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Gènes CETP, effets métaboliques et risque de maladie coronaire
Peter W. F. Wilson, MD
JAMA. 2008;299(23):2795-2796
Le fardeau de la maladie coronarienne (CHD) est très important—les gènes et l'environnement contribuent à ce problème. D'un point de vue clinique, les médecins sont bien informés de l’importance des anomalies génétiques des lipides dans l’étiologie de la CHD.1 L’anomalie génétique des lipides la mieux étudiée est l’hypercholestérolémie familiale (FH), qui peut provoquer des xanthomes, une athérosclérose précoce, et une CHD prématurée. Environ 1 personne sur 500 au sein de la population FH sont hétérozygotes et 1 sur 1 000 000 sont homozygotes.2 On estime que la FH explique approximativement 6% des CHD dans une population. 3
La disponibilité des analyses génétiques à large échelle au sein d’études de population a renversé les rôles, et il est maintenant possible d'étudier le rôle des variants génétiques qui, initialement, ne se manifestent pas par des signes et symptômes cliniques. 4 Par exemple, les variants de l'apolipoprotéine E4 sont communs et affectent plus de 20% de la population ; ils sont également associés à des taux plus élevés de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et un augmentation du risque de CHD.5,6 On estime que l'apolipoprotéine E4 est responsable approximativement de 11% des CHD dans la population. 3
Dans ce numéro du JAMA, Thompson et coll. 7 résument les informations connues sur les génotypes de la CETP (cholesteryl ester transfer protein), sur l'action de la CETP, sur les taux de cholestérol des lipoprotéines, et sur le risque métabolique de CHD. La CETP est impliquée dans le transfert intermédiaire du cholestérol en tant qu’important régulateur du transport inverse du cholestérol. Les particules lipoprotéiques de haute densité (HDL) absorbent le cholestérol de la paroi artérielle, le transfèrent vers d'autres particules des lipides plasmatiques par l'intermédiaire de la CETP, et le cholestérol est ensuite capté au niveau hépatique. Il existe donc un intérêt majeur à développer des agents pharmacologiques modifiant favorablement ces mécanismes, pour sur-réguler le transport inverse du cholestérol, et réduire potentiellement l'athérosclérose par l'intermédiaire de cette voie.8,9
La masse d’information examinée par Thompson et coll.7 est très importante—leur revue inclut des données sur plus de 113 000 personnes de 92 études. Les auteurs fournissent une revue analytique sur les effets des génotypes de la CETP sur les phénotypes biochimiques liés au métabolisme de la CETP, aux taux du HDL cholestérol (HDLC) (un facteur de risque traditionnel dont le taux sanguin est en partie déterminé par l’activité de la CETP), et du risque de CHD.
La relation entre le génotype de la CETP et le risque de CHD rapporté par Thompson et coll. est semblable à celle rapportée dans une méta-analyse centrée sur le variant TaqIB de la CETP.10 L'étude de Thompson et coll. 7 répond à la demande d’une analyse approfondie des effets génétiques liés à la CETP, à ses métabolites, et au risque de CHD, 11 et diffère des analyses précédentes en incluant beaucoup plus de données, particulièrement sur les biomarqueurs intermédiaires du métabolisme de la CETP, et en fournissant des informations sur les variants génétiques de la CETP autres que TaqIB. Les auteurs rapportent également que les variants de la CETP sont communs et les allèles qu'ils étudient affectent au moins la moitié de la population.
Comme le montre la figure 2 de l'article de Thompson et coll., 7 les variants génétiques de la CETP sont associés à une masse de CETP qui était typiquement réduite d'approximativement 6% à 10%, l’activité de la CETP étant inférieure de 6% à 9%, les taux de HDL-C augmentant de 3% à 5%, les taux d’apolipoprotéine AI étant inférieurs de 1% à 2%, et les triglycérides en général de 2% inférieurs. Les variants génétiques de la CETP sont également associés à des effets favorables modestes sur LDL-C (0–2%) et l’apolipoprotéine B (typiquement environ – 2%). Les associations avec les LDL-C et l’apolipoprotéine B ne pouvaient pas avoir été prévues parce que la CETP est en grande partie considérée comme un facilitateur du transport inverse du cholestérol et on ne s’attend pas à ce que les variants génétiques de la CETP soient associés à des effets favorables sur les autres voies métaboliques.
Les auteurs démontrent que les variants génétiques de la CETP sont relativement communs—les fréquences d’allèles mineurs sont –631C>A (8%), –629C>A (48%-52%), TaqIB (42%), I405V (35%-42%), et D442G (<1%-3%). Les associations entre la masse de la CETP et la fonction vont constamment dans les directions prévues et leur action favorable sur les taux de HDLC est anticipée.
Cette étude change-t-elle ce que les praticiens doivent savoir des gènes et du risque de CHD ? Cette recherche élargit le champ et prouve qu'un génotype intimement lié au métabolisme du HDL affecte le risque de CHD au sein d’une population. L'étude inclut les données d'un grand nombre de participants et prouve que des variants génétiques de la CETP sont associées à des effets modestes sur le métabolisme intermédiaire de la CETP et des taux de HDL-C. D’une façon générale, les variants génétiques de la CETP sont associés à environ 5% des effets sur les métabolites de la CETP, à des effets semblables en pourcentage sur les taux du HDL-C, et aux différences attendues de risque de CHD.
Comment cette étude peut-elle être replacée dans une perspective scientifique ? Un des points forts est que les auteurs présentent des données génétiques, des informations liées au métabolisme intermédiaire et au risque de CHD dans un même article. Leur présentation scientifique permet de voir par un objectif donnant une plus grande profondeur de champ métabolique que d'habitude, et apporte des renseignements sur la pathophysiologie de l'athérosclérose qui ne sont pas habituellement rencontrés dans les méta-analyses.
Les résultats de l’étude affectent-ils ce qu'un clinicien doit savoir de l'importance du transport inverse du cholestérol ? La réponse est affirmative. De façon modeste, de plus grands taux de HDL-C ont montré être une cause majeure de réduction du risque de CHD dans les études de population,10 et les variants génétique de la CETP sont l'une des causes déterminantes des concentrations de HDL-C. Une question importante est de savoir si les revues à grande échelle sur les variants génétiques et les résultats cliniques affectent les idées actuelles sur le risque de CHD. Dans leur article sur la randomisation mendélienne, Davey Smith et Ebrahim12 décrivent comment l'épidémiologie génétique peut promouvoir la compréhension de la maladie, comme avec une pathologie commune—un nouveau marqueur génétique est associé à un risque de maladie, mais on ne sait pas où la science, les critères cliniques, et la santé publique doivent ensuite se diriger. Sans interventions efficaces pouvant modifier le processus métabolique, le résultat est une découverte et une promesse scientifique sans solution.
Est-ce que résultats rapportés par Thompson et al7 sont biaisés par d'autres facteurs, et comment les méta-analyses qui utilisent des informations génétiques doivent-elles être interprétées ? L'étude courante fournit effectivement une triangulation des effets gène—métabolisme—résultats. De même, Tracy13 a récemment recommandé « un phénotypage profond » et une caractérisation biochimique détaillée des participants à une étude qui approfondit le rôle des facteurs génétiques comme facteurs de risque de maladie clinique. Une telle approche peut potentiellement impliquer de prendre plus de marqueurs métaboliques, de faire plus de mesures physiologiques, et d'évaluations des processus infra-cliniques de la maladie que ce qui a été disponible dans le passé au cours des recherches liées à l'athérosclérose. Les données rapportées par l’étude de Thompson et coll. essaient de suivre des éléments de cette approche.
À l'avenir, des revues analytiques incluant des informations génétiques, métaboliques, et des résultats cliniques doivent être envisagées. Ces études aident à comprendre la relation entre gènes et maladie, et peuvent également aider à discerner comment l'environnement interagit avec les gènes pour provoquer troubles métaboliques et pathologies.14 Dans la plupart des cas, les effets globaux des différents gènes ne sont pas susceptibles d'être importants, particulièrement dans un processus complexe comme l'athérosclérose à laquelle de nombreux facteurs contribuent. Des effets métaboliques plus importants et des risques relatifs de maladie peuvent accompagner des allèles moins communs, comme dans la FH. D’autre part, on peut s’attendre à ce que des effets modestes puissent généralement accompagner des allèles communs, comme avec les variants de la CETP. Les évaluations du risque à l’échelle de la population d’avoir un HDL-C bas sur le risque de CHD vont de 24% à 37%.3 Les variants de la CETP aident à expliquer en partie ce risque, mais, sans aucun doute, beaucoup plus de gènes sont impliqués et des interactions génétiques avec d'autres gènes et d’autres facteurs environnementaux spécifiques devront également être étudiées plus en détail pour comprendre les contributions du métabolisme du HDL au risque de maladie athéroscléreuse. 14
Informations sur les auteurs
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Correspondance: Peter W. F. Wilson, MD, EPICORE, Ste 1 North, Emory University School of Medicine, 1256 Briarcliff Rd, and the Atlanta VAMC Epidemiology and Genetics Section, Atlanta, GA 30306 (peter.wf.wilson{at}emory.edu).
Liens financiers: Aucun rapporté.
Les éditoriaux représentent l’opinion des auteurs et du JAMA et pas celle de l’American Medical Association.
Affiliation de l’auteur: Emory University School of Medicine, Atlanta VAMC Epidemiology and Genetics Section, Atlanta, Géorgie.
Voir aussi p 2777.
BIBLIOGRAPHIE
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1. Kullo IJ, Ding K. Mechanisms of disease: the genetic basis of coronary heart disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4(10):558-569.
PUBMED
2. Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment. J Clin Invest. 2003;111(12):1795-1803.
PUBMED
3. Wilson PW, Myers RH, Larson MG, Ordovas JM, Wolf PA, Schaefer EJ. Apolipoprotein E alleles, dyslipidemia, and coronary heart disease: the Framingham Offspring Study. JAMA. 1994;272(21):1666-1671.
FREE FULL TEXT
4. Lusis AJ, Mar R, Pajukanta P. Genetics of atherosclerosis. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2004;5:189-218.
PUBMED
5. Wilson PWF, Schaefer EJ, Larson MG, Ordovas JM. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16(10):1250-1255.
FREE FULL TEXT
6. Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA. 2007;298(11):1300-1311.
FREE FULL TEXT
7. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA. 2008;299(23):2777-2788.
FREE FULL TEXT
8. Daugherty A, Rateri DL. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. Curr Opin Lipidol. 2008;19(3):328-329.
PUBMED
9. de Grooth GJ, Klerkx AH, Stroes ES, Stalenhoef AF, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA. A review of CETP and its relation to atherosclerosis. J Lipid Res. 2004;45 (11):1967-1974.
FREE FULL TEXT
10. Boekholdt SM, Sacks FM, Jukema JW, et al. Cholesteryl ester transfer protein TaqIB variant, high-density lipoprotein cholesterol levels, cardiovascular risk, and efficacy of pravastatin treatment: individual patient meta-analysis of 13,677 subjects. Circulation. 2005;111(3):278-287.
FREE FULL TEXT
11. Thompson JF, Lira ME, Durham LK, Clark RW, Bamberger MJ, Milos PM. Polymorphisms in the CETP gene and association with CETP mass and HDL levels. Atherosclerosis. 2003;167(2):195-204.
PUBMED
12. Davey Smith G, Ebrahim S. "Mendelian randomization": can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease? Int J Epidemiol. 2003;32(1):1-22.
FREE FULL TEXT
13. Tracy RP. "Deep phenotyping": characterizing populations in the era of genomics and systems biology. Curr Opin Lipidol. 2008;19(2):151-157.
PUBMED
14. Ordovas JM, Tai ES. Why study gene-environment interactions? Curr Opin Lipidol. 2008;19(2):158-167.
PUBMED
ARTICLES EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA Français
JAMA. 2008;299:2715.
Texte Complet
Association entre les génotypes de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) et la masse et l’activité de la CETP, les taux de lipides et le risque coronaire
Alexander Thompson, Emanuele Di Angelantonio, Nadeem Sarwar, Sebhat Erqou, Danish Saleheen, Robin P. F. Dullaart, Bernard Keavney, Zheng Ye, et John Danesh
JAMA. 2008;299:2777-2788.
Résumé
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