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Un essai randomisé et contrôlé

H. George Nurnberg, MD; Paula L. Hensley, MD; Julia R. Heiman, PhD; Harry A. Croft, MD; Charles Debattista, MD; Susan Paine, MPH

JAMA. 2008;300(4):395-404

RÉSUMÉ
Contexte Le dysfonctionnement sexuel associé aux antidépresseurs est un effet indésirable commun qui entraîne fréquemment une discontinuation prématurée du traitement et pour lequel aucun traitement n'a démontré d’efficacité chez la femme.

Objectif Evaluer l'efficacité du sildénafil dans la dysfonction sexuelle associée aux inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) chez la femme.

Schéma, environnement et participants Essai clinique randomisé, prospectif, de huit semaines, en groupes parallèles, en double insu, contre placebo, mené entre le 1er septembre 2003 et 1er janvier 2007, dans 7 centres de recherches des USA ayant inclus 98 femmes pré-ménopausées, jusque-là sexuellement actives, ayant un âge moyen [écart-type] de 37.1 ans [6 ans] dont la dépression majeure était contrôlée par IRS mais qui éprouvaient un dysfonctionnement sexuel.

Traitements Quarante-neuf patientes ont été aléatoirement assignées au sildénafil ou à un placebo à une dose flexible commençant par 50 mg modifiables à 100 mg avant toute activité sexuelle.

Principaux critères de jugement Le critère primaire de jugement était la différence moyenne de variation entre l’état initial et la fin de l'étude (score ordinal le plus bas) sur l'échelle de fonction sexuelle de la CGI (Clinical Global Impression). Les critères secondaires incluaient le questionnaire de la fonction sexuelle chez la femme, l’Arizona Sexual Experience Scale–female version, la version féminine de l’Inventaire University of New Mexico Sexual Function Inventory, un journal des activités sexuelles, et l’échelle de Hamilton de la dépression. Les taux d'hormone ont également été évalués.

Résultats Dans l’analyse en intention de traiter, les femmes traitées par sildénafil ont eu un score moyen pour la fonction sexuelle à la CGI de 1.9 (intervalle de confiance à 95% [IC], 1.6-2.3) comparées à celles sous placebo (1.1 ; IC 95%, 0.8-1.5), avec une différence moyenne du score final de 0.8 (IC 95%, 0.6-1.0 ; P=0.001). Le report des valeurs initiales aux 22% des patientes ayant prématurément interrompu a donné un score final moyen de la fonction sexuelle de 1.5 (IC 95%, 1.1-1.9) chez les femmes sous sildénafil comparé à 0.9 (IC 95%, 0.6-1.3) chez les femmes sous placebo avec une différence moyenne du critère d’évaluation de 0.6 (IC 95%, 0.3-0.8 ; P=0.03). Les taux endocriniens à l’état initial étaient dans les limites de la normale et n'ont pas différé entre les groupes. Les scores moyens (écart-type) de Hamilton sont restés constants avec un contrôle de la dépression dans les deux groupes (4.0 [3.6] ; P=0.90). Des céphalées, bouffées de chaleur, et dyspepsie ont été fréquemment rapportées pendant le traitement, mais aucune patiente n’a arrêté l’étude en raison d’effets indésirables sévères.

Conclusion Dans cette population d'étude, le traitement par sildénafil du dysfonctionnement sexuel chez des femmes sous IRS a été associé à une réduction des effets sexuels négatifs.

Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00375297

UN DYSFONCTIONNEMENT SEXUEL SOUS TRAITEMENT est un effet indésirable fréquent ayant une influence importante sur la discontinuation prématurée des antidépresseurs, entraînant un l'échec thérapeutique et une prise en charge coûteuse de la maladie. Le dysfonctionnement sexuel est reconnu comme étant dû aux antidépresseurs de type inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la recapture (IRS) de la sérotonine, qui sont les médicaments le plus souvent prescrits chez les patients âgés 18 à 65 ans et qui représentent 90% des 180 millions de prescriptions d'antidépresseurs aux Etats-Unis.¹

On estime qu’un dysfonctionnement sexuel lié au traitement antidépresseur survient chez 30% à 70% des hommes et femmes traités pour dépression majeure avec les agents de première et deuxième génération, ² raison principale d’un risque 3 fois plus élevé de non observance qui approche les 70% les premiers mois du traitement et entraîne une rechute, une récidive, un handicap, et une utilisation accrue des ressources chez les patients affectés. ³ Cependant, la littérature dans ce domaine est moins développée chez les femmes avec des taux de prévalence variant énormément et des données moins concluantes comparées aux hommes. Chez les femmes, le dysfonctionnement sexuel est associé à une diminution de l’intérêt sexuel, de la sensibilité génitale, et de la lubrification vaginale ; à un orgasme retardé ou absent ; à une dyspareunie ; une réduction de l’activité sexuelle; et une insatisfaction ou une perte globale de plaisir lors des relations sexuelles.

Parmi les nombreuses stratégies proposées pour contrôler le dysfonctionnement sexuel lié aux IRS, les inhibiteurs sélectifs de la 5 phosphodiestérase, limités à des études chez l’homme, ont démontré les meilleures données scientifiques en faveur de l’efficacité d’un traitement large et cliniquement signicatif.⁴ Cependant, à notre connaissance, aucune étude contrôlée et randomisée (RCT) n’a démontré d'efficacité chez les femmes ayant un dysfonctionnement sexuel lié aux IRS. Comparées aux hommes, les femmes reçoivent des antidépresseurs selon un rapport de 2 pour 1 et on peut s’attendre à ce qu’elles représentent un nombre significatif de patients nécessitant un soulagement. ⁵ Sans données scientifiques de traitement de la dysfonction sexuelle liée aux IRS chez les femmes, les praticiens peuvent manquer de la confiance pour la prendre en charge efficacement, ce qui laisse des patientes exposées à un excès de traitements aléatoires. ⁶

Bien que la dysfonction sexuelle ait une influence importante pour déterminer le choix ou le changement d’antidépresseur, elle est fréquemment négligée car les praticiens ne posent pas de question ou l’attribue incorrectement à la dépression avec une amélioration sous traitement, ou parce que 80% des femmes ne discutent pas de leurs problèmes sexuels avec leur médecin. ^7,8 La dysfonction sexuelle liée aux IRS est lié à la dose, se produit habituellement tôt lors du traitement, et disparaît rarement spontanément.

Les inhibiteurs sélectifs de la 5 phosphodiestérase (sildénafil, vardénafil, tadalafil), qui sont efficaces et bien tolérés dans le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme, ⁹ incluant des hommes avec dépression ¹⁰ et pour les traitements par IRS, ¹¹ ne sont pas approuvés par la "Food and Drug Administration" (FDA) chez la femme ayant une dysfonction sexuelle. Cependant, l'intérêt en faveur de leur potentielle utilisation chez les femmes a été encouragé par des rapports montrant que les isoformes de l’oxyde nitrique synthase, l'oxyde nitrique, et les inhibiteurs de la 5 phosphodiestérase sont présents dans le tissu génital de la femme, et la potentialisation par les inhibiteurs de la 5 phosphodiestérase de la guanosine monophosphate cyclique de l’oxyde nitrique dans le signal non cholinergique non adrénergique chez les femmes semble semblable à celle chez l’homme. ¹² Lorsque plusieurs études chez la femme pré-ménopausées et post-ménopausée sous sildénafil n’ont pu démontrer d’améliorations significatives les troubles de l’éveil sexuel, ¹³ la recherche d’une approbation par la FDA a été abandonnée par le fabricant chez la femme.

Les essais randomisés et contrôlés suivants ont réduit leur champ d’intérêt sur des facteurs hormonaux plus spécifiques et ont démontré une efficacité avec une amélioration de la fréquence des rapports sexuels, de l'éveil, de l'orgasme, et de la satisfaction. Une étude a fait participer des femmes pré-ménopausées dans les troubles de l’éveil sexuel, avec désir sexuel normal. Elles ont été randomisées pour recevoir 1 des 3 traitements suivants : 25 mg ou 50 mg de sildénafil ou un placebo.¹⁴ Un essai avec un protocole spécifique impliquait des femmes pré-ménopausées ou post-ménopausées ayant un trouble de l’éveil sexuel sans trouble concomitant du désir sexuel. Les femmes ayant des taux faibles d'œstrogènes et d'androgènes à l’état initial recevaient un traitement, pour maintenir leurs taux d'hormone dans la normale et étaient aléatoirement assignés pour recevoir une dose flexible entre 25 mg et 100 mg de sildénafil ou de placebo. ¹⁵ Dans une troisième étude, des femmes post-ménopausées recevant un traitement hormonal par œstrogènes et qui avaient un trouble de l’éveil sexuel et de l'orgasme ont constaté qu'un simple dose de 50 mg de sildénafil par rapport au placebo diminuait la latence de l’orgasme et augmentait l'éveil subjectif chez les femmes ayant la modification la plus basse en pourcentage de l’amplitude du pouls vaginal. ¹⁶ Dans une quatrième étude faisant participer des femmes pré-ménopausées asymptomatiques, un croisement sildénafil-placebo a rapporté une augmentation de l’éveil et de la fonction orgasmique. ¹⁷ Des rapports de cas ¹⁸ et des études en ouvert ¹⁹ ont également suggéré une efficacité du traitement par les inhibiteurs de la 5 phosphodiestérase chez les femmes ayant une dysfonction sexuelle liée aux IRS.

L'objectif de l’étude actuelle était d'utiliser un protocole semblable à notre RCT précédent ¹¹ incluant des hommes avec dysfonction sexuelle liée aux IRS pour évaluer l'efficacité du sildénafil chez la femme, spécifiquement des femmes ayant un trouble dépressif majeur contrôlé sous dose stable d'antidépresseur type IRS et sans dysfonction sexuelle préexistante mais, en raison du traitement, ayant une dysfonction sexuelle patente à type de trouble de l’orgasme (retard) ou de l’éveil (lubrification). ⁵ Reconnaissant l’importance de la variabilité hormonale sur le signal de l'oxyde nitrique dans la fonction sexuelle chez la femme ²⁰ et de la dépression sur la régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-adrénalien, ²¹ nous avons également évalué la fonction endocrinienne. Nos objectifs spécifiques étaient les suivants : (1) comparer l'efficacité du sildénafil au placebo dans le traitement de la dysfonction sexuelle associée au traitement par le IRS chez les femmes ayant un trouble dépressif majeur contrôlé ; (2) déterminer si untraitement par sildénafil est associé à une modification de la sévérité de la dépression ; et (3) comparer les événements indésirables survenant sous sildénafil et sous placebo.

METHODES
Plan expérimental

Cette étude randomisée, prospective, en groupes parallèles, en double insu, contre placebo, de huit semaines examinait l'efficacité d'une dose flexible entre 50 mg et 100 mg de sildénafil dans la dysfonction sexuelle chez la femme a été conduit de septembre 2003 à janvier 2007, dans 7 centres médicaux de consultation externe des Etats-Unis. Le comité d’éthique de chaque centre a approuvé le protocole. Avant l’inclusion, chaque femme a donné un consentement éclairé à l'investigateur, qui avait expliqué la nature, le but, et les risques de l’étude et qui lui avait fourni une copie des fiches d'informations. L'étude a reçu une lettre d’approbation de la FDA pour investigation d’un nouveau traitement. Les participants n'ont pas reçu de compensation financière.

Patientes

Les femmes étaient éligibles si elles étaient (1) entre 18 et 50 ans, (2) étaient pré-ménopausées, (3) avaient un diagnostic de trouble dépressif majeur contrôlé, (4) prenaient un antidépresseur de type IRS sélectif ou non sélectif pendant au moins 8 semaines (à une dose stable pendant au moins 4 semaines), et (5) éprouvaient une dysfonction sexuelle persistante pendant au moins 4 semaines. D'autres critères d'acceptabilité étaient d’être en bonne santé, d’avoir une certaine forme d'activité sexuelle régulière (masturbation, sexe oral, rapports) au moins deux fois par mois avant le traitement antidépresseur, la volonté de continuer une activité sexuelle au moins une fois par semaine pendant la durée de l'étude, et une fonction sexuelle satisfaisante avant le début de la dépression ou du traitement antidépresseur. En outre, n'importe quelle dysfonction sexuelle antérieure devait avoir été limitée aux épisodes précédents de dépression ou du traitement antidépresseur et devait avoir disparu lors l'amélioration clinique et à la discontinuation du médicament.

Un trouble dépressif majeur contrôlé était diagnostiqué selon le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (quatrième édition) (DSM-IV).²² Les femmes ne devaient pas scorer plus de 10 points à l'échelle d'évaluation de Hamilton de la dépression, qui comprend 17 articles qui sont évalués par le clinicien sur une échelle de notation de 5 points allant de 0 (absent) à 4 (graves).²³ Un score seuil de rémission de 10, plutôt que de 7, avait été choisi pour s'ajuster sur la dysfonction sexuelle liée au traitement par les IRS augmentant potentiellement le score. ²⁴ En outre, les femmes ne devaient pas avoir plus de 10 à l'échelle d'évaluation de Hamilton de l’angoisse, indiquant une absence d'anxiété symptomatique significative. ²⁵

La dysfonction sexuelle due au traitement antidépresseur IRS était définie par les critères du DSM-IV de dysfonction sexuelle induite par un traitement, ²² qui inclut un trouble du désir, de l'éveil (lubrification), et de l'orgasme et la douleur sexuelle. Les femmes devaient avoir un trouble de fonction sexuelle substantiel défini par au moins 1 des critères suivants entraînant un trouble significatif : (1) incapacité d'avoir un orgasme (anorgasmie), selon l'opinion de la patiente; (2) un retard cliniquement significatif de l’orgasme lors de la masturbation ou des rapports qui, selon l'opinion de la patiente, représentait un retard significatif par rapport au moment habituel de l'orgasme en réponse à une stimulation sexuelle avant que le médicament antidépresseur ait interféré avec la fonction sexuelle ; ou (3) incapacité d'atteindre ou de maintenir jusqu’accomplissement de l'activité sexuelle une réponse adaptée de lubrification ou d’engorgement lors de l'excitation sexuelle qui, selon l'opinion de la femme, interférait avec la fonction sexuelle (par rapport à avant l’antidépresseur).

Les femmes étaient exclues pour l'une des raisons suivantes: diagnostic d'un trouble sexuel autre qu’associé aux IRS ou du début du trouble dépressif majeur, anomalie anatomique génitale, hystérectomie avec ou sans oophorectomie, et au moins 6 mois de fonction sexuelle normale reconnue après la procédure et avant le début de la dépression et du traitement antidépresseur, d’un trouble psychiatrique non contrôlé, d’un diabète, d’un trouble cardio-vasculaire, d’une abus ou dépendance à l’alcool ou une substance, un accident vasculaire cérébral, un trouble cardiaque instable, une arythmie, ou un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, l’utilisation actuelle ou envisagée d’un donneur de nitrate ou d'oxyde nitrique sous n'importe quelle forme, changements majeurs de relation, rétinopathie proliférative, utilisation d’un traitement en investigation dans les 3 mois, utilisation actuelle d'autres thérapies ou de médicaments pour traiter la dysfonction sexuelle, partenaire sexuel ayant ou recevant un traitement pour dysfonction sexuelle, ou changement d'antidépresseur IRS ou de dose prescrite pendant l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient : l’utilisation d’une thérapie hormonale ; la grossesse ; la lactation ; la planification d’une grossesse pendant l’étude; un potentiel de grossesse et un manque de volonté, une non préparation, ou un manque de fiabilité pour employer une forme acceptable et vérifiable de contraception pendant l’étude; Les résultats du test de Papanicolaou montrant une besoin d’investigation complémentaire; une dyspareunie due à l’anatomie, à une inflammation, une infection, ou une insuffisance clinique en œstrogènes ; une aménorrhée depuis 1 an ; ou un dysfonctionnement sexuel contextuel.

Protocole de l’étude

Les femmes ont été recrutées et incluses dans des contextes ambulatoires, des annonces dans les journaux, par la poste, et en étant référées. Cent quarante-cinq patientes ont été évaluées par dépistage pour acceptabilité (Figure). En plus d'une évaluation des antécédents médicaux avec une histoire sexuelle détaillée et enregistrement de la période menstruelle passée, tous les patientes ont eu un examen clinique comprenant la pression artérielle, un électrocardiogramme à 12 dérivations, une biochimie standard et des analyses hématologiques, et un examen pelvien avec un test de Papanicolaou (sauf documentation d’un test au cours des 12 derniers mois). Les prises de sang pour déterminer les concentrations plasmatiques en testostérone libre, en TSH (thyroïde-stimulating hormone), thyroxine tétraiodothyronine, FSH (follicle stimulating hormone, LH (luteinizing stimulating hormone), cortisol, progestérone, estradiol, SHBG (sex-hormone binding globulin), testostérone totale, et prolactine ont été recueillies à la première et huitième semaine avant 11h du matin les jours 1 à 10 de la période menstruelle.

Voir une version plus large (55K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure. Distribution des patients dans l’étude

En utilisant la version 10 de SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois), un programme sans restriction et généré par ordinateur de randomisation a été développé par le statisticien de l’étude (S.P.) et donné à la pharmacie indépendante. La randomisation a assigné 49 patients au sildénafil actif et 49 à un placebo identique. La seule restriction de cette randomisation était que les groupes soient de taille égale. La plus grande différence dans les nombres assignés dans les 2 groupes à un moment quelconque de l’étude a été de 4 (à l’exclusion des fins d’étude). À l’état initial, les patientes ont été assignées au prochain nombre disponible qui les affectait aléatoirement au sildénafil ou au placebo assorti (en commençant par une dose de 50 mg). Les médicaments ont été scellés dans des récipients identiques séquentiellement numérotés selon l'ordre d'attribution, et le personnel et les participantes étaient en aveugle par rapport à la randomisation thérapeutique durant la durée de l'étude. Les patientes devaient prendre 1 comprimé du traitement à l’étude approximativement 1 à 2 heures avant une activité sexuelle prévue, pas plus d'une fois par jour au cours de la période de huit semaines de l’essai et devaient avoir au moins 1 tentative, mais étaient invités à essayer d’avoir au moins 2 tentatives d'activité sexuelle par semaine. La dose du traitement à l'étude pouvait être ajustée de 1 (50 mg) à 2 comprimés (100 mg) sur la base du jugement de l’investigateur de l'efficacité et de la tolérance, ce qui incluait l'enregistrement des résultats ayant entraîné le changement de dose du traitement à l'étude et les événements défavorables. Les patientes avaient reçu des journaux personnels avec des instructions pour inscrire leur activité sexuelle l’utilisation du médicament de l’étude. Le sildénafil et le placebo ont été fournis par Pfizer Inc, New York, New York.

Le compte des unités thérapeutiques, tout traitement concomitant antidépresseur, les signes vitaux, et les symptômes rapportés par les patientes et le médecin étaient évalués à chaque visite (semaines 2, 4, et 8), avec une revue du journal personnel et le retour des unités de traitement inutilisées. Un test urinaire de grossesse était fait à toutes les femmes pour grossesse potentielle à chaque visite. Les investigateurs surveillaient, rassemblaient, et suivaient tous les rapports spontanés d’événements indésirables, et ils évaluaient et classaient la sévérité des événements et leur rapport avec le traitement à l’étude durant toute l’étude.

Critères d’évaluation

L'efficacité a été évaluée en employant 4 mesures validées. Le critère primaire d'efficacité était la différence entre les 2 groupes de traitement pour les scores moyens d'amélioration (score ordinal le plus bas) à la CGI adaptée pour la fonction sexuelle.²⁶ Les critères secondaires étaient les scores moyens entre l’état initial et final au Sexual Function Questionnaire, ²⁷ à l'Arizona SESF, ²⁸ et à la New Mexico SFI version féminine. ²⁹ Les enregistrements par les patientes des événements étaient revus pour la fréquence et le pourcentage des tentatives réussies de rapports, le nombre de tentatives satisfaisantes d'orgasme, et employés pour corroborer les cotations. Les participantes étaient vues initialement et aux semaines 2, 4, et 8 (ou dernière visite) pour les évaluations incluant les modifications entre la ligne de base et les semaines 2, 4, et 8 (ou dernière visite).

L’échelle CGI est une échelle évaluée par le praticien de l’amélioration de la sévérité dérivée du journal personnel et d’une discussion avec la patiente pour mesurer la fonction sexuelle, les changements étant mesurés à la ligne de base et aux semaines 2, 4, et 8 (visite finale ou dernière) avec des scores allant de 1 (normale) à 7 (dysfonctionnement sexuel extrême).²⁶ le Sexual Function Questionnaire est une mesure de la fonction sexuelle chez la femme comprenant 34 articles, multidimensionnels, évalués par la patiente, auto-rapporté, développée et validée en anglaise et dans plusieurs autres langues. ²⁷ Il mesure la fonction sexuelle dans 7 domaines fonctionnels (désir, sensation d'éveil, éveil-lubrification, orgasme, plaisir, douleur, partenaire) du cycle de réponse sexuelle de la femme permettant de détecter les changements et de distinguer la présence et l'absence de dysfonction sexuelle chez la femme compatible aux critères diagnostiques du DSM-IV. Des échelles de réponse individuelle de 5 à 7 points sont cotées, croissantes ou descendantes, de 0 ou plus à 6 ou moins (la plupart vont de 1 à 5) les scores les plus élevés indiquant une meilleure fonction sexuelle. Les scores des sections composées à 7 domaines s'ajoutent à une gamme totale de scores de 30 à 167 : désir sexuel (extrêmes, 5-31), éveil-sensation (extrêmes, 4-20), éveil-lubrification (extrêmes, 2-10), orgasme (extrêmes, 3-15), douleur (extrêmes, 2-15), partenaire (extrêmes, 2-10), et plaisir (extrêmes, 6-30). Les réponses non applicables sont décrites comme manquantes.

Pour fournir une validité concourante, nous avons utilisé l'Arizona Sexual Experience et la New Mexico SFIS. Les deux sont des instruments plus courts et bien documentés qui ont été validés chez des patients présentant des troubles psychiatriques. Ils évaluent les domaines de la fonction sexuelle avec des mots différents et des scores lors de leur administration.

L’échelle Arizona SESF est un questionnaire à 5 articles, évalué par le patient qui mesure le contrôle, l'éveil (excitation subjective), la lubrification (excitation physiologique), la capacité sexuelle d'atteindre un orgasme, et la satisfaction de l’orgasme sur une échelle de cotation à 6 points allant de 1 (bonne fonction) à 6 (fonction médiocre) pour chaque article avec des scores totaux allant de 5 à 30 (les points les plus hauts indiquant un plus grand dysfonctionnement sexuel).²⁸

La New Mexico SFI ²⁹ est un questionnaire à 5 articles, pour cette étude, évalué par le clinicien, dérivé et semblable à celui sur la fonction sexuelle de l’Arizona ²⁸ SESF et de la Massachusetts General Hospital. ³⁰ Il utilise une échelle de cotation à 6 articles allant de 1 (bonne fonction) à 6 (fonction médiocre) pour chaque article (désir, éveil sexuel, capacité de de lubrification, capacité d’avoir un orgasme, et satisfaction globale) pour mesurer la présence et les changements du dysfonctionnement indépendants de la maladie ou du traitement (les scores inférieurs indiquent une meilleure ou une amélioration de la fonction sexuelle).

Une cotation de la dépression de Hamilton à 17 articles ²³ était faite à l’état initial et aux semaines 2, 4, et 8 (ou dernière visite) pour surveiller la sévérité de la dépression et pour s'assurer que la sévérité de la dépression n'avait pas changé pour atteindre plus de 10 (rechute d’une dépression majeure exclue de la continuation dans l’étude). Une deuxième cotation de l’anxiété de Hamilton ²⁴ se faisait à la semaine 8. L'évaluation clinique de chaque patiente et le dossier médical était utilisés pour confirmer un trouble dépressif majeur contrôlé selon le DSM-IV, une dysfonction sexuelle induite par un traitement, et tous les diagnostics d'exclusion.

Analyses biochimiques

Les prélèvements sanguins à l’état initial et à la fin de l'étude, faits avant 11h du matin les jours 1 à 10 de la période menstruelle (phase folliculaire), ont été stockés à –80°C jusqu'à l’analyse et mesurés selon les méthodes prescrites (par exemple, test immuno-enzymatique, chimioluminescence, test immuno-enzymatique des microparticules, test radio-immunologique) au laboratoire de référence d’endocrinologie de la reproduction du Massachusetts General Hospital, Boston. Les taux de cortisol, de progestérone, d’estradiol, de testostérone totale, de testostérone libre, de FSH, de LH, de prolactine, de SHBG, de TSH, et de thyroxine totale ont été déterminés. Les procédures d'analyse complètes avec les limites de détection inférieures des analyses exécutées au laboratoire général central de recherches du Massachusetts General Hospital à l’aide de kits disponibles dans le commerce sont publiées par le fabricant et disponibles sur demande.

Analyse statistique

Les caractéristiques démographiques initiales, la sécurité d’emploi, et les évaluations de tolérance ont été comparées en employant des statistiques descriptives par un test du chi 2 et des tests exacts de Fisher (lorsque les tailles de cellules étaient <5). Les tests t indépendants ont comparé les caractéristiques initiales des patients et de leur fonction sexuelle à la CGI entre les groupes à la fin de l’étude. Des tests du chi 2 ont été utilisés pour évaluer les différences entre les groupes des mesures catégorielles. Les analyses se sont basées sur une analyse en intention-de-traiter avec une analyse de la dernière observation exécutée sur toutes les variables et les données de tous les patients traités selon le protocole étant incluses. Tous les patients randomisés ont reçu et ont pris au moins 1 dose de médicament à l’étude, ont eu au moins une évaluation d'efficacité, et ont été inclus indépendamment des déviations de protocole ou du fait d’avoir achevé l'étude. L'analyse finale a inclus les femmes ayant terminé l’étude, mais pour les femmes n’ayant pas terminé l’étude, la valeur initiale a été rapportée dans des analyses séparées. Le changement de la fonction sexuelle au score de fonction sexuelle à la CGI et à tous les autres questionnaires de la ligne de base jusqu’à la fin de l’étude pour chaque patient étaient les mesures dépendantes d'efficacité.

Une analyse répétée de variance des résultats a été employée pour déterminer les différences entre le placebo et le sildénafil pour le changement entre la ligne de base et la fin de l’étude des mesures d'efficacité et de sévérité de la dépression (temps x interaction de groupe). En outre, des méthodes non paramétriques exactes ont été appliquées aux mesures d'efficacité pour justifier les résultats qui se fondaient sur des estimations distributionnelles. Les résultats ont été également confirmés par une analyse de covariance et un rank sum test de Wilcoxon pour les analyses primaires.

Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, et toutes les hypothèses ont été évaluées à niveau de signification de 5%. Un test F pour le test d'hypothèse globale a été conduit une première fois avant les tests multiples de comparaisons.

Les calculs de la taille de l’échantillon ont été basés sur la détection d’une différence des taux de réponse complets à 8 semaines, en prenant comme hypothèse un taux de réponse de 70% pour le sildénafil et de 35% pour le placebo. Ainsi, il était attendu qu'une dimension de l'échantillon de 82 patients évaluables (41 par groupe) détecterait une différence significative avec une puissance de 90% pour une erreur de type I avec = 0.05 entre le sildénafil et le placebo (bilatéral). En supposant une perte de 20%, 100 patientes étaient prévues pour la randomisation et 98 patientes ont été incluses. La détermination de la dimension de l'échantillon ne présumait aucune interaction du traitement selon le site ou l'antidépresseur.

L'analyse primaire s’est fait selon la randomisation. En plus de la détermination de cette mesure étroite d'efficacité se basant sur tous les patientes randomisées et de l’imputation des plus mauvais scores pour les exclusions précoces dues à des violations de protocole avant et sans prendre le traitement de l’étude, nous avons fait une analyse générale d'efficacité pour tous les patients traités selon le protocole et de tous les patients ayant terminé l’étude.

Les moyennes ajustées (DS) ont été déterminées et rapportées. Lorsqu’applicables, les intervalles de confiance à 95% (IC) sont indiqués. Les analyses ont été exécutées avec la version 9.1.3 de SAS (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord).

RESULTATS
Cent patientes (Figure) sur 145 ont répondu aux critères d'acceptabilité. Parmi les causes les plus fréquentes d'exclusion étaient les critères d’inéligibilité au protocole (manque de contraception acceptable et vérifiable, péri-ménopause avec cycles irréguliers ou aménorrhée, augmentation d’un dysfonctionnement sexuel sans IRS, changement d'antidépresseur, autres traitements pour le dysfonctionnement sexuel), et d'autres raisons diverses (problèmes de partenaires, résultats anormaux au test de Papanicolaou, comorbidité médicale, consommation excessive d'alcool, ou problèmes de relation ou du partenaire). Deux participantes éligibles ont été sorties après leur interrogatoire, mais avant la randomisation. Une patiente a eu un changement de dose d'antidépresseur faite par son médecin de soins primaires. L'autre patiente est sortie en raison des blessures sévères chez son partenaire. Les 2 patientes non randomisées et non traitées ne différaient pour aucune caractéristique démographique de celles inclus dans l’étude et n'ont pas été incluses dans les analyses. Au total, 98 femmes ont été aléatoirement affectées au sildénafil actif (n=49) ou au placebo (n=49). L'âge (écart-type) moyen des femmes était de 36.7 (7.1) années. Elles ont pris un antidépresseur pendant 27.7 (34.6) mois. La distribution des antidépresseurs prescrits était comparable entre les groupes. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les caractéristiques démographiques initiales dans les groupes assignés au traitement (Tableau 1).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Caractéristiques démographiques et initiales

La revue systématique de toute déviation de protocole pour les femmes incluses a été faite avant la levée de l’aveugle. Les 98 femmes randomisées ont constitué l'analyse dernière observation rapportée incluse dans l’étude. Soixante-seize femmes (77.6%) ont terminé l'étude : 75.5% (37 sur 49) dans le groupe placebo et 79.6% (39 sur 49) dans le groupe sildénafil et ont constitué la population des patients ayant complété l’étude. Neuf femmes du groupe placebo et 4 du groupe sildénafil ont discontinué prématurément en l’absence d'efficacité. Les 6 autres du groupe sildénafil et les 3 autres du groupe placebo ont été perdues lors du suivi. Aucune discontinuation pour événement défavorable intolérables ou sévères n'a été rapportée (Figure).

Prévalence initiale d’une dysfonction sexuelle

Selon la définition des critères d'inclusion, la prévalence des problèmes sexuels était élevée et le nombre moyen (écart-type) de problèmes signalés était de 3.0 (0.7) pour le groupe sildénafil et de 2.8 (0.7) pour le groupe placebo (P=0.21), 95.8% de femmes rapportant plus d’une plainte. Les patientes ont rapporté des troubles du désir (87.8%), de l’éveil subjectif (80.6%), de la lubrification (79.6%), un retard d'orgasme (98.7%), et d'autres difficultés (23.6%), anorgasmie incluse, manque de plaisir, et douleur. Avant l'entrée dans l’étude, les patientes ont auto-rapporté une moyenne (écart-type) de 6.0 (5.2) tentatives sexuelles par mois, dont 1.4 (2.0), ou 29.6% (34.9%), ont été considérés réussies. Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement pour le nombre ou le type de problèmes sexuels ou pour le nombre ou le succès en pourcentage des tentatives sexuelles à l’état initial (Tableau 1).

Mesures d’efficacité

Clinical Global Impression. La différence à l’échelle CGI entre l’état initial et la mesure finale pour la variation moyenne (écart-type) d’amélioration de la fonction sexuelle dans les analyses en intention-de-traiter et pour la dernière observation rapportée (score ordinal le plus bas) était de 4.8 (0.7) à 2.8 (1.0) avec une différence de 1.91 (IC 95%, 1.57-2.26) pour le groupe sildénafil contre 4.7 (0.9) à 3.6 (0.9) avec une différence de 1.10 (IC 95%, 0.75-1.46) pour le groupe placebo, ce qui montrait une différence significative de 0.8 (IC 95%, 0.6-1.0, P = 0.001) entre les groupes (Tableau 2). Pour s'ajuster sur les biais potentiels introduits par les patients ayant prématurément cessé, une analyse plus conservatrice en intention de traiter assignant les valeurs de la ligne de base pour celles n’ayant pas achevé l'étude a montré une variation moyenne entre l’état initial et la fin de l’étude des scores à la CGI de 1.5 (IC 95%, 1.1 - 1.9) chez les femmes prenant le sildénafil contre 0.9 (IC 95%, 0.6-1.3) chez les femmes prenant le placebo et une différence significative de 0.6 (IC 95%, 0.3-0.8) pour la variation moyenne entre les groupes (P=0.03). Cliniquement, 73% des femmes sous placebo comparées à 28% des femmes sous sildénafil n’ont rapporté aucune amélioration avec le traitement (score CGI > 3 évalué comme une absence d’amélioration).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Fonction sexuellea

Sexual Function Questionnaires. Le Tableau 2 montre les scores moyens (écart-type) pour les critères secondaires entre l’état initial et la fin de l’étude pour les deux groupes de traitement. En comparant les scores du domaine de la fonction sexuelle des questionnaires entre la ligne de base et la fin de l'étude, les femmes du groupe sildénafil ont eu plus une amélioration moyenne (écart-type) plus importante (orgasme, P=0.01) que les femmes sous placebo pour tous les domaines sauf la douleur. Les questionnaires Arizona et New Mexico, la capacité d'atteindre un orgasme et la satisfaction de l’expérience orgasmique étaient significativement meilleurs pour celles du groupe sildénafil que pour celles du groupe placebo pour une différence moyenne par rapport à la ligne de base de 0.5 (IC 95%, 0.1-1.0 ; P=0.01) pour l’atteinte d’un orgasme pour le questionnaire Arizona et de 0.7 (IC 95%, 0.1-1.3 ; P=0.01) pour le questionnaire New Mexico. Lors de l’évaluation de la dépression, à la ligne de base, les femmes des deux groupes ont eu des scores de Hamilton presque identiques. À la fin de l'étude, leurs scores sont restés semblables (P=0.90) indiquant une persistance du contrôle de la dépression. La différence de variation des scores entre les groupes de traitement n'a pas atteint de signification statistique (P = 0.86). Chez les femmes ayant reçu le traitement selon le protocole, 3 du groupe placebo et 1 du groupe sildénafil ont développé des scores intermédiaires de Hamilton entre 10 et 15. Ces changements ont été limités, passagers, symptomatiques à distinguer d’une rechute de trouble dépressif majeur et considérés comme non cliniquement significatifs pour justifier un traitement. Aucune répétition ou rechute d’un trouble dépressif majeur ne s'est produite chez les femmes continuant avec une dose stable d'antidépresseur lors de l’étude (Tableau 2).

Taux endocriniens. Les valeurs moyennes (écart-type) à la ligne de base de toutes les mesures endocriniennes étaient dans la normale sans différences significatives entre les groupes (Tableau 3). Indépendant de la randomisation, une comparaison des femmes dont la fonction sexuelle s’est améliorée à celles dont la fonction sexuelle ne s'est pas améliorée a montrée des taux moyens plus élevés à la ligne de base de testostérone libre (P<0.01) et de la thyroxine (P<0.01) chez les répondeuse au traitement de la dysfonction sexuelle liée aux IRS.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Taux des hormones endocrines à l’état initial (Total n = 98)a

Utilisation du traitement à l’étude. À la fin de l’étude, 76.9% (30 de 39) des femmes avaient pris une dose moyenne (écart-type) de 91.7 mg (19.8) de sildénafil et 86.5% (32 sur 37) avaient pris 93.1 (17.5) mg de placebo. La dose maximum de l'étude a été de 100 mg. Le nombre moyen (écart-type) des doses par intervalle de deux semaines a été de 5.0 (2.5) mg pour le sildénafil et de 5.2 (2.5) pour le placebo, ce qui est en faveur de la notion que le manque d'efficacité chez les patientes sous placebo n'était pas dû à un manque de tentatives (P=0.67).

Evénements indésirables. L'événement défavorable le plus fréquent a été le mal de tête, rapporté par 43% des femmes sous sildénafil et 27% (P=0.09) sous placebo. Moins fréquentes les bouffées de chaleur, 24% vs 0% (P<0.001) ; une dyspepsie, 12% contre 0% (P=0.01) ; la congestion nasale, 37% contre 6% (P<0.001) ; et des perturbations visuelles passagères, 14% contre 2% (P=0.03), respectivement. Les événements indésirables plus communs dans le groupe placebo que dans le groupe sildénafil ont été les nausées 16% contre 2% (P=0.01) et l'anxiété 6% contre 2% (P=0.31). Aucun événement défavorable sévère lié au médicament à l’étude n'a été rapporté (Tableau 4).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4. Evénements indésirables les plus fréquentsa

COMMENTAIRE
À notre connaissance, il s’agit de la première étude randomisée destinée à démontrer une réduction significative des effets sexuels défavorables, mesurés par l’étude de la fonction sexuelle à la CGI, ayant comparé le sildénafil à un placebo chez des femmes ayant une dysfonction sexuelle liée aux IRS, comprenant en particulier un retard d'orgasme et une lubrification insatisfaisante, sous traitement continu antidépresseur à dose stable. Ces résultats sont en faveur de rapports préliminaires antérieurs ayant inclus des femmes avec dysfonction sexuelle associée aux IRS et apportent de l’eau au moulin aux résultats d’études précédentes ayant inclus des hommes, avec des bénéfices non limités à la fonction érectile, dont une éjaculation tardive ou un retard d’orgasme et de satisfaction.¹¹ Ces résultats sont importants non seulement parce que les femmes ont presque deux fois plus de trouble dépressif majeur que les hommes ⁵ et parce qu'elles éprouvent une plus grande dysfonction sexuelle en résultant que les hommes, ³¹ mais également parce qu'ils établissent que les inhibiteurs sélectifs de la 5 phosphodiestérase sont efficaces dans les deux sexes. En traitant cet effet négatif du traitement gênant pour des patients traités efficacement pour dépression, mais devant continuer leur traitement pour éviter une rechute ou une récidive, les patients peuvent demeurer observants aux antidépresseurs, réduire les taux actuels élevés de discontinuation prématurée des traitements, et améliorer les résultats de la prise en charge de la maladie dépressive.

Les taux d’hormones pituitaires, thyroïdienne, adrénalienne et ovarienne à la ligne de base, et les taux de SHBG étaient dans les limites normales et pas différents d’un point de vue statistiquement significatif entre les groupes. Il convient de noter que les taux endocriniens, particulièrement ceux du cycle menstruel, sont des évaluations des taux généraux car ils ont été mesurés à la phase folliculaire, lorsque les niveaux sont à leur nadir.³² Compte tenu de cette restriction, il y a eu des différences de traitement dues à la randomisation suggérant que les inhibiteurs de la 5 phosphodiestérase ont probablement bénéficié aux femmes ayant une dysfonction sexuelle liée aux IRS en réduisant certains des facteurs de confusion que l’on rencontre dans d'autres études; par exemple, une testostérone libre basse et un désir sexuel hypoactif, ¹⁵ une diminution de la lubrification en raison d’œstrogènes bas, ¹³ une augmentation de la SHBG par oestrogènes exogènes et une diminution de la testostérone libre, la diminution de la guanosine monophosphate cyclique de l’oxyde nitrique par inhibition neuronale et hyperprolactinémie hypothyroïdienne, ^33,34 un statut ménopausique mixte, et d'autres conditions interfèrent censément avec les isoformes de l’oxyde nitrique synthase activant la GMP de l’oxyde nitrique et de la 5 phosphodiestérase au niveau des tissu de l’appareil génital de la femme. ³⁵ Indépendamment de la randomisation du traitement, la réponse positive au traitement a été associée à une testostérone et à une thyroxine libres plus élevées.

Les critères secondaires d'efficacité ont montré une amélioration des orgasmes tardifs avec le sildénafil, ce qui est considéré comme un élément central de la dysfonction sexuelle lliée aux IRS. La fonction orgasmique a suscité bien moins d'attention que l'éveil sexuel, peut-être parce que le dysfonctionnement érectile est la seule indication de la FDA et la concentration principale du marketing des inhibiteurs sélectifs de la 5 phosphodiestérase. L'amélioration significative de la fonction orgasmique observée dans cette étude est compatible avec les résultats d’amélioration de l’orgasme dans les études sur des femmes pré-ménopausées et post-ménopausées ayant un trouble de l’éveil sexuel, ^14,15,17 dans des études ouvertes indiquant une inversion des orgasmes tardifs dans le dysfonctionnement sexuel lié aux IRS, ^18,19 dans des études incluant des hommes ayant un dysfonctionnement érectile, ⁹ dans des études incluant une dépression traitée ou non traitée, ^10,11 et dans des rapports montrant qu’une activité nitrique augmentée (directe ou indirecte) peut améliorer la mauvaise relaxation des muscles lisses observée dans les orgasmes tardifs sous IRS et inhibiteurs de la recapture de la nopépinéphrine sérotonine. ³⁶ Un autre point est de savoir si la dose de 50 mg à 100 mg de d’inhibiteur de la 5 phosphodiestérase était suffisante car des rapports sur les traitements des retards d’éjaculation chez l’homme ayant un dysfonctionnement sexuel lié aux IRS suggèrent que des doses plus élevées entre 100 mg et 200 mg pourraient être plus efficaces. ^37,38 Indépendamment d'un effet significatif sur l'éveil sexuel chez les femmes ayant une dysfonction sexuelle sous IRS, il semble peu probable que la fonction sexuelle s’améliore sans avoir un certain effet sur l'éveil sexuel physiologique, c'est-à-dire la lubrification, ou la turgescence.

Cette étude peut ne pas être généralisable aux femmes n’ayant pas répondu aux critères de cette étude. Les critères spécifiques d'entrée dans cette étude, y compris la participation à l’étude, qui peut contribuer à encourager l'intérêt sexuel, la sélection de femmes ayant un dysfonctionnement sexuel lié aux IRS qui étaient fortement motivées pour obtenir une amélioration, y compris une amélioration des changements dans la relation, ont pu favoriser les différences entre les mesures d’efficacité. Le manque d'un effet significatif du sildénafil sur le désir sexuel est compatible à des rapports qui montrent que les inhibiteurs sélectifs de la 5 phosphodiestérase n'augmentent pas directement la libido ou qu'ils pourraient refléter un biais de polarisation dans le choix de patientes fortement motivées pour récupérer une fonction sexuelle préexistante qui atténue les effets sur le désir.³⁹ Les limites de cette étude à 8 semaines est également une autre chose à prendre en considération et on ne sait pas si les femmes seraient disposées à continuer le traitement plus longtemps.

Bien que les schémas de protocole entre cette étude et les études incluant des hommes ayant une dysfonction sexuelle ¹¹ liée aux IRS partagent des configurations et des limites (par exemple, le manque de critère biologique définissant un dysfonctionnement sexuel chez la femme, d'outils d'évaluation ayant une corrélation élevée, et l’utilisation de modèle d'analyse de variance pour des échantillons assignant des nombres entiers aux catégories ordinales pour mesurer les résultats lorsque le phénomène en question a une échelle continue à la base), ⁴⁰ le mécanisme d'action ou les effets spécifiques du traitement ne peuvent pas être considérés comme identiques. Les deux études se sont fondées sur des cotations se basant sur des réponses subjectives à différentes questions pour les hommes et les femmes, aussi le rôle des attentes et des effets négatifs, comme la réponse au traitement, influençant les mesures subjectives rapportées, ne peut pas être éliminé. Cependant, il semble clair que des traitements efficaces basés sur des preuves scientifiques des effets indésirables associés à un traitement peuvent apporter une amélioration des résultats dans les troubles dépressifs majeurs et dans d'autres pathologies exigeant un traitement prolongé.

Informations sur les auteurs
Correspondance : H. George Nurnberg, MD, Department of Psychiatry, University of New Mexico School of Medicine, 2400 Tucker NE,MC09 5030, Albuquerque, NM 87131-0001 (gnurnberg{at}salud.unm.edu).

Contributions des auteurs: Le Dr. Nurnberg a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l’étude : Nurnberg, Hensley, Paine.

Recueil des données : Nurnberg, Hensley, Heiman, Croft, Debattista.

Analyse et interprétation des données : Nurnberg, Hensley, Paine.

Rédaction du manuscrit : Nurnberg, Hensley, Heiman, Paine.

Revue critique du manuscrit: Nurnberg, Hensley, Heiman, Croft, Debattista, Paine.

Analyse statistique: Nurnberg, Paine.

Obtention du financement : Nurnberg.

Aide administrative, technique, et matérielle : Nurnberg, Hensley, Heiman, Croft, Debattista.

Supervision de l’étude: Nurnberg, Hensley.

Liens financiers: Le Dr Nurnberg déclare avoir reçu l'appui pour ses recherches de Bristol-Myers Squibb Co, d'Eli Lilly et Co, de Lilly-Icos, de Pfizer Inc, de Wyeth, et de Bayer ; qu'il est ou a été conseiller payé par Wyeth, Pfizer, Eli Lilly&Co, GlaxoSmithKline, et Abbott Laboratories ; et qu’il est ou a également fait partie du bureau des conférenciers de Pfizer, Wyeth, GlaxoSmithKline, Abbott Laboratories, Eli Lilly et Co, Lilly-Icos, et Bayer. Le Dr. Hensley déclare avoir reçu un soutien pour ses recherches et des bourses Forest Pharmaceuticals, Novartis, Pfizer Inc, et Roche ; qu'elle est conseiller payé par Forest Pharmaceuticals; et qu'elle a fait partie du bureau des conférenciers de Forest Pharmaceuticals, Takeda, Janssen, et Wyeth. Le Dr. Croft déclare avoir reçu des honoraires et/ou un soutien pour ses recherches de Boehringer-Ingelheim, de Bristol Meyers Squibb, de Cephalon, Forest Pharmaceuticals, de GlaxoSmithKlein, de Lilly, de Merck, Organon, de Pfizer, et de Sanofi-Aventis. Le Dr. DeBattista déclare avoir reçu des honoraires et/ou un soutien pour ses recherches de Pfizer, Corcept, Pritzker, GlaxoSmithKline, Wyeth, Lilly, Cephalon, Pfizer, Cyberonics, Neuronetics, Novaritis, Astra Zeneca, Forest Pharmaceuticals, CNS response, Boerhinger ; il déclare avoir été orateur ou conseiller pour Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, Cephalon, Wyeth, Bristol-Meyers Squibb, Cyberonics, Corcept, Forest Pharmaceuticals et rapporte détenir des stocks options chez Corcept Pharmaceuticals. Le Dr. Heiman déclare avoir reçu un soutien pour ses recherches de Pfizer Inc, Bayer pharmaceuticals, et de Zestra. Mme Paine n'a aucun conflit d’intérêt.

Financement/Soutien: Cette étude a été bénéficié du soutien d’une bourse indépendante demandée par l’investigateur de Pfizer Inc, New York, New York. Pfizer Inc a fourni le sildénafil et le placebo apparié.

Rôle du sponsor: Pfizer n'a joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; la collection, gestion, analyse, interprétation des données, et préparation, revue, ou approbation du manuscrit.

Centres participants : University of New Mexico, Albuquerque; University of Washington, Seattle; Stanford University, Palo Alto, California; University of Oklahoma, Tulsa; Robert Woods Johnson University of Medicine and Dentistry, Piscataway, New Jersey; Croft Group Research Center, San Antonio, Texas; and Massachusetts General Hospital, Boston.

Analyse statistique indépendante : L'analyse statistique a été faite par le Dr. Nurnberg et Mme Paine, une statisticienne indépendante de l'université de New Mexico; tous deux sont employés à plein temps de l'université de New Mexico et reçoivent leur compensation et financement de cet établissement. Aucune autre compensation ou financement n'a été reçue pour réaliser les analyses.

Affiliations des auteurs : Department of Psychiatry, Health Sciences Center, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque (Drs Nurnberg et Hensley, et Ms Paine); The Croft Group, San Antonio, Texas (Dr Croft); the Kinsey Institute for Research in Sex, Gender, and Reproduction, Indiana University, Bloomington (Dr Heiman); et Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California (Dr DeBattista).

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