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Les espoirs et les craintes du rimonabant
John S. Rumsfeld, MD, PhD;
Brahmajee K. Nallamothu, MD, MPH
JAMA. 2008;299(13):1601-1602
De la perspective d'un patient, les principales questions sur la thérapeutique médicale sont « Est-ce que je vais vivre plus longtemps ou me sentir mieux ? » et « Quels sont les risques ? » Jusqu'à ce que des réponses concernant les avantages du traitement sur un résultat positif pour les patients de même que les risques propres au traitement soient disponibles, les thérapies n'ont aucun rôle dans l’arsenal clinique. Pourtant les réponses à ces questions qui paraissent simples demeurent souvent incertaines, même pour certaines thérapies utilisées généralement en pratique médicale. Les 2 visages de l'incertitude pour un nouveau traitement sont l’espoir et la crainte. L'espoir est qu'un traitement fournira des avantages significatifs pour les patients. La crainte est que, en attendant des études avec des résultats solides, les seuls « avantages » documentés du traitement peut dériver de critère de substitution qui peuvent ne pas se traduire en de meilleurs résultats ou qu’un avantage se fera aux dépens de risques inacceptables.
Dans ce contexte se situe l'épidémie d'obésité, dans laquelle approximativement les deux-tiers des adultes aux Etats-Unis ont un poids excessif ou sont obèses si l’on se base sur l’indice de masse corporelle.1 L’obésité place ces individus à un risque plus élevé de mortalité et de morbidité, non seulement en raison de l’état d’obésité (par exemple, réduction de l’état statut fonctionnel), mais également en raison d’une foule de problèmes associés tels que le diabète, l’hypertension, les dyslipidémies, et la maladie coronarienne.2, 3 Le fardeau croissant de l’obésité aux Etats-Unis et dans d'autres pays a alimenté la recherche de nouvelles thérapies efficaces qui pourraient être employées par des millions d'individus afin d’améliorer la santé publique.
Une thérapie prometteuse de l’obésité est le rimonabant, actuellement approuvé en Europe mais pas aux Etats-Unis. Le rimonabant est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), une partie du système endocannabinoïde qui joue un rôle significatif en réglant l’envie de consommation alimentaire. 4 Des études antérieures ont montré que le rimonabant est efficace pour perdre du poids et améliore les paramètres métaboliques. 5-7 Cependant, il est également clair que le ciblage du système endocannabinoïde peut entraîner des effets nuisibles neuropsychiatriques, dont nausée, dépression, et inquiétude. En effet, le rimonabant peut être considéré un agent « antimarijuana », parce que ses effets sont à l'opposé du tétrahydrocannabinol delta-9, composant actif principal de la marijuana et d'un agoniste partiel du récepteur CB1, qui stimule l’appétit, est anti-nauséeux, et a des effets euphoriques.
L’essai STRADIVARIUS (Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant—The Intravascular Ultrasound Study), rapporté par Nissen et coll. 8 dans ce numéro du JAMA, ajoute de nouvelles informations critiques sur l’efficacité et la sûreté du rimonabant. Dans cet essai clinique randomisé et multicentrique, l'effet du rimonabant sur la progression de l'athérosclérose coronaire a été évalué sur plus de 18 mois chez 839 patients ayant une maladie coronarienne et une obésité abdominale à l’aide d’ultrasons intra-vasculaires (IVUS). Cette technique mesure le poids de la plaque athéroscléreuse dans les artères coronaires et a été préconisée comme outil pour évaluer de nouveaux traitements anti-athéroscléreux.9 Compatible avec les études antérieures, les patients randomisés pour recevoir le rimonabant dans STRADIVARIUS ont perdu plus de poids et ont eu des améliorations du profil lipidique et des niveaux de la protéine C-réactive de haute sensibilité et de l'hémoglobine glycosylée comparés aux patients recevant un placebo. D'une manière décevante, cependant, aucune différence significative n'a été notée entre les 2 groupes pour le critère principal d'efficacité, la modification en pourcentage du volume d’athérome à l’IVUS.
En dépit du critère primaire d'efficacité négatif, les autres aspects de STRADIVARIUS méritent l’attention. D'abord, les investigateurs ont noté des résultats mitigés en examinant d’autres mesures IVUS du poids de la plaque athéroscléreuse, dont des changements du volume total normalisé d’athérome, un critère secondaire a priori. Ceci a mené les auteurs à conclure que le rimonabant « continue à tenir la promesse » en ce qui concerne le traitement de l’athérosclérose coronaire. Bien que cette promesse demeure, elle s'est certainement fanée. Ces résultats renforcent également la prudence sur l’utilisation des résultats de l’IVUS comme marqueurs substitutifs des résultats. Les observations d’IVUS doivent être définitivement encore associées à une réduction des taux de mortalité ou d’infarctus du myocarde. En fait, le profil des résultats d’IVUS dans STRADIVARIUS—aucune différence significative du pourcentage de volume d’athérome, mais des améliorations modestes du volume total normal d’athérome— reflète étroitement ceux rapportés pour le torcétrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert du cholestéryl ester récemment avéré être associé à un moins bon résultat pour les patients.10
Une autre conclusion majeure de STRADIVARIUS a été le taux élevé de façon alarmante des effets indésirables psychiatriques, principalement la dépression et l’anxiété, chez les patients randomisés vers le rimonabant par rapport à ceux recevant le placebo (43.4% contre 28.4%, respectivement). Alors que les études précédentes avaient noté des effets indésirables semblables avec le rimonabant, 11 les taux absolus étaient bien plus importants dans STRADIVARIUS, dans laquelle plus d’un patient sur 7 patients a développé des effets indésirables psychiatriques attribuables au traitement. Une explication probable est que STRADIVARIUS n'a pas exclu les patients ayant des désordres psychiatriques antérieurs. Ceci a pu avoir comme conséquence une population moins sélectionnée dans cette étude, ce qui a pu refléter plus étroitement les risques de dépression et d’anxiété avec le rimonabant en pratique clinique courante. Ceci constitue une force particulière de l’étude, et les investigateurs de STRADIVARIUS doivent être également félicités pour avoir modifié leur protocole d'étude pour mieux mesurer les effets neuropsychiatriques.
En mettant de côté, pour le moment, les craintes concernant les événements indésirables psychiatriques les plus sévères tels que le suicide, ces résultats devraient donner une pause aux cliniciens. La dépression et l’anxiété constituent un fardeau terrible au niveau individuel en termes de qualité de vie. D'ailleurs, la dépression est associée à une réduction de l’observance aux recommandations de style de vie et aux protocoles thérapeutiques, et les symptômes dépressifs sont prédictifs des résultats indésirables et des coûts plus élevés de soin chez les patients ayant une maladie coronarienne.12 Etant donné la corrélation connue entre l’obésité et la comorbidité psychiatrique—comme le démontre la forte présence de l’anxiété et de la dépression dans le groupe placebo de STRADIVARIUS—le potentiel pour un médicament qui cible la perte de poids d’entraîner une dépression est un souci majeur.
Les investigateurs précisent que les taux plus élevés de dépression et d’anxiété chez les patients recevant le rimonabant dans STRADIVARIUS ne se sont pas traduits en différences significatives pour des effets indésirables psychiatriques graves tels que le suicide, mais cette interprétation doit être prudente. L'étude n'avait pas la puissance pour évaluer ces résultats, pas plus que pour évaluer la mortalité cardio-vasculaire ou les infarctus du myocarde, et est ainsi peu concluante à cet égard. Ce qui est préoccupant est qu’une analyse de la « Food and Drug Administration » (FDA) de tous les essais cliniques randomisés sur le rimonabant, y compris des essais concernant la cessation tabagique, a suggéré qu'une dose de 20 mg (comme celle utilisée dans STRADIVARIUS) était associée à un risque deux fois plus élevé de suicide (rapport de cotes, 2.0 ; intervalle de confiance à 95%, 1.2-3.4).13 Le profil psychiatrique des effets indésirables était le souci primaire du Endocrine and Metabolic Drugs Advisory Committee de la FDA qui s’est prononcé unanimement contre l’approbation du rimonabant en 2007.14
Quel est alors l'état actuel des preuves en faveur du rimonabant ? Ce traitement est clairement efficace dans la perte pondérale, soulignant sa promesse comme option thérapeutique dans l’obésité. Cependant, en dépit des améliorations des paramètres métaboliques, STRADIVARIUS n’a démontré aucune efficacité du rimonabant contre la progression de la maladie coronarienne tandis qu’elle augmentait simultanément le souci concernant son profil de tolérance. Il est particulièrement inquiétant pour voir un « signal de sûreté » dans un essai comme STRADIVARIUS, étant donné que les soucis de tolérance sont souvent seulement identifiés dans de plus grands essais ou lorsque des thérapies sont employées en pratique clinique.
Par conséquent, en attendant les données des essais en cours comme CRESCENDO (clinicaltrials.gov NCT00263042), les avantages potentiels du rimonabant sont compensés par des risques réels de dépression et d’anxiété. Les espoirs pour le rimonabant seront peut-être être finalement réalisés si ce traitement montre un effet favorable sur la mortalité et les événements cardio-vasculaires. Dans ce cas, les cliniciens seront reconnaissants pour cette nouvelle arme dans le combat contre l'épidémie d’obésité, mais devront rester vigilants sur la qualité de vie, et les résultats sur la survie qui doivent être de même importance, ce qui est certainement plus important que n'importe quelle autre mesure substitutive.
Informations sur les auteurs
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Correspondance: John S. Rumsfeld, MD, PhD, Section of Cardiology (111B), Denver Veterans Affairs Medical Center, 1055 Clermont St, Denver, CO 80220 ( john.rumsfeld{at}va.gov).
Publiée en ligne: 1 avril 2008 (doi:10.1001/jama.299.13.1601).
Liens financiers: Aucun déclaré.
Les éditoriaux représentent les avis des auteurs et du JAMA et pas des ceux de l’American Medical Association.
Affiliations des auteurs: Section of Cardiology, Denver Veterans Affairs Medical Center, Denver, Colorado; Department of Medicine, University of Colorado at Denver, Aurora (Dr Rumsfeld); Section of Cardiology, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and Department of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor (Dr Nallamothu).
Voir aussi p 1547.
BIBLIOGRAPHIE
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ARTICLES EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA français
JAMA. 2008;299:1509.
Texte Complet
Effet du rimonabant sur la progression de l’athérosclérose chez des patients avec obésité abdominale et maladie coronarienne: Étude contrôlée randomisée STRADIVARIUS
Steven E. Nissen, Stephen J. Nicholls, Kathy Wolski, Josep Rodés-Cabau, Christopher P. Cannon, John E. Deanfield, Jean-Pierre Després, John J. P. Kastelein, Steven R. Steinhubl, Samir Kapadia, Muhammad Yasin, Witold Ruzyllo, Christophe Gaudin, Bernard Job, Bo Hu, Deepak L. Bhatt, A. Michael Lincoff, E. Murat Tuzcu, et Pour les investigateurs STRADIVARIUS
JAMA. 2008;299:1547-1560.
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