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Pour les découvertes médicales, la cave au trésor génétique

Boris Pasche, MD, PhD

JAMA. 2008;299(21):2685-2686

Les cancers du colon et du rectum sont parmi les principales causes de décès liées au cancer dans le monde, rendant compte d’un million de nouveaux cas en 2002 et représentant 9,4% dans le monde entier.¹ En 2006, plus de 148 000 nouveaux cas ont été diagnostiquées aux États-Unis, ce qui correspond à 10.4% de la globalité des cancers.² En dépit d’une plus grande utilisation des stratégies de dépistage pour identifier les stades précoces, de cancers colorectaux plus guérissables et de la disponibilité de nouveaux agents thérapeutiques, plus d'un tiers des patients atteints de cancer colorectal mourront par la suite de diffusion métastatique non contrôlée quelques années après le diagnostic. En 2006, 55 000 personnes sont décédées de cancer colorectal aux Etats-Unis, ce qui porte le cancer colorectal à la deuxième place des causes de décès par cancer chez les hommes et ce qui représente le tiers des décès par cancer chez les femmes.²

Une des caractéristiques du cancer colorectal est son niveau élevé de transmission héréditaire. Les études chez les jumeaux montrent qu'approximativement 35% des cancers colorectaux sont héréditaires.³ En outre, plus de 11% des patients présentant un cancer colorectal ont au moins 2 parents proches affectés par la même affection.⁴ Ces mêmes études proposent qu'une fraction significative des cancers colorectaux est provoquée par des gènes de susceptibilité au cancer. Cependant, les connaissances actuelles de la génétique des cancers sont principalement basées sur l'identification de gènes de susceptibilité de haute pénétrance dans certaines tumeurs, tels que RPA, MLH1, MSH2, MSH6, et MYH.5 Les mutations germinales de ces gènes expliquent seulement jusqu'à 6% de tous les cancers colorectaux.⁵ Les résultats récents d’études d'association génomiques suggèrent que différentes régions du génome pourraient expliquer une proportion significative du reste du risque familial.^6-8

Les antécédents familiaux de cancer colorectal affectent-ils les résultats des patients diagnostiqués ? Ceci reste un sujet de polémique. Une étude chez 15 369 patients japonais ayant un diagnostic de cancer colorectal a prouvé que les antécédents familiaux de maladie étaient associés à un résultat significativement meilleur.⁹ En revanche, dans une autre étude chez 2236 patients atteints de cancer colorectal dans l’Utah, les antécédents familiaux de maladie n'ont eu aucun effet sur la survie.¹⁰ Dans ce numéro du JAMA, Chan et coll.¹¹ ont examiné de façon prospective l'association entre les antécédents familiaux de cancer colorectal et la survie chez des patients au stade III de la maladie inclus dans un large essai clinique sur une thérapie adjuvante.¹² Entre avril 1999 et avril 2001, un total de 1264 patients a été aléatoirement affectés vers une combinaison standard de fluorouracil plus leucovorine ou une combinaison expérimentale d'irinotécan, de fluorouracil, et de leucovorin.¹² Les patients éligibles ont eu une résection complète de l’adénocarcinome colique au stade III, en l’absence de preuves radiographiques ou chirurgicales de métastases éloignées, sans chimiothérapie ou radiothérapie antérieure. Après une moyenne de 5.6 années de suivi, l'addition d'irinotécan n'a eu aucun effet sur la survie sans maladie ou sur la survie globale.¹² Les antécédents familiaux globaux de cancer colorectal ont été examinés chez 1087 patients, dont 195 (17.9%) ont rapporté des antécédents familiaux chez un parent de premier degré.¹¹ Les caractéristiques à la ligne de base des patients avec ou sans antécédents familiaux de cancer colorectal étaient essentiellement identiques à l’exception d’un pourcentage plus élevé d’occlusion intestinale chez les patients sans antécédents familiaux de cancer colorectal. ¹¹

Chan et coll. ¹¹ rapportent que les récidives cancéreuses ou les décès toutes causes étaient significativement moindres chez les patients présentant des antécédents familiaux de cancer colorectal que chez les patients n’en ayant pas. Il est intéressant de noter que la réduction du risque liée aux antécédents familiaux de cancer colorectal augmentait avec le nombre croissant de parents de premier degré affectés. Les points forts de ces résultats sont l'information détaillée concernant le stade de la tumeur, le traitement, et la durée du suivi. Les limites incluent l'évaluation des antécédents familiaux du cancer colorectal, qui étaient auto-rapportés et n’incluaient pas d'information sur la taille de la famille. Puisque l'étude n’incluait que des patients atteints de cancer du colon, on ne sait également pas si les antécédents familiaux de cancer colorectal influencet de la même façon les résultats des patients ayant un cancer rectal.

Les analyses des facteurs prédictifs moléculaires de survie après chimiothérapie adjuvante pour cancer du colon ont montré que la perte du chromosome 18 se corrèle à un mauvais pronostic.^13,14 Les patients ayant des tumeurs montrant une instabilité des microsatellites (MSI) ont un meilleur pronostic global que les patients à tumeurs MSI-négatives. Cependant, il existe des preuves que les tumeurs MSI sont résistantes à la chimiothérapie par fluorouracil.¹⁵ Les études d'autres marqueurs moléculaires comme l’expression de la thymidylate synthase et les mutations TP53 n'ont pas rapporté les mêmes résultats.^16,17 Dans l'étude de Chan et coll., ¹¹ les auteurs ont examiné le rôle des MSI aussi bien que l'expression des protéines (MMR) de réparation des disparités MLH1 et MSH2 dans 68% et 61% des tumeurs, respectivement. La prévalence de MSI dans les tumeurs était de 24% et 15%, respectivement, chez les patients avec et sans antécédents familiaux de cancer colorectal. La prévalence de tumeurs déficientes pour les protéines MMR était de même plus élevée chez les patients avec (21%) que chez ceux sans (11%) antécédents familiaux de cancer colorectal. Cependant, l'effet des antécédents familiaux sur les résultats a été essentiellement inchangé après ajustement sur le statut MSI et la déficience en protéines MMR. La prochaine étape évidente serait de déterminer si la perte du chromosome 18 est moins commune dans les tumeurs des patients présentant des antécédents familiaux de cancer colorectal. Mais, MSI et la perte du chromosome 18 sont des caractères génétiques somatiquement acquis et ne sont pas nécessairement associés à une prédisposition héritée de cancer colorectal.

Si ces résultats intrigants sont validés par d'autres études, les antécédents familiaux peuvent bien devenir un nouveau facteur pronostique de cancer colorectal. Si c'est le cas, les études génomiques d'association et des études de profilage d'expression des gènes tumoraux seront justifiées pour identifier les caractères génétiques des lignées germinales et spécifiques des tumeurs liés aux antécédents familiaux de cancer colorectal et les résultats favorables de la chimiothérapie adjuvante.

Au cours des 2 dernières décennies, certaines des premières incursions majeures de la génétique moléculaire ont été réalisées par l'étude soigneuse de patients présentant des antécédents familiaux forts de cancer colorectal. Cette approche a permis la découverte du gène APC,^18,19 suivi de la découverte des gènes de mutation MMR ^20-22 et plus récemment la découverte du gène MYH.²³ L'étude de Chan et coll. propose que les antécédents familiaux de cancer colorectal mènent à l'identification de nouveaux caractères génétiques prédictifs de la réponse à la chimiothérapie. Le cancer colorectal familial peut donc confirmer son rôle comme la cave aux trésors de la génétique pour les découvertes médicales.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Boris Pasche, MD, PhD, Northwestern University Feinberg School of Medicine, 676 N St Clair St, Suite 880, Chicago, IL 60611 (b-pasche{at}northwestern.edu).

Liens financiers: aucun rapporté.

Les éditoriaux représentent les avis des auteurs et du JAMA et pas ceux de l’American Medical Association.

Affiliations des auteurs: Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois. Le Dr Pasche est aussi rédacteur associé au JAMA.

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