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Iain A. Lang, PhD; Tamara S. Galloway, PhD; Alan Scarlett, PhD; William E. Henley, PhD; Michael Depledge, PhD, DSc; Robert B. Wallace, MD; David Melzer, MO, PhD

JAMA. 2008;300(11):1303-1310

RÉSUMÉ
Contexte Le bisphénol (BPA) est largement utilisé dans des résines époxy dans les emballages alimentaires et les containers de boisson. La preuve d'effets chez les animaux a générer des inquiétudes sur l’exposition chronique humaine à des taux faibles.

Objectif Examiner l’association entre les concentrations de BPA urinaires et l'état de santé de l'adulte.

Schéma, environnement et participants Analyse sectorielle des concentrations de BPA et de l'état de santé de la population adulte en général aux États-Unis, en utilisant les données de la « National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004 ». Les participants comprenaient 1455 adultes âgés de 18 à 74 ans avec une mesure de la concentration de BPA urinaire et de la créatinine urinaire. Des modèles de régression ont été ajustés sur l'âge, le sexe, la race/l’appartenance ethnique, le niveau d'éducation, le revenu, le tabagisme, l’indice de masse corporelle, le périmètre abdominal et la concentration urinaire de créatinine. L'échantillon a donné une puissance de 80 % pour détecter un rapport de cotes (OR) non ajusté de 1.4 pour un diagnostic de prévalence de 5 % par DS dans la variation de la concentration du BPA, ou des coefficients de standardisés de régression de 0.075 pour les concentrations d'enzyme hépatique, à un niveau de signification de <0,05.

Mesures des principaux résultats Diagnostics de maladie chronique plus les marqueurs sanguins de la fonction hépatique, homéostasie du glucose, inflammation, et changements lipidiques.

Résultats Les fortes concentrations urinaires de BPA ont été associées à des diagnostics de maladie cardiovasculaire entièrement ajustés sur l’âge, le sexe (OR par augmentation de 1 DS de la concentration de BPA, 1,39; intervalle de confiance de 95 % [IC], 1,18-1,63; P =0,001 avec ajustement). Les concentrations de BPA les plus élevées ont été aussi associées au diabète (OR par accroissement d’une SD de la concentration en BPA, 1,39; intervalle de confiance de 95 % [IC], 1,21-1,60; P<0,001) mais pas à d'autre maladies communes étudiées. De plus, les concentrations les plus élevés de BPA ont été associées à des concentrations cliniquement anormales des enzymes hépatiques gamma-glutamyltransférase (OR par augmentation d’une DS de la concentration de BPA, 1,29; IC 95%, 1,14-1,46; P<0,001) et phosphatase alcaline (OR par augmentation d’une DS de la concentration en BPA, 1,48; IC 95 %, 1,18-1,85; P =0.002).

Conclusion Une exposition élevée au BPA, reflétée par des concentrations urinaires plus élevées de BPA, peut être associée à une morbidité évitable de la population adulte.

Le bisphénol (BPA) est une des plus grandes productions au monde en volume de substances chimiques, avec plus de 2 millions métriques de tonnes produites dans le monde entier en 2003 avec une demande annuelle qui s'accroît de 6 % à 10 %.¹ Le bisphénol A est utilisé intensivement dans les résines époxy des emballages alimentaires et des conteneurs de boisson et comme un monomère dans les plastiques polycarbonnatés de plusieurs produits de consommation. Largement répandu, notre exposition continue au BPA, principalement dans l’alimentation mais aussi dans l'eau de boisson, les mastics dentaires, par voie cutanée et lors de l'inhalation de poussières domestiques, est évidente par la présence de niveaux détectables de BPA chez plus de 90 % de la population des États-Unis.^2-4

La plupart des études sur les effets sur la santé du BPA se sont concentrées sur une bonne documentation de l'activité oestrogénique,⁵ mais des rapports ont mis en évidence des modes d'action supplémentaires,⁶ incluant des atteintes hépatiques,^7-11 des perturbations de la fonction des cellules bêta pancréatiques,¹² des perturbations de l'hormone thyroïdienne,¹³ et des effets favorisant l'obésité.¹⁴ Le potentiel d'effets à faibles doses ¹⁵ a rajouté à la controverse sur les possibles dangers et sur les seuils d'exposition actuellement recommandés.^{16 – 19}

Le débat concernant les effets du BPA sur la santé de l’homme a été gêné par le manque de données épidémiologiques et la possibilité statistique insuffisante pour détecter les effets des faibles doses ⁴. L’ «US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) » 2003-2004 a récemment réalisé une unique étude sur les concentrations urinaires de BPA.²⁰ Comme le BPA administré par voie orale est rapidement et entièrement excrété dans les urines, l'urine est considérée comme le fluide corporel le mieux approprié pour l'évaluation à l'exposition du BPA.²¹ Le principal métabolite hydrosoluble du BPA, le BPA-monoglucuronide est formé dans la paroi intestinale et le foie et est rapidement évacué du sang par les reins, avec une demi-vie terminale de moins de six heures après l'administration orale.²¹

Compte tenu des études animales précédentes, nous avons formulé l'hypothèse que de hautes concentrations urinaires en BPA seraient associées à des effets néfastes sur la santé, en particulier au niveau du foie et en relation avec l'insuline, le diabète de type 2 et l'obésité.

À cause du manque de preuves directes évidentes chez les humains, nous avons entrepris l'analyse de huit des groupes majeurs de diagnostic mentionnés dans les données disponibles de NHANES 2003-2004 (y compris les pathologies cardio-vasculaires et respiratoires pour chacune desquelles trois questions étaient disponibles comme sous-diagnostic). Nous avons aussi examiné une liste présélectionnée de huit mesures cliniques sanguines reflétant la fonction hépatique, l'homéostasie glucidique, l'inflammation et les changements lipidiques.

MÉTHODES
Les données provenaient de NHANES 2003-2004.²² Les enquêtes de NHANES évaluent la santé et le régime de la population non institutionnalisée des États-Unis et sont administrées par le National Center for Health Statistics (centre national pour les statistiques de santé). NHANES a été approuvée par le comité de révision du National Center for Health Statistics et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.

Évaluation des Concentrations en BPA

NHANES a inclus un contrôle biologique pour l’exposition à une gamme de toxines environnementales.²³ Un sous-groupe d’un tiers constitué aléatoirement sur l'ensemble des participants de NHANES 2003-2004 a donné des échantillons d'urine qui étaient analysés pour la concentration en BPA. Une goutte d'échantillon d'urine a été recueillie chez chaque participant. Les concentrations urinaires totales (libre et conjuguée) de BPA ont été mesurées à la « Division of Environmental Health Laboratory Sciences (National Center for Environmental Health, Centers for Disease Control And Prevention) » en utilisant une extraction en ligne en phase solide couplée à un spectromètre de masse de haute performance en tandem à une chromatographie liquide et une dilution isotopique avec mise au point sur le pic. Un système de contrôle fiable, incluant des réactifs neutres, a été utilisé pour s'assurer que les échantillons n'avaient pas été contaminés pendant les manipulations de stockage et l'analyse.²⁴ NHANES a attribué une valeur de 0,3 ng/ml aux concentrations de BPA qui était en dessous du seuil de détection (116/1455 [8%] ; et nous avons utilisé cette valeur dans nos analyses.

Résultats sur la santé

On a demandé aux participants âgés de 20 ans et plus « Est-ce qu’un docteur ou un autre professionnel de santé vous a déjà dit que vous aviez.... » pour une angine, arthrite, asthme, cancer, bronchite chronique, maladie coronarienne, emphysème, crise cardiaque, maladies hépatiques (de n'importe quelle sorte), accident cérébro-vasculaire ou maladie thyroïdienne. Les participants de 18 ans et plus ont été interrogés à propos de l'asthme et du diabète. En raison du faible nombre de patients, l'emphysème a été associé à la bronchite chronique (n=20). De même, nous avons associé les diabètes débutants à ceux déjà établis et nous avons regroupé les pathologies cardio-vasculaires (angor documenté, maladie coronarienne et attaque cardiaque). Nous avons inclus toutes les pathologies pertinentes (par exemple ceux ayant plus de 40 cas) dans les analyses, en recouvrant huit catégories de maladies majeures après le regroupement.

Nous avons analysé la concentration du sérum sanguin pour 8 substances : la protéine C. réactive mesurée en utilisant la néphélométrie améliorée au latex ; la gamma-glutamiltransférase (GGT) en utilisant une méthode de dosage enzymatique; la lactate déshydrogénase en utilisant une méthode de dosage enzymatique ; les phosphatases alcalines en utilisant un tampon de 2-amino-2-methyl-1-propanol ; les triglycérides mesurés enzymatiquement par hydrolyse ; le cholestérol LDL (LDL-C), calculé à partir des valeurs mesurées du cholestérol total, les triglycérides et HDL-cholestérol ; la glycémie à jeun en utilisant une mesure spectrophotométrique de concentration de nicotinamide adénine dinucléotide réduite ; et l’insulinémie à jeun, en utilisant un dosage immono-enzymatique. Les détails de l'extraction des substances et les mesures sont disponibles sur http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm.

On a utilisé deux indices dérivés de l’homéostasie glucidique : l'état d'équilibre régulier de la fonction des cellules béta calculées à partir des taux à jeun de la glycémie et celui de l’insuline en utilisant la version informatisée du modèle d'évaluation de l'homéostasie mise à jour (HOMA2),²⁵ et HOMA2 de résistance à l'insuline, la réciprocité de la sensibilité à l'insuline, aussi calculée en se servant du modèle HOMA2.

Analyse Statistique

NHANES 2003-2004 a utilisé un complexe d'échantillonnage avec certains groupes démographiques (incluant les Américains mexicains et des groupes ayant une position socio-économique faible) avec un sur-échantillon pour s'assurer d'une représentation adéquate. Pour représenter cet échantillon complexe des évaluations pondérées des paramètres de la population ont été effectués, en suivant les directives du guide analytique de NHANES (the NHANES Analytic and Reporting Guidelines) (septembre 2006). Pour la plupart des analyses, on s'est servi la mesure du poids des populations des mesures d’échantillons de BPA (sous échantillons C de l'examen médical). On a évalué les erreurs d'échantillonnage par la méthode des séries de Taylor (linéarisation) pour représenter la stratification et la segmentation en n'utilisant les variables fournies par la « variance masquées de l'unité primaire d'échantillonnage » et par « pseudo-strate ». Cette procédure donne la même moyenne géométrique et la variance estimée que celles publiées par le National Center for Environmental Health³ (c'est-à-dire la moyenne géométrique des concentrations de BPA pour le groupe âgé de 20 à 59 ans, 2.6 µ G/L; intervalle de confiance 95 % [IC], 2.3 à 2.9). Les données concernant les taux de LDL-C, de glucose et d’insuline étaient disponibles dans un sous échantillon randomisé à jeun (n=653) ; pour ces analyses un échantillon spécifique à jeun a été utilisé comme prévu. Trois auteurs ont pratiqué les analyses ( (I.A.L., W.E.H., D.M.) en utilisant le « Stata SE la version 9.2 (Stata-Corporation, Station de Collège(d'Université), Texas) »; P<0,05 était considéré comme significatif statistiquement.

Se servir du poids des échantillons dans une analyse de suivi de données prédéfinie fournit des données asymptotiquement impartiales mais peut conduire à une inefficacité (c’est-à-dire, une inflation des erreurs standards).²⁶ Un coefficient total d'inefficacité de 34 % a été calculé en utilisant nos données NHANES 2003-2004 pour le BPA à partir de l'équation 3.7 de Korn et Graubard.²⁶

Pour évaluer la sensibilité des découvertes de nos méthodes de pondération nous avons répété les analyses en utilisant une méthode de pondération partielle dans laquelle le modèle de régression pondéré a été augmenté avec les variables exogènes du schéma.²⁶ Il n'y avait pas de changement substantiel dans les inférences du modèle (voir le supplément en ligne à http://www.jama.com).

Comme les maladies pertinentes sont rares chez l'enfant, nous avons restreint nos analyses aux personnes âgées de 18 à 74 ans (de ceux sélectionnés lors de la randomisation par NHANES 2003-2004 pour la mesure de la concentration en BPA) pour s'intéresser aux effets sur la santé chez l'adulte. Un seuil limite haut pour l'âge a été choisi pour minimiser les problèmes de comorbidité et de non représentativité des seniors dans les institutions. Nous avons enlevé un répondant car il manquait son taux de créatinine urinaire sur un échantillon de 1455 répondants.

Nous nous sommes servis de la régression logistique pour estimer les rapports de cotes (OR) des maladies diagnostiquées par le médecin (comme une variable dépendante) pour une augmentation d’une DS de la concentration de BPA, et nous avons utilisé une régression linéaire pour estimer les associations entre les dosages logarithmiques et les concentrations standardisées de BPA.

Les modèles de régression ont été ajustés pour un grand éventail de facteurs parasites y compris les facteurs socio-économiques que Calafat et collaborateurs³ ont montré comme étant associés au BPA et aux concentrations de créatinine urinaire.²⁷ Les variables incluses étaient la race/l’ethnie (d'après la description personnelle et catégorisée en Mexicain Américains, autre hispanique, blanc non hispanique, noir non hispanique, et autre race [y compris multiraciale]) ; niveau d'éducation classé en < lycée, diplôme secondaire [y compris « General Educational Development], et supérieur à lycée) ; revenu annuel du foyer (en trois catégories approximativement équivalentes en taille [< 25 000 $, 25 000- 55 000 $, et> 55 000 $] plus une quatrième catégorie pour les valeurs manquantes [n=92]) ; tabagisme (selon les propres dires de la personne et classée en catégorie : jamais fumé, ancien fumeur, fume parfois et fume tous les jours plus inconnu , par ce que la question n'a été posée qu’à ceux qui avaient 20 ans ou plus [n= 177]) ; l'indice de masse corporelle (IMC) (calculé en divisant le poids en kilogrammes par la taille en mètres carrés, caractérisé comme poids insuffisant [<18,5], poids conseillé [18,5- 24,9], surpoids [20,0- 29,9], obèse de type I [30,0- 34,9] ou obèse de type II [supérieur ou égal à 35,0], avec une catégorie finale pour les participants dont les valeurs étaient manquantes [n= 25]) ; le périmètre abdominal (en quintiles, avec n= 60 dans un groupe dont les valeurs sont manquantes) et la concentration en créatinine urinaire en mg/dl.

Nous avons établi cinq séries de sensibilité des analyses, identifiées post hoc pour tester la robustesse de nos découvertes. Premièrement pour évaluer si les taux élevés d'enzyme cardiaque refléteraient l'induction normale des enzymes ou révéleraient une anomalie clinique, nous avons utilisé les normes de référence de NHANES établies chez des participants en bonne santé avec un mélange d'âge similaire à celui des participants de NHANES. Les valeurs allaient de 36 et 113 U/l pour les phosphates alcalines, 93 et 198 U/L pour la lacticodéhydrogénase et 10 à 65U/l pour les GGT chez les hommes et 8 à 36U/l chez les femmes (pour convertir les valeurs pour les trois analyses en µkat/l, multiplier par 0,0167).²⁸ Deuxièmement pour évaluer si la présence des maladies trouvées comme associées à des concentrations de BPA pouvait avoir été associée à une exposition anormale au BPA (peut-être à la suite de la consommation d'aliments sans sucre ou de boissons provenant de container en plastique chez des personnes surveillant l'obésité ou le diabète), nous avons étudié l'association du BPA avec un des niveaux accrus d'enzyme hépatique dans deux sous-groupes de personnes interrogées : ceux qui ne déclaraient ni maladie cardio-vasculaire ni diabète et ceux ayant un IMC inférieur à 25. Troisièmement comme l'absorption d'alcool peut faire confondre les associations des concentrations en BPA avec un niveau élevé d'enzymes hépatiques, nous avons conduit nos analyses une fois encore en incluant les données de déclarations personnelles sur la consommation quotidienne d'alcool. Quatrièmement, nous avons testé si l’association entre la concentration du BPA et la maladie cardio-vasculaire était robuste par le biais des taux de lipides (LDL-C et triglycérides). Cinquièmement pour explorer la possibilité que nos découvertes puissent être dues à une exposition élevée de composés xeno-oestrogéniques et pas spécifiques du taux de BPA, nous avons répété nos modèles en incluant d’autres composés xeno-oestrogéniques connus. Nous avons également exploré une gamme d’autres approches pour représenter la conception de l’échantillonnage, la distribution asymétrique des taux de BPA et la correction des taux urinaires de créatinine. (voir le supplément électronique à http://www.jama.com).

Calculs de Puissance

Les calculs de puissance pour les diagnostics, ont été conduits en utilisant l’approche des modèles de régression logistique proposés par Hsieh et collaborateurs²⁹. Pour les résultats continus, les calculs de puissance ont été réalisés en utilisant la puissance du système de production (PS) et le programme d’échantillonnage^30,31. L’échantillon a fourni une puissance de 80% pour détecter des OR non ajustés de 1,4 pour les diagnostics de prévalence de 5% pour une variation du taux de BPA d’une DS (ou pour une prévalence de 10%, un OR non ajusté de 1,3). Pour les enzymes hépatiques et l’insuline les effets taille détectables pour une puissance de 80% sont donnés par les coefficient de régression standardisés respectivement de 0,075 et 0,11.

RÉSULTATS
L'échantillon étudié a inclus 694 hommes et 761 femmes (Tableau 1). Pondérées mais non ajustées, les concentrations moyennes urinaires en BPA étaient similaires dans les deux sexes, mais pour certaines les gammes de variables étaient plus larges. Par exemple les concentrations moyennes en BPA pour les participants ayant le poids recommandé (IMC 18,5 à 24,9) étaient de 3,91 ng/ml (IC 95 %, 3,34 à 4,48) comparés aux 6,93 ng/ml (IC 95 %, 4,39 à 2,47) de ceux qui étaient dans la catégorie obèse de type II (IMC supérieure ou égale à 35).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Caractéristiques Types Incluant les Concentrations Moyennes en Bisphénol(N = 1455)

La moyenne pondérée des concentrations en BPA ajustée sur l'âge et le sexe (FIGURE) est apparue plus haute chez ceux qui avaient un diagnostic de maladie cardio-vasculaire (y compris maladie coronarienne cardiaque, crise cardiaque et angor) et les diabétiques. Pour explorer cela plus avant nous avons évalué la possibilité des OR de rapporter un diagnostic de ses pathologies par les scores z de concentrations en BPA, en utilisant des modèles de régression logistique ajustés incluant le sexe et les concentrations urinaires en créatinine et des modèles entièrement ajustés incluant ces covariantes plus la race/ l'ethnie, l'éducation, le revenu, le tabagisme, l’IMC et le périmètre abdominal (Tableau 2). En général les courbes d'association linéaire de tous les modèles étaient similaires à ceux de la figure. Une augmentation de la DS de la concentration en BPA était associée à une augmentation des OR pour les maladies cardio-vasculaires (angor, maladie coronarienne cardiaque, ou crise cardiaque combinée) (OR, 1,39 ; IC 95 %, 1,18 à 1,63 ; P=0,001 avec ajustement) et du diabète (OR, 1,39 ; IC 95 %, 1,21 à 1,60 ; P<0,001). Les associations avec les diagnostics individuels cardio-vasculaires étaient toutes significatives. On n'a pas observé d'autres associations avec les autres diagnostics.

Voir une version plus large (24K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure. Concentrations estimées de BisphénolA moyen (BPA) dans la relation aux maladies rapportées Évaluations ajustées à l’ âge et au sexe. Les barres d'erreur indiquent des intervalles de confiance de 95 %.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Proportions de risques (rapport de cotes) de maladies associées à une augmentation de la concentration de 1-SD de BisphénolA.

En utilisant une autre exposition métrique de division des concentrations en BPA en quartile on a obtenu un OR de 2,89 (IC 95 %, 1,07 à 7,78 ; P=0,04) pour la maladie cardio-vasculaire comparée à ceux du quartile le plus bas. De façon similaire ceux qui étaient dans le plus haut quartile de concentration du BPA avaient un OR de 2,43 (IC 95 %, 1,35 à 4,38 ; P=0,006) pour le diabète comparé à ceux du quartile le plus bas.

LE TABLEAU 3 montre les résultats des modèles de régression ajustés des taux logarithmiques des substances analysées par les scores z des concentrations de BPA. Dans les modèles entièrement ajustés, on a observé des associations entre les concentrations de BPA et les niveaux recueillis de phosphatases alcalines (P=0,01), lacticodéhydrogènase (P=0,04) et GGT (P=0,01). Les associations initiales (ajustées sur l’âge, le sexe et le niveau de créatinine urinaire) avec les taux de protéine C réactive ont disparu avec les nouveaux ajustements. Les taux de glycémie à jeun et d'insuline était associés à la concentration en BPA dans les modèles ajustés sur l’âge, le sexe et la concentration en créatinine urinaire mais pas dans les modèles avec un ajustement complet. On n'a pas observé d'association avec les taux de LDL-C ou de triglycérides.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Les coefficients de régression linéaires de substances à analyser enregistrées associées à une augmentation de 1-SD de la concentration en Bisphénol A.

Analyse de sensibilité

Nous avons refait nos modèles pour évaluer les OR pour avoir des concentrations cliniquement supérieure à la normale de chaque enzyme hépatique. Dans les modèles ajustés, nous avons trouvé qu’une augmentation d’une DS dans la concentration du BPA était associée à des concentrations supérieure à la normale clinique des GGT (n= 129 au-dessus de la normale ; prévalence pondérée 8,8 % ; OR, 1,29 ;IC 95 %, 1,14 à 1,46 ;P<0,001), phosphatases alcalines (n=58 au-dessus de la normale; prévalence pondérée 2,6%; OR, 1,48; IC 95%, 1,18 à 1,85; P=0,002), et lacticodéhydrogenase (n=20 au-dessus de la normale ; prévalence 1%; OR, 1,40; IC 95%, 0,96 à 1,72; P=0,08).

Chez les participants n'ayant ni maladie cardio-vasculaire ni diabète (excluant n= 190), la concentration en BPA est restée associé un des concentrations cliniquement anormales de lacticodéhydrogenase (OR pour l'augmentation de 1-DS de la concentration du BPA, 1,31; IC 95%, 1,06 à 1,62; P=0,01) et de GGT (OR pour l'augmentation de 1-DS de la concentration du BPA, 1,22; IC 95% 1,02 à 1,45; P=0,03). Chez ceux qui avaient un IMC inférieur à 25 (n=501), la concentration en BPA était associée à une augmentation des concentrations des GGT (bêta =0,09; IC 95%, 0,01 à 0,18; P=0,03).

Les modèles incluant la mesure de la consommation d'alcool ont comporté un plus petit nombre de participants (n = 1029) en raison de la non réponse à l’item et car la question n’a pas été posée à ceux de moins de 20 ans. Dans les modèles incluant la déclaration personnelle de consommation d'alcool quotidienne, les concentrations de BPA restaient associées à l'accroissement des concentrations de GGT (bêta= 0,06 ;IC 95 %, 0,02 à 0,10 ;P= 0,007).

Dans les modèles ajustés pour les taux de triglycérides, un changement d’une DS dans la concentration du BPA était associé à une augmentation des OR d'avoir une maladie cardio-vasculaire (OR, 1,41; IC 95%, 1,20 à 1, 65; P<0.001) et du diabète (OR, 1.38; IC 95%, 1,20 à 1, 58; P<0,001). Les modèles ajustés pour les taux de triglycérides et de LDL-C ont un nombre de participants réduits (données seulement pour le sous échantillon à jeun), mais les tendances totales étaient semblables: une augmentation d’une DS de la concentration du BPA était associée à une augmentation des OR du diabète (n=635; OR, 1,40 ; IC 95%, 1, 02 à 1, 93; P= 0,04). En tout cas, l'association à une maladie cardio-vasculaire est devenue non significative bien que la tendance soit semblable (n=546 ; OR, 1, 22; IC 95%, 0, 80 à 1,88; P=0,33).

Finalement, nous avons trouvé que l'inclusion des concentrations mesurées d'autres phénols (4-tert-octyl phénol, benzophénone, and triclosan) n'affectait pas la relation entre la concentration de BPA et la maladie ou les taux des substances sanguines analysées et que ces composés n'étaient pas eux-mêmes associés à ces résultats. Par exemple dans les modèles ajustés, rapporter un OR des maladies cardio-vasculaires associé à un changement du score d’une DS dans la concentration de 4-tert-octyl phénol était de 1,10 (IC 95%, 0,79 à 1,54; P=0,55) et le nombre de cas de diabète rapporté était de 0,93 (IC 95%, 0,64 à 1,36 ; P=0,71).

Le changement de score de 1-DS des concentrations en 4-tertoctyl phénol n'était pas associé à des changements de concentration des trois enzymes hépatiques ; par exemple pour les GGT, le coefficient bêta pour le changement de 1-DS du 4-tert-octyl phénol était de 0,00 (IC 95%, -0,03 à 0,04; P=0,78). Dans les modèles entièrement ajustés de BPA avec l'addition des concentrations de 4-tert-octyl phénol et de triclosan standardisés, le rapport d’un OR de maladie cardio-vasculaire pour un changement de score d’une DS de concentration du BPA était de 1,38 (IC 95%, 1,18 à 1,61; P<0,001) et pour le diabète de 1.40 (IC 95% , 1,22 à 1,60). La concentration en BPA reste associée à des niveaux relevés de GGT (bêta =0,06;IC 95%, 0,03 to 0,10; P=0,002).

COMMENTAIRE
Dans cette étude nous avons cherché à évaluer si des concentrations urinaires accrues de BPA étaient associées à des effets néfastes sur la santé de la population américaine adulte. Cette analyse s'est servie des premières données à large échelle et de haute qualité représentative de la population. Après des ajustements concernant d'éventuels facteurs de confusion, nous avons trouvé que les plus hautes concentrations en BPA étaient associées à des diagnostics de maladies cardio-vasculaires et de diabète. Nous avons aussi trouvé des associations entre les hautes concentrations de BPA et des taux anormaux des 3 enzymes hépatiques examinés, les GGT, les phosphatases alcalines et la lacticodéshydrogénase. Très important, nous n'avons pas trouvé d'association avec d’autres pathologies communes examinées ce qui suggère la spécificité des associations sus-citées. Une série d'analyses de sensibilité a fourni un plus grand support à propos des associations trouvées.

Une controverse a entouré le risque que le BPA pose aux humains, car l'estimation des études extrapolées depuis l'animal³² a démontré des différences spécifiques d'espèces à la fois dans le métabolisme et la toxicité³² en raison aussi des voies potentielles multiples d'exposition humaine. L’ingestion de doses orales de BPA chez les rats et les humains mènent à un premier passage métabolique dans l'intestin et le foie pour ramener le métabolite majeur, le BPA-monoglucuronide.³³ L’exposition transdermique et l’inhalation de poussière aérogène évitera en grande partie ce premier passage, qui est aussi limité chez les nouveaux nés.³⁴ Tandis que chez les rongeurs, le BPA-monoglucuronide est éliminé dans la bile, chez l'homme en revanche il est éliminé principalement dans l'urine, et aussi bien la glucuronidation des voies gastro-intestinales que la recirculation entéro-hépatique diffèrent entre les rats et les humains. La modélisation de la pharmacocinétique du BPA est plus compliquée en raison d’un manque d'études sur l’exposition humaine, se trouvant limitée pour des raisons éthiques et par la difficulté à trouver des individus complètement non exposés au BPA dans l'environnement. Les expériences existantes concernant l’exposition de l’homme ont pour la plupart été réalisées avec des doses individuelles élevées.⁴ Les calculs visant à prévoir le taux d’exposition humaine réelle fondés sur les études concernant l’exposition animale ont rapporté les concentrations moyennes de circulation des deux BPA conjugués et non conjugués.⁴

Ces modèles suggèrent que l’exposition parmi la population générale des USA dépasse probablement la dose de référence de 50-µ G/kg par jour actuellement recommandée par le Ministère de l'Environnement américain (US Environmental protection agency) et cette exposition a le plus probablement lieu par une exposition continue, par des voies multiples, principalement par le régime, mais aussi par une exposition transdermique et une inhalation de poussière transportée dans l’air. Ces résultats confirment les estimations effectuées à partir des échantillons d’urine collectés en début de matinée sur 48 femmes, utilisés pour évaluer une consommation de 0.6 à 71.4 µ G/d.³⁵ Une étude d'universitaires japonais menée entre 1992 et 1999 a comparé les concentrations urinaires en BPA avec la consommation alimentaire pour suggérer que les boissons en canettes constituent une source alimentaire majeure.³⁶

Comme les effets sur la santé humaine sont le plus probablement associés à une exposition à long terme, à faible dose, la pertinence des seules mesures de concentrations urinaires en BPA a été mise en doute. A partir du peu d'études pharmacocinétiques existant sur le métabolisme BPA humain, l’excrétion urinaire quasi-complète s’est révélée survenir en 24 heures d’une seule forte dose.³⁷

Mahalingaiah et col³⁸ ont examiné la variabilité temporelle dans les concentrations urinaires et ont trouvé que bien qu'un deuxième échantillon pourrait améliorer la sensibilité de prévision du statut d'exposition à plus long terme d'un individu, une seule mesure urinaire a montré la sensibilité modérée pour prévoir la catégorisation tertile de l’individu. Cette variabilité temporelle dans les concentrations urinaires de BPA a probablement entraîné une sous-estimation des véritables forces d'association avec les résultats dans nos analyses.

On a longtemps pensé que le BPA agissait via une liaison relativement lâche avec le récepteur aux oestrogènes, et ce mode d’action a été incorporé dans les modèles pharmacocinétiques.

Cependant, la preuve récente suggère que le BPA se lie aussi fortement au récepteur gamma des oestrogènes, dont la fonction est inconnue.⁶ Bien que le principal métabolite BPA monoglycuroconjugué manque d’activité oestrogénique, une génération de métabolites ayant une activité oestrogénique suivant le clivage oxydatif du BPA a été retrouvée in vitro dans des fractions microsomiales du foie du rat,³⁹ bien que la signification in vivo de cette méthode ne soit pas encore claire.

Bindhumol et col⁷ ont trouvé que le stress oxydatif induit par le BPA dans les hépatocytes du rat avec prise orale au cours d'une période de 30 jours et des dégâts hépatocytaires a été rapporté dans nombre d'autres contextes expérimentaux.^8-11 L’accumulation de lipides a été trouvée dans les adipocytes et les rangées cellulaires de l’hépatome exposés au BPA.⁴⁰ Une variété d'autres effets du BPA a été notée, dont une interruption de la fonction des cellules béta pancréatiques, produisant une insulino-résistance chez les souris exposées à des doses orales BPA bien inférieures au plus bas niveau d’effet défavorable observé, actuellement considéré par l'Agence de Protection de l’Environnement (Environmental Protection Agency).¹² Quatre jours d’injections de BPA à faible dose ont également produit une insulino-résistance chez les souris.⁴¹

D'autres études ont identifié des associations existant entre les toxines environnementales, le poids corporel et le diabète,^42,43 et il a été proposé que l’exposition à certains polluants environnementaux puissent initier ou renforcer le développement d'obesité¹⁴ et des problèmes de santé associés.⁴⁴ Nous avons trouvé une gamme apparemment vaste de concentrations en BPA à travers des catégories BMI, avec des concentrations BPA moyennes pondérées mais non ajustées de 3.91 ng/mL (95%CI, 3.34 à 4.48) chez participants avec BMI de 18.5 à 24.9 comparé avec 6.93 ng/mL (95 % CI 4.39 à 9.47) chez ceux avec BMI de 35 ou plus (Tableau 1). Cependant, des tests formels de concentrations BPA consignées adaptés à l’âge, au sexe et aux concentrations de créatinine urinaire n'ont révélé aucune différence significative entre les catégories (Données disponibles auprès des auteurs sur demande).

Bien qu'une explication possible à nos découvertes soit l’association de l'accroissement des consommations alimentaires avec l'obésité, menant aussi à de plus grandes consommations de BPA et une morbidité conséquente, la maladie et changements d'enzyme hépatique observés étaient présents après l’ajustement du BMI et de la circonférence de la taille. Il est important que l'association avec les GGT soit présente après exclusion des participants en surpoids et obèses.

Une association de concentration en BPA avec la concentration en GGT était aussi présente chez les patients sans maladie cardiovasculaire ni diabète, suggérant que "la causalité inverse" (dans laquelle la présence de ces maladies pourrait avoir mené à une exposition plus grande ou à une certaine forme d’excrétion altérée de BPA) est aussi peu probable.

L'exposition au BPA pourrait également être un indicateur d'exposition à de multiples xénobiotiques, dont d'autres perturbateurs endocrines— mais, comme présenté, l’ajustement d'autres phénols environnementaux les xénoestrogènes connus incluant le 4-tert-octyl phénol, et le triclosan n'a fait aucune différence concernant les résultats observés, suggérant un effet précis obtenu par médiation avec BPA. Nous avons aussi exploré une gamme d'approches alternatives pour expliquer la conception de l’échantillonnage, la distribution de concentrations en BPA, et la correction des concentrations urinaires de créatinine (voir eSupplément À http://www.jama.com), tout cela nous indique que nos résultats sont solides.

La limitation principale de nos analyses est leur nature sectorielle : les données longitudinales démontrant que des fortes concentrations en BPA annoncent que le début ultérieur de changements biochimiques ou de diagnostic renforceraient la preuve. Une nouvelle limitation est posée par le fait que nous ayons examiné une large hypothèse d'associations entre des concentrations en BPA plus élevées et les effets défavorables sur l’état de santé, y compris les tests d'association avec 8 groupements diagnostiques majeurs (avec 3 questions chacune concernant les maladies cardiovasculaires et respiratoires) et 8 essais sanguins. Notre approche, justifiée car étant la première étude menée à grande échelle, peut avoir entraîné des associations de faux positifs. Bien que les associations inverses de faux-positifs entre les concentrations en BPA et les résultats étaient théoriquement considérées probables, aucune n’a été trouvée.

La reproduction indépendante est maintenant nécessaire pour confirmer les associations rapportées. Nos analyses étant basées sur les concentrations urinaires en BPA, reflétant l'exposition récente, des études fondées sur la répétition des mesures au cours des semaines, des mois, ou même des années améliorerait l’évaluation d'une exposition à plus long terme. Étant donné les nombreuses formes d'exposition au BPA, les mesures directes de contact dermique ou de contact avec des produits alimentaires contaminés, des boissons et des poussières seraient très difficiles à entreprendre. Une autre question est le fait que, même si la littérature traitant d'expériences précédentes menées sur les modèles animaux fournit la preuve des mécanismes sous-tendant les effets sur les cellules hépatiques (et donc les enzymes hépatiques) et la signalisation d’insuline (et donc le diabète, comme discuté précédemment) , les mécanismes sous-tendant l’effet de prévalence de maladie cardiovasculaire ne sont pas évidents.

Si les associations rapportées ici sont confirmées dans des études indépendantes, plus de de travail sera nécessaire pour identifier les mécanismes d'action liant l’exposition à long terme, à une faible dose de BPA à des résultats défavorables chez l'Homme. Étant donné les effets négatifs substantiels sur la santé de l'adulte pouvant être associés aux concentrations accrues en BPA et aussi étant donné le potentiel de réduction de l'exposition humaine, nos découvertes méritent un suivi scientifique.

CONCLUSIONS
En utilisant des données représentatives de la population adulte des Etats-Unis, nous avons trouvé que des taux plus élevés de concentration urinaire en BPA ont été associés à une prévalence accrue de maladie cardiovasculaire, de diabète et d’anomalies des enzymes hépatiques. Ces résultats confortent les preuves suggérant les effets néfastes de la BPA à faible dose chez les animaux. Une reproduction indépendante et des études de suivi sont nécessaires pour confirmer ces découvertes et fournir la preuve du caractère causal ou non causal de ces associations.

Informations sur les auteurs
Correspondance: David Melzer, MO, doctorat, Épidémiologie Et Groupe de Santé publique, Péninsule Médicale École, Baraque Rd, Exeter EX2 5DW, le ROYAUME-UNI (david.melzer{at}pms.ac.uk).

Contributions d'Auteur : les docteurs Lang et Melzer avaient un plein accès à toutes les données de l'étude et prennent la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.

Concept d'étude et conception : Lang, Galloway, Depledge,Wallace, Melzer.

Analyse et interprétation des données : Lang, Galloway,Scarlett, Henley, Wallace, Melzer.

Élaboration du manuscrit : Lang, Galloway, Melzer.

Révision critique du manuscrit pour le contenu intellectuel important : Lang, Galloway, Scarlett, Henley, Depledge, Wallace, Melzer.

Analyse statistique : Lang, Henley, Melzer.

Soutien administratif, technique, ou matériel) :Galloway, Scarlett, Wallace.

Surveillance d'étude : Depledge.

Révélations Financières : le Dr Galloway rapporte avoir servi en tant qu’ expert indépendant salarié pour le United Kingdom BisphénolA Ecotoxicology Review Panel. Dr Depledge a rapporté qu’il était membre du United Kingdom Royal Commission on Environmental Pollution et officie en tant que membre du bureau du Natural England. Aucune autre révélation n’a été rapportée.

Financement/soutien : les Ressources de cette analyse ont été fournies par le Peninsula College of Medicine and Dentistry. Dr Lang possède une formation académique en santé publique, soutenu par le United Kingdom National Health Service South West Region Public Health Training Scheme.

Role du Sponsor : l’organisation apportant son financement n’a joué aucun rôle dans la conception et la direction de l’étude ; la collecte,l’analyse, et l’interprétation des données ; ou la préparation, revue, ou approbation du manuscrit.

Autres Contributions : nous remercions les nombreuses personnes ayant contribué aux données de l’étude National Health and Nutrition Examination que nous avons examinées, dont tous les participants anonymes de cette étude. Nous remercions particulièrement les personnes ayant mené les essais laboratoires de Concentrations en bisphénol A à la Division of Environmental Health Laboratory Sciences, National Center for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention.

Informations Supplémentaires : un eSupplement est disponible sur http://www.jama.com

Affiliations des auteurs: Groupe d’épidémiologie et de Santé Publique (docteurs Lang et Melzer) et groupe sur l’environnement et la Santé Humaine (docteur Depledge), Peninsula Medical School, Exeter, United Kingdom; School of Biosciences, University of Exeter, Exeter (docteurs Galloway et Scarlett); École de Mathématiques et Statistique, Université de Plymouth, Plymouth, le Royaume-Uni (Docteur Henley); et Université de l'Iowa Collège de santé publique, Ville de l'Iowa (docteur Wallace).

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