarde avant
l'âge de 60 ans. Cependant, le profil de risque cardiovasculaire le
plus défavorable concernait les femmes indiquant un
antécédent de migraine: elles étaient plus
âgées, présentaient des taux de cholestérol
défavorables, et étaient plus susceptibles d'être
hypertendues ou obèses, ou d'être actuellement fumeuses.
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Tableau 1.. Caractéristiques initiales ajustees pour l'âge en fonction du statut migraineux dans l'étude WHS (Women's Health Study) (n=27 840)*;
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Pendant un suivi moyen de 10 ans (278 086 personnes-années), nous
avons confirmé 580 premiers événements cardiovasculaires
majeurs, 251 accidents ischémiques cérébraux, 249
infarctus du myocarde, et 130 décès liés à une
cardiopathie ischémique. En outre, 514 revascularisations coronaires et
408 cas d'angor ont été dénombrés. Dans le
Tableau 2, nous
rapportons les taux d'incidence ajustés sur l'âge des
événements évalués par 10 000 femmes par
année, en fonction du statut migraineux. Comparé aux femmes sans
antécédent de migraine, les taux d'incidence de tous les
événements évalués étaient
supérieurs chez les femmes ayant rapporté une migraine active
avec aura. Après ajustement pour l'âge, 18
événements cardiovasculaires majeurs supplémentaires
étaient attribuables à la migraine avec aura par 10 000 femmes
par année. Les femmes avec antécédent de migraine
présentaient des taux d'incidence supérieurs, plus
particulièrement pour la revascularisation coronaire et l'angor.
En revanche, les femmes atteintes de migraine sans aura avaient des taux
d'incidence similaires à celles exemptes
d'antécédent de migraine.
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Tableau 2.. Taux d'incidence ajustés pour l'âge des événements vasculaires ischémiques par 10 000 femmes par année en fonction du statut migraineux dans l'étude WHS (Women's Health Study) (n=27 840).
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Le Tableau 3
résume les associations ajustées pour l'âge et les
multiples variables entre le statut migraineux et les divers
événements vasculaires. Comparé aux femmes sans
antécédent de migraine, les femmes ayant rapporté un
quelconque antécédent de migraine présentaient un risque
supérieur de tous les événements vasculaires
ischémiques évalués, à l'exception de
l'accident ischémique cérébral. Le risque accru de
maladie cardiovasculaire différait fortement en fonction du statut
d'aura migraineuse. Comparé aux femmes sans
antécédent de migraine, les femmes ayant rapporté une
migraine active avec aura avaient des RR ajustés de 2,15 (IC 95 %,
1,58-2,92; p < 0,001) pour les événements
cardiovasculaires majeurs, 1,91 (IC 95 %, 1,17-3,10; p = 0,01) pour
l'accident ischémique cérébral, 2,08 (IC 95 %,
1,30-3,31; p = 0,002) pour l'infarctus du myocarde, 1,74 (IC 95
%, 1,23-2,46; p = 0,002) pour la revascularisation coronaire, 1,71
(IC 95 %, 1,16-2,53; p = 0,007) pour l'angor, et 2,33 (IC 95 %,
1,21-4,51; p = 0,01) pour le décès lié à
une cardiopathie ischémique. Comparées aux femmes sans
antécédent de migraine, celles ayant rapporté un
antécédent de migraine présentaient une
supériorité significative du risque de revascularisation
coronaire et d'angor. Les femmes ayant rapporté une migraine
active sans aura ne présentaient pas d'augmentation significative
du risque d'événement cardiovasculaire, quelle que soit sa
nature, ni d'angor.
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Tableau 3.. Risques relatifs ajustés pour l'âge et les multiples variables des événements vasculaires ischémiques en fonction du statut migraineux dans la cohorte WHS (Women's Health Study) (n=27 840).
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La Figure 1
représente l'incidence cumulée ajustée pour
l'âge des événements cardiovasculaires majeurs, et la
Figure 2
l'incidence cumulée ajustée pour l'âge des
événements cardiovasculaires spécifiques pour les femmes
sans migraine, ainsi que pour celles présentant une migraine active
avec aura et une migraine active sans aura. Les courbes divergent après
un suivi moyen d'environ 6 ans, indiquant une augmentation des risques
pour tous les critères évalués chez les femmes ayant
rapporté une migraine active avec aura. Les taux d'incidence de
décès en rapport avec une cardiopathie ischémique
montraient un profil similaire (données non montrées).
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Figure 1.. Incidence cumulée ajustée pour l'âge des
événements cardiovasculaires majeurs en fonction du statut
migraineux. L'événement cardiovasculaire majeur
était défini par la première incidence d'un des
événements suivants: accident ischémique
cérébral non fatal, infarctus du myocarde non fatal, ou
décès lié à une cardiopathie ischémique.
Moyenne (ET) de suivi, 9,9 (1,2) ans. Aucune courbe d'incidence
n'est représentée pour les femmes avec
antécédent de migraine (femmes ayant indiqué un
antécédent de migraine, mais sans migraine au cours de
l'année passée; n = 1 515).
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Figure 2.. Incidence cumulée ajustée pour l'âge des accidents
ischémiques cérébraux, des infarctus du myocarde, des
revascularisations coronaires et des angors en fonction du statut migraineux.
Moyenne (ET) de suivi pour l'accident ischémique
cérébral, 9,9 (1,1) ans; pour l'infarctus du myocarde, 10,0
(1,1) ans; pour la revascularisation coronaire, 9,9 (1,2) ans; et pour
l'angor, 9,9 (1,2) ans. Les courbes d'incidence ne sont pas
représentées pour les femmes avec antécédent de
migraine (femmes ayant indiqué un antécédent de
migraine,mais sans migraine au cours de l'année passée; n =
1 515).
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L'association entre la migraine active avec aura et les
événements cardiovasculaires majeurs n'était pas
significativement modifiée par l'âge ou les taux de
cholestérol total. L'association entre la migraine active avec
aura et l'accident ischémique cérébral était
significativement modifiée par l'âge (p = 0,01) et
marginalement significativement modifiée par les taux de
cholestérol total (p = 0,06), la plus forte association
concernant les femmes de moins de 50 ans (RR, 6,16; IC 95 %, 2,34-16,21) et
celles ayant un taux de cholestérol total inférieur à 200
mg/dL (< 5,17 mmol/L) (RR, 3,80; IC 95 %, 1,85-7,80). En revanche,
l'association entre la migraine active avec aura et l'infarctus du
myocarde n'était pas significativement modifiée par
l'âge ou les taux de cholestérol; elle restait forte chez
les femmes de 60 ans ou plus (RR, 1,95; IC 95 %, 0,91-4,19) et chez celles
ayant des taux de cholestérol de 240 mg/dL ou plus ( 6,21 mmol/L)
(RR, 2,80; IC 95 %, 1,48-5,30). L'association entre la migraine active
avec aura et les événements cardiovasculaire majeurs,
l'accident ischémique cérébral ou l'infarctus
du myocarde n'était pas statistiquement significativement
modifiée par le statut tabagique, par les antécédents
d'hypertension, ni par l'usage de contraceptifs oraux ou d'un
traitement hormonal postménopausique. L'association entre la
migraine active sans aura et les critères de jugement
n'était statistiquement significativement modifiée par
aucun des facteurs évalués.
COMMENTAIRES
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Dans cette vaste étude prospective de femmes initialement en bonne
santé apparente, âgées de 45 ans ou plus, tout
antécédent de migraine était associé à une
majoration du risque d'événement cardiovasculaire majeur,
avec une forte différence en fonction du statut d'aura.
Comparé à l'absence d'antécédent de
migraine, la migraine active avec aura était associée à
une supériorité significative du risque subséquent
d'événements cardiovasculaires majeurs, d'accident
ischémique cérébral, d'infarctus du myocarde, de
revascularisation coronaire, d'angor, et de décès
lié à une cardiopathie ischémique, après un suivi
moyen de 10 ans. Cette supériorité, qui persistait après
ajustement pour de multiples facteurs de risques cardiovasculaires,
s'échelonnait de 1,7 fois pour la revascularisation coronaire
à 2,3 fois pour le décès cardiovasculaire. Les femmes
avec antécédent de migraine présentaient un risque accru
de revascularisation coronaire et d'angor. En revanche, celles ayant
rapporté une migraine active sans aura ne présentaient pas
d'augmentation significative du risque d'événement
vasculaire ischémique.
Alors que le risque accru d'accident ischémique
cérébral chez les patients migraineux avec aura a
été bien établi,
7-10
la relation avec les maladies cardiovasculaires, plus particulièrement
les coronaropathies, est moins clairement
définie.21
Une grande étude de cohorte de plus de 12 000 individus participant
à l'étude Atherosclerosis Risk in Communities
Study a trouvé une association significative entre la migraine et
l'angor comparé aux individus sans antécédents de
céphalées; cette association était constamment plus forte
chez les participants rapportant des symptômes
d'aura.20 En
revanche, aucune association significative n'était observée
entre la migraine ou la classification d'aura et les coronaropathies.
Plusieurs différences méthodologiques pourraient expliquer ces
divergences avec nos résultats, notamment la vérification du
statut de migraine, qui était effectuée après un minimum
de 6 ans de suivi et qui, en conséquence, dépendait de la
survie, et la classification dans la catégorie « autre
céphalée avec aura », qui se composait très
probablement aussi de céphalées migraineuses. Il est
intéressant de noter que les femmes de cette catégorie
présentaient un risque 1,7 fois supérieur de coronaropathie,
bien qu'il n'ait pas été statistiquement
significatif.20
Deux études ont trouvé des associations entre la migraine et
des événements vasculaires existants,
11,28
et 2 autres études de grande envergure ont révélé
des associations entre la migraine et les événements
coronariens, limitées à des sous-groupes – l'une chez
des femmes avec un antécédent familial d'infarctus du
myocarde19 et
l'autre chez des patients migraineux sans prescription de
triptans.29 Une
autre
étude30 et
un précédent rapport de l'étude
WHS22 n'ont
pas démontré de relation entre les migraines et les
événements coronariens majeurs. Dans le précédent
rapport de l'étude WHS, tous les antécédents de
migraine n'étaient pas associés à une augmentation
du risque subséquent d'événements coronariens
majeurs après un suivi moyen de 6 ans. Cependant, il était
suggéré une augmentation de ce risque chez les femmes
présentant une migraine avec aura (RR, 1,50; IC 95 %, 0,61-3,70)
comparées aux femmes sans migraine. Compte tenu des résultats
rapportés ici, cette tendance n'était probablement pas
significative en raison du suivi plus court et du nombre inférieur
d'événements évalués. Au regard de la
mortalité, une étude de cohorte a suggéré une
réduction du risque de décès chez les femmes rapportant
au moins 1 critère de migraine comparé à toutes les
autres.31
Cependant, aucune donnée sur l'aura n'était disponible
dans cette étude.
Les processus biologiques pouvant relier la migraine aux
événements vasculaires ischémiques sont probablement
complexes, et leurs mécanismes précis sont actuellement
indéterminés. La migraine a été associée
à des augmentations de facteurs prothrombotiques ou vasoactifs,
incluant le facteur II (prothrombine),
12 le facteur V
Leiden, 13 la
sérotonine,
14 le facteur
Willebrand, 32 et
l'endothéline.33
La libération de neuropeptides vasoactifs au cours des crises de
migraine qui pourraient stimuler des réponses inflammatoires, a
également été
impliquée.34
Certains de ces facteurs ont été spécifiquement
associés à la migraine avec
aura.12-14
En outre, la migraine, plus particulièrement celle avec aura, a
été associée au génotype C677T de la MTHFR
(méthylène-tétrahydrofolate réductase),
15,16
lui-même associé à une augmentation des niveaux
d'homocystéine, qui constitue un facteur de risque
d'événements vasculaires. En conséquence, un effet
synergique entre les dysfonctionnements vasculaire et endothélial de la
migraine et des facteurs majorant le risque d'événements
thrombotiques peut être envisagé.
La migraine avec aura a également été associée
à un profil de risque cardiovasculaire plus défavorable,
incluant des taux élevés de cholestérol, une pression
artérielle plus élevée, une plus forte probabilité
d'hypertension, et une augmentation du score de Framingham estimant le
risque
cardiovasculaire.11
En conséquence, la migraine avec aura pourrait constituer un
caractère distinctif des femmes à plus haut risque
d'athérosclérose progressive et
d'événements vasculaires subséquents. Dans la mesure
où les sténoses coronariennes et l'angor ne sont pas
induits par des événements thromboemboliques, l'association
observée dans notre étude entre la migraine avec aura et ces
événements pourrait soutenir indirectement cette
hypothèse. Cependant, le risque accru de tous les
événements cardiovasculaires évalués persistait
après contrôle pour un grand nombre de facteurs de risque
cardiovasculaire.
Dans la mesure où la migraine avec aura a été
associée aux infarctus cérébraux
silencieux10 et
décrite comme une conséquence d'une artériopathie
génétiquement déterminée,
35 une composante
génétique avec lésion endothéliale pourrait
également constituer une explication plausible de l'augmentation
du risque d'événements vasculaires. En ce qui concerne
l'accident ischémique cérébral, une association
entre la migraine avec aura et des anomalies cardiaques
héréditaires, notamment la perméabilité du foramen
ovale, a été proposée comme autre mécanisme
potentiel.36 Cela
est cependant peu susceptible d'expliquer la relation entre la migraine
avec aura et les événements vasculaires coronariens.
Les formes des courbes d'incidence cumulée pour tous les
événements évalués montrent un risque fortement
accru après un suivi moyen d'environ 6 ans. Cependant, les
explications potentielles restent encore hypothétiques et devraient
impliquer un effet différentiel pour la migraine avec aura. En dehors
du hasard, ces explications pourraient inclure l'organisation de
l'étude WHS, des mécanismes biologiques sous-jacents qui
n'augmentent le risque de maladie cardiovasculaire qu'après
un certain laps de temps, ou un changement dans les facteurs environnementaux
pendant le suivi.
Notre étude présente plusieurs points forts, notamment le
grand nombre de participants et d'événements
évalués, le taux élevé de participation, le suivi
prolongé, le schéma prospectif, l'utilisation de
questionnaires standardisés, et l'homogénéité
de la cohorte, qui peuvent réduire la confusion. De plus, un
comité d'évaluation des événements
composé de médecins a confirmé tous les critères
évalués, à l'exception de l'angor, après
examen des dossiers médicaux.
Plusieurs limites de notre étude doivent être prises en
compte. Premièrement, les statuts de migraine et d'aura
étaient auto-rapportés et n'étaient pas
classifiés selon les critères stricts établis par
l'IHS.26 En
conséquence, des erreurs de classification non différentielles
sont possibles. Cependant, elles auraient probablement induit une
sous-estimation de l'association entre la migraine et les maladies
cardiovasculaires. Notre procédure de vérification de la
migraine nous a permis de la classifier en fonction des critères
modifiés de
l'IHS.26 Dans
notre population d'étude, ainsi que dans une sous-étude de
la cohorte WHS, 37
il était relevé une concordance constante avec les
critères IHS de 1988 modifiés. En outre, nous n'avons pas
trouvé de modification d'effet significative dans
l'association entre la migraine active et les événements
cardiovasculaires majeurs ou les critères individuels avec la
classification modifiée de l'IHS, pas plus que nous n'avons
trouvé d'association significative entre les
céphalées non migraineuses et les événements
cardiovasculaires (données non montrées).
Deuxièmement, notre définition de l'aura était
large et nous ne disposions pas d'informations complémentaires
permettant de classifier les participants selon les critères de
l'IHS pour l'aura migraineuse. Cependant, la prévalence
d'aura dans notre étude correspond à celle observée
dans d'autres grandes études de population,
3,38
et plus particulièrement aux 37 % des femmes avec migraine de
l'étude American Migraine Study
II.3 En outre,
des erreurs de classification potentielles du statut d'aura
auto-rapporté auraient probablement produit une sous-estimation de
l'association entre la migraine active avec aura et les
événements cardiovasculaires.
Troisièmement, dans la mesure où certains symptômes
d'aura sont difficiles à distinguer des symptômes
d'accident ischémique transitoire, et où ce dernier
constitue un facteur de risque subséquent
d'événements vasculaires, notamment d'AVC,
l'association entre la migraine active avec aura et les maladies
cardiovasculaires peut être confondue avec ce mécanisme.
Cependant, nous considérons cette explication comme improbable, du fait
que l'association entre la migraine active avec aura et l'accident
ischémique cérébral est fortement mise en évidence
chez des femmes plus jeunes qui présentent une très faible
incidence d'accidents ischémiques
transitoires.39
Quatrièmement, nous ne disposions pas de données
détaillées concernant l'usage de traitements
spécifiques de la migraine (triptans ou dérivés de
l'ergot de seigle par exemple) pendant l'étude. En raison de
leurs propriétés vasoconstrictrices, ces médicaments
pourraient être associés à une augmentation du risque
d'événements vasculaires. Cependant, les profils
d'innocuité cardiovasculaire des antimigraineux contredisent
l'éventualité d'une relation majeure avec les
événements
cardiovasculaires.29,30,40,41
En outre, dans la mesure où ces traitements sont utilisés par
tous les patients migraineux, sans se limiter à ceux avec aura, cette
théorie apparaît peu susceptible d'expliquer nos
observations. Dans l'étude WHS, il était demandé aux
femmes, sur le questionnaire du 48ème mois, de fournir des
informations relatives à l'usage de traitement pendant les 2
dernières semaines. La fréquence de l'usage de traitements
antimigraineux parmi les femmes ayant rapporté une migraine active
à l'inclusion était de 5,3 % et ne différait pas
significativement en fonction du statut d'aura (p = 0,40).
Cinquièmement, bien que nous ayons pris en compte un grand nombre de
variables de confusion potentielles, une confusion résiduelle reste
possible dans la mesure où notre étude était de type
observationnel. Cependant, la forte spécificité de nos
résultats pour la migraine active avec aura, ainsi que leur
plausibilité biologique rend cette explication improbable.
Sixièmement, nous ne disposions pas d'informations relatives
à la durée de la migraine avant l'entrée dans
l'étude ni à sa fréquence pendant le suivi.
Cependant, lors de la mise à jour de nos données sur la migraine
active pendant le suivi, l'association entre la migraine et les maladies
cardiovasculaires restait globalement stable (données non
montrées).
Enfin, les participantes de l'étude WHS étaient toutes
des professionnelles de santé, âgées de 45 ans ou plus, et
majoritairement caucasiennes. En conséquence, la validité
externe de ces résultats pourrait être limitée. Nous
n'avons cependant aucune raison de penser que les mécanismes
biologiques susceptibles de relier la migraine avec aura au risque accru
d'événements vasculaires pourraient être
différents dans d'autres populations de femmes.
En conclusion, dans cette grande cohorte prospective de femmes, la migraine
avec aura était associée à une augmentation du risque
subséquent d'événements vasculaires
ischémiques combinés et individuels, notamment de
coronaropathies. Les femmes ayant rapporté une migraine active sans
aura ne présentaient pas de risque significativement accru
d'événement vasculaire ischémique. Dans la mesure
où la migraine sans aura est beaucoup plus fréquente que celle
avec aura, nos données démontrent l'absence
d'augmentation du risque cardiovasculaire pour la majorité des
patients migraineux. Les études futures devront s'orienter vers
une meilleure définition de la relation entre la migraine, le statut
d'aura, et les événements cardiovasculaires.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Tobias Kurth, MD, ScD, Division of Preventive Medicine,
Brigham and Women's Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston,MA
02215-1204
(tkurth{at}rics.bwh.harvard.edu).
Contributions des auteurs: le Dr Kurth a eu un accès complet
à toutes les données de l'étude et accepte la
responsabilité de l'intégrité des données et
de l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Kurth.
Recueil des données: Buring.
Analyse et interprétation des données: Kurth,
Gaziano, Cook, Logroscino, Diener, Buring.
Rédaction du manuscrit: Kurth.
Revue critique du manuscrit: Kurth, Gaziano, Cook, Logroscino,
Diener, Buring.
Analyse statistique: Kurth, Cook.
Obtention du financement: Buring.
Supervision de l'étude: Gaziano, Buring.
Liens financiers: aucun déclaré.
Financement /Soutien: cette étude a
bénéficié du soutien sous la forme de bourses de
recherche de la Donald W. Reynolds Foundation, Las Vegas, Nev, et du National
Institutes of Health (bourses # CA-47988 et HL-43851), Bethesda, Md.
Rôle des sponsors: les sponsors de l'étude
n'ont joué aucun rôle dans le schéma et la conduite
de l'étude, le recueil, le suivi, l'anlayse et
l'interprétation des données, la préparation, la
revue et l'approbation du manuscrit.
Remerciements: nous remercions les participants de la WHS pour leur
extraordinaire dévouement et coopération, l'ensemble du
staff de la WHS pour leur aide experte et sans faille et Patrick J. Skerrett,
MA, de la Harvard Medical School, pour son aide dans la rédaction. Mr
Skerrett a reçu une compensation pour son travail.
Nous remercions Elisabeth et Alan Doft et leurs familles pour leur aide
philanthropique à ce projet.
Affiliations des auteurs : Divisions of Preventive Medicine (Drs Kurth, Gaziano, Cook, et Buring) et Aging (Drs Kurth, Gaziano, Logroscino, et Buring), Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health (Drs Kurth, Cook, Logroscino, et Buring), Massachusetts Veterans Epidemiology Research et Information Center, Boston VA Healthcare System Dr Gaziano), et Department of Ambulatory Care et Prevention, Harvard Medical School (Dr Buring), Boston, Mass; et Department of Neurology, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany (Dr Diener).
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