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Recommandations 2008 du panel de l’International

AIDS Society–USA

Scott M. Hammer, MD; Joseph J. Eron, Jr, MD; Peter Reiss, MD, PhD; Robert T. Schooley, MD; Melanie A. Thompson, MD; Sharon Walmsley, MD; Pedro Cahn, MD; Margaret A. Fischl, MD; Jose M. Gatell, MD, PhD; Martin S. Hirsch, MD; Donna M. Jacobsen, BS; Julio S. G. Montaner, MD; Douglas D. Richman, MD; Patrick G. Yeni, MD; Paul A. Volberding, MD

JAMA. 2008;300(5):555-570

RÉSUMÉ
Contexte La disponibilité de nouveaux antirétroviraux et de nouvelles formulations, incluant de nouvelles classes, et les données récentes sur les choix de traitement chez les patients naïfs de tout traitement antirétroviral et les patients déjà traités justifient une mise à jour des directives internationales de l’International AIDS Society-USA sur l'usage des antirétroviraux dans l'infection par le virus de l’immunodéficience chez l’adulte (VIH).

Objectifs Récapituler les nouvelles données et donner des recommandations actualisées de prise en charge et de surveillance et biologiques de l'infection par le VIH. Ce rapport fournit des directives dans des secteurs clé de la prise en charge antirétrovirale : quand initier la thérapie, le choix des protocoles initiaux, la surveillance du patient, quand changer la thérapie, et comment améliorer l’approche des options de traitement, dont l'utilisation optimale des médicaments récemment approuvées (maraviroc, raltegravir, et etravirine) chez les patients déjà traités.

Sources des données et sélection des études Un panel de 14 membres expérimentés dans la recherche et la clinique sur le VIH a été nommé. Les données ont été identifiées en juin 2008, publiées ou présentées à des conférences scientifiques sélectionnées depuis le dernier rapport du panel (août 2006).

Extraction et synthèse des données Les données ayant évolué depuis les directives précédentes ont été examinées par le panel (selon la section). Des directives ont été rédigées par des comités de rédaction de section et puis revues et publiées par le panel complet. Des recommandations ont été émises par consensus du panel.

Conclusions Les nouvelles données et considérations sont en faveur d’initier la thérapie avant que les CD4 diminuent à moins de 350/µl. Chez les patients ayant 350 CD4/µl ou plus, la décision de commencer une thérapie doit être individualisée selon la présence de comorbidities, des facteurs de risque de progression vers les maladies du SIDA et non liées au SIDA, et la préparation du patient au traitement. En plus de la recommandation antérieure qu'une charge virale élevée (par exemple, >100 000 copies/mL) et une baisse rapide des CD4 (>100/µl par an) doivent inciter à débuter un traitement, une co-infection par le virus B ou C de l’hépatite, un risque de maladie cardio-vasculaire, et une néphropathie associée au VIH doivent accélérer un traitement précoce. Le protocole initial doit être individualisé, en particulier en présence d’états comorbides, mais habituellement doit inclure efavirenz ou un inhibiteur de protéase amplifié par ritonavir plus 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (tenofovir/emtricitabine ou abacavir/lamivudine). L'échec du traitement doit être identifié et contrôlé promptement, avec comme objectif de traitement, même chez les patients lourdement traités préalablement, un niveau d'ARN VIH-1 inférieur aux limites de détection.

Le domaine du traitement antirétroviral continue d’évoluer rapidement, et, pour maintenir un niveau du soin le plus élevé possible, les directives de traitement doivent continuellement être raffinées pour aider au processus décisionnel complexe. Dans une maladie transformée d’une issue presque uniformément mortelle à une prise en charge contrôlable au cours des dernières décennies, l'impact des décisions de traitement est substantiel. Le traitement peut fournir des bénéfices virologiques, immunologiques, et cliniques durables tout en réduisant au minimum les toxicités et la résistance médicamenteuse, et tient compte potentiellement d'une durée de vie normale. Le rationnel pour la mise à jour actuelle des recommendations¹ des traitements antirétroviraux de l’International AIDS Society -USA (IAS-USA) se basé sur (1) l'approbation récente de 3 agents originaux : maraviroc, un antagoniste du récepteur 5 de la chimiokine CC (CCR5) ; raltegravir, un inhibiteur du transfert de la branche de l’integrase ; et etravirine, un inhibiteur non nucléosidique de seconde génération de la transcriptase inverse (NNRTI) ; (2) les nouvelles données qui améliorent l’information sur le choix des traitements pour la thérapie initiale et la prise en charge des échecs thérapeutiques; et (3) les nouveaux aperçus pathogénétiques sur le rôle du virus de l’immunodéficience (VIH) dans des processus précédemment considérés comme n’étant pas liés au SIDA.

Ces directives sont construites sur le principe de l'individualisation pathogénique et basée sur les preuves scientifiques de traitements dans des contextes fortement encadrés. En conséquence, elles sont applicables à des économies développées et sélectionnées de niveau moyen. Cependant, le principe clé à la base de ces directives, à savoir la thérapie dirigée contre la pathogénie avec des protocoles conçus pour réaliser une pleine suppression virologique avec une toxicité minimale et une simplicité maximale, s'applique au pays en voie de développement. Le progrès du développement des antirétroviraux dans le monde en voie de développement est encourageant, ² mais les avances récentes dans le monde développé ont besoin d'être adaptées et traduites pour le monde en voie de développement afin de transposer ces bénéfices. Ainsi, ces directives peuvent être envisagées dans 2 contextes : fournir un conseil direct et pratique aux soignants du monde développé et servir d'outil de conseil pour aider à diminuer les lacunes de traitement du VIH dans des contextes socio-économiques élevés et bas.

METHODES
Le panel volontaire a été réuni pour la première fois par l'IAS-USA en 1995 ³ pour développer des recommandations basées sur les preuves de traitement antirétroviral contre l'infection par le VIH chez l’adulte dans des contextes de pays développés.

Après une rotation partielle prévue, le panel a été à nouveau convoqué en février 2008. Le panel s'est réuni en personne et électroniquement pour prendre en compte les données produites depuis son rapport de 2006. Une recherche MEDLINE a été faite (P.A.V.) pour identifier les études appropriées. Tous les fabricants de traitements antirétroviraux approuvés ou ayant un accès étendu ont été contactes pour les données publiées ou présentées publiquement sur leurs produits. Les données sur dossiers, les observations non publiées, les communications personnelles et toute autre information n'ont pas été prises en compte à l’exception des communications publiques des données et des rapports des comités de surveillance des données et de la tolérance. Lorsque les recommandations n'avaient pas changé, la référence soutenant les preuves est disponible dans le rapport précédent. ¹ Chaque membre du panel a été affecté à 1 équipe ou plus de rédaction, et les chefs de section (J.J.E., P.R., R.T.S., T.A.O. et S.W.) ont préparé des ébauches comme préalablement décrit. ¹

La qualité et la puissance des preuves étaient évaluées selon une échelle (Encadré 1). ¹ Les recommandations cliniques ont été émises par consensus du panel.

Encadré 1. Force des Recommandations et Qualité des preuves Échelle d'évaluation Force de recommandation A : Preuve irréfutable soutenant la recommandation B : Évidence modérée pour soutenir la recommandation C : Preuve insuffisante pour soutenir la recommandation Qualité des preuves Ia : Preuve d’un ou plus essai clinique randomisé et contrôlés publié dans la littérature peer-reviewed Ib : Preuve d’un ou plus essai clinique randomisé et contrôlés présenté sous forme de résumés lors de réunions scientifiques peer-reviewed IIa : Preuve d’essais cliniques non randomisés ou de cohorte ou études cas-témoins publiées dans la littérature peer-reviewed IIb : Preuve d’essais cliniques non randomisés ou de cohorte ou études cas-témoins présentées sous forme de résumés lors de réunions scientifiques peer-reviewed III : Recommandation basée sur l'analyse du panel des preuves disponibles accumulées

QUAND COMMENCER UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL
Infection par le VIH établie

Le but primaire de la thérapie antirétrovirale est d'augmenter la survie en bonne santé par la suppression maximale de la réplication virale et la conservation de la fonction immunitaire. La synchronisation optimale du début de la thérapie antirétrovirale dépend de la prise en compte de ces bénéfices par rapport aux risques de toxicité des traitements, de l'apparition potentielle de résistance virale, et du fait que l'infection par le VIH est une maladie chronique exigeant une thérapie continue, habituellement sur des décennies.

Bien que les avantages de commencer une thérapie antirétrovirale à des CD4 >200/µL soient bien documentés, les recommandations précédentes étaient influencées par la nécessité de réduire le plus possible la toxicité des traitements et de préserver des options thérapeutiques pour les protocoles suivants. ¹ Bien que ceci reste crucial, à mesure que les options de traitement ont augmenté et les risques de virémie non traitée mieux appréciés, le rapport risque-bénéfice se déplace en faveur d’un traitement plus précoce.

La toxicité et l’inconvénient des premiers protocoles ont atténué l'enthousiasme en faveur d’une thérapie visant des nombres plus élevés de CD4. Cependant, les nouveaux protocoles sont efficaces, durables, et moins toxiques.^4-10 Les associations à dose fixe ayant de longues demi-vies et les inhibiteurs de protéase (IP) amplifiés par ritonavir ont simplifié les protocoles, amélioré la pharmacocinétique et la réponse au traitement, ¹¹ augmenté l’adhérence à la thérapie, ¹² et ont ralenti l'apparition de résistance.^11,13,14

Les nouvelles données démontrent un fardeau relatif plus important des maladies non liées au SIDA chez les personnes infectées par le VIH et exigent leur inclusion dans la définition de la progression de la maladie VIH. ^15-21 Les essais cliniques et les données des cohortes descriptives indiquent que, même avec un nombre élevé de CD4, la réplication non contrôlée du VIH et l'activation immunitaire sont fortement associées au développement des maladies traditionnellement non liées à l'infection par le VIH, telle que des cancers non liés au SIDA (poumon, anal, et les cancers de la tête et du cou ou le lymphome de Hodgkin) ^22-24 et les lésions des organes cibles, incluant les atteintes cardio-vasculaires, ²⁵ hépatiques, ²⁶ et rénales ^27,28. Une grande analyse multi-cohorte de survie chez des personnes naïves de tout traitement ayant des CD4 >350/µL a montré une mortalité accrue même avec des comptes élevés de CD4 par rapport à la population globale. ²⁹ Le risque de développer des cancers ne définissant pas le SIDA est plus élevé lorsque les CD4 sont < 500/µL pendant 1 année ou plus. ³⁰ Les marqueurs de l'inflammation (par exemple, l'interleukine 6) et de la coagulation (par exemple, les D dimères) sont des facteurs prédictifs puissants de mortalité, même à des nombres plus élevés de CD4, et sont étroitement corrélés avec les taux plus élevés d’ARN VIH-1. ^31-33 En outre, un nombre de CD4 > 500/µL peut permettre une espérance de vie normale par la prévention des atteintes immunitaires irréversibles liés à une activation immunitaire prolongé.³⁴

Bien que non conçu pour aborder la question du moment du début de la thérapie, les preuves récentes de l’étude de prise en charge stratégique (SMART) du traitement antirétroviral soutiennent l'hypothèse qu’une réplication virale non contrôlée comporte un risque plus grand de morbidité et de mortalité dans toutes les strates de CD4. ³⁵ Dans cette étude, les maladies opportunistes et le décès se sont produits à des taux plus élevés lorsque la thérapie était interrompue que lorsqu’elle était continue, même avec un nombre de CD4 > 350/µL. Avec des nombres élevés de cellules CD4, ces résultats ont été associés à des taux d'ARN VIH-1 > 400 copies/ml. Les risques de complications cardio-vasculaires, hépatiques, et rénales également étaient plus élevés dans le groupe interruption du traitement que dans le groupe suppression virale continue. ³⁶ Lorsque le traitement était ré-institué, le risque diminuait mais ne revenait pas à la ligne de base. ³⁷ Dans un sous-ensemble de patients naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne recevant pas de traitement, ceux du groupe sans traitement ont eu un taux plus élevé d'événements sérieux non liés au SIDA comparés à ceux du groupe traitement immédiat avec des CD4 > 350/µL. ³⁸ Ces résultats démontrent un rapport puissant entre la réplication non contrôlée du VIH et les multiples maladies non liées au SIDA qui affectent sensiblement la qualité et la durée de la vie, même avec des CD4 >350/µL. Le traitement de toutes les personnes infectées ayant des symptômes liés au VIH et de toutes les personnes asymptomatiques infectées par le VIH avec des CD4 200/µL a été un recommandation consistante.¹ De plus, les études de cohorte longitudinales et les essais cliniques randomisés ont montré que ceux qui commencent un traitement avec des CD4 entre 200/µL et 350/µL ont des taux inférieurs de maladies définissant le sida et de décès et ont plus de probabilité d’atteindre une suppression maximale de réplication virale et des comptes plus élevés de CD4 que ceux qui commencent un traitement avec taux inférieurs de CD4.^19,34,39-52 Bien que toutes les personnes ayant des nombres plus élevés de CD4 ne soient pas des candidats appropriés à un traitement, ces données sont en faveur du bénéfice de la thérapie, particulièrement lorsque d'autres comorbidités ou facteurs de risque de progression de l’infection par le VIH existent. En particulier, une charge virale élevée (>100 000 copies/ml), un déclin rapide des CD4 (>100/µL par an), une co-infection hépatite B ou C (HBV ou HCV), une néphropathie associée au VIH (VIHAN), et des facteurs de risque de maladies non liées au SIDA, en particulier cardio-vasculaires, mérite considération pour commencer déclenchement un traitement indépendamment du nombre de CD4.

D'autres bénéfices du traitement antirétroviral incluent la diminution de la transmission du VIH mère à enfant ⁵³ et la réduction potentielle de la transmission du VIH chez les adultes. ⁵⁴ La thérapie antirétrovirale pouvant diminuer la transmission du VIH dans le contexte des couples séro-discordants, une considération ^55,56 doit être donnée à l’instauration d’un traitement chez le partenaire séropositif mais ne doit pas supplanter les méthodes traditionnelles de prévention. Une consultation de réduction du risque doit faire partie systématiquement des soins et doit être renforcée à chaque interaction patient-clinicien.

Infection primaire par le VIH

Bien que la connaissance continue d’évoluer sur la pathogénie de l'infection par le VIH primaire, aucune preuve définitive en faveur de l’instauration systématique de traitement antirétroviral dans l'infection primaire par le VIH.

Recommandations

La préparation du patient au traitement doit toujours être évaluée avant de commencer un traitement. La thérapie est recommandée (Tableau 1) chez tous les patients présentant une infection établie et symptomatique par le VIH (cotation A1a dans l’encadré) après une consultation appropriée. Chez les personnes asymptomatiques, le traitement doit être initié avant que les cellules CD4 diminuent à moins de 350/µL (AIIa, AIIb). Actuellement, il n'y a aucune donnée randomisée définitive d’essai clinique pour définir un seuil spécifique de CD4 de 350/µL ou plus pour commencer un traitement. Par conséquent, dans ce groupe, les décisions doivent se baser sur les comorbidités, le risque de progression de maladie (y compris risque de maladies non liées au SIDA), et la volonté du patient et sa capacité prévue d'adhérer à un traitement à long terme. Le déclin rapide des CD4 (>100/µl par an), un niveau d'ARN-VIH-1 > 100 000 copies/ml, et les facteurs de risque de maladies cardio-vasculaires et autres non liées au SIDA sont des indicateurs qui favorisent une thérapie plus précoce (AIIa, AIIb). Les facteurs de risque de maladie cardio-vasculaire, telle qu’hypertension, hyperlipidémie, diabète, et tabagisme, doivent être agressivement contrôlés chez tous les patients. Bien que les essais cliniques contrôlés n'aient pas directement traité la question de savoir si un début plus précoce des traitements antirétroviraux pourrait réduire le risque cardio-vasculaire ou les autres affections non liés au SIDA, il est clair que le risque est plus important lorsque la réplication virale n’est pas contrôlée. La promptitude, les interactions médicamenteuses, les défis d'adhérence, les toxicités, et les coûts doivent être pris en compte lorsque l’on détermine si l’initiation d’un traitement à des nombres plus hauts de CD4, montre qu’un traitement doit être soutenu. Il n'y a aucune limite supérieure pour les CD4 permettant de commencer un traitement quand 1 ou plus de ces considérations sont présentes. Une évaluation individuelle risque-bénéfice est appropriée dans ces circonstances. Les cliniciens devraient suivre les recommandations actuelles de dépistage des affections malignes, en mettant en application un dépistage plus précoce lorsque les facteurs de risque le justifient. Puisque les personnes infectées continuent à être identifiés à une étape avancée de la maladie, la mise en œuvre d’un test systématique du VIH volontaire et la consultation utilisant une technologie de test rapide est importante pour identifier le traiter plus tôt l'infection par le VIH.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Recommandations pour commencer un traitement antirétroviral chez des adultes naïfs de tout traitement ayant une infection par le VIH-1 établie a

QUE COMMENCER ?
Données récentes : choix du protocole initial

Le choix initial d'un régime antirétroviral dépend de la susceptibilité aux antirétroviraux du patient. La transmission des variantes résistantes dans les pays développés va de 5% à 20%.^57,58 Le choix étant en plus influencé par des facteurs comme le fardeau du nombre de pilules, la fréquence du dosage, la tolérance prévue, les états de comorbidité, et les profils d'événement défavorables à court et long terme. Le potentiel d'apparition d’une résistance lors de la thérapie et les options de traitement ultérieures peuvent également affecter la conception du premier protocole.

Comparaisons IP contre NNRTI. L'étude A5142 du groupe (ACTG) d’essais cliniques sur le SIDA a comparé 3 protocoles initiaux chez 757 patients : efavirenz plus 2 NRTI, lopinavir amplifié par ritonavir (lopinavir/r) plus 2 NRTI, et efavirenz plus lopinavir/r sans NRTI. Efavirenz plus 2 NRTI ont permis un délai plus long avant échec virologique et un taux inférieur d'échec virologique que le lopinavir/r plus 2 NRTI (24% contre 37%, respectivement).⁵⁹ Quatre-vingt-neuf pour cent des patients débutant efavirenz plus 2 NRTI ont donné des taux ARN VIH < 50 copies/ml à 96 semaines comparées à 77% de ceux sous lopinavir/r plus 2 NRTI. Les augmentations des CD4 à 96 semaines étaient plus grandes chez les patients sous lopinavir/r plus 2 NRTI que chez ceux sous efavirenz plus 2 NRTI (287/µl contre 230/µl, respectivement). Des diarrhées de grade 3 ou 4 et des modifications des triglycérides se sont produites plus souvent dans le groupe sous lopinavir/r plus 2 NRTI, tandis que des élélvations de la lipase de ce type étaient plus fréquente sous efavirenz plus 2 NRTI. Une augmentation du cholestérol total médian, du cholestérol des LDL, et des taux HDL étaient semblables dans les 2 groupes NRTI, tandis que des augmentations des taux des triglycérides étaient inférieures sous efavirenz plus 2 NRTI.⁶⁰ La perte de graisse était la plus prononcée lorsque l'efavirenz était associé à la stavudine ou la zidovudine. Il n'y a aucune preuve que l'efavirenz combiné aux NRTI non thymidiniques soit associé à une lipoatrophie.⁶¹

Protocoles à base de NNRTI. La réponse virologique aux protocoles contenant l'efavirenz plus 2 NRTI est durable^59,62,63 et conforme à travers les strates de charge virale et du nombre de CD4. ⁶⁴ Dans une étude rétrospective examinant l'activité de l'efavirenz plus 2 NRTI dans de larges strates de CD4 et d’ARN-VIH, le délai avant échec virologique n'a pas différé chez les patients ayant des charges virales avant traitement > 300 000 copies ARN /ml et des CD4 > 50/µL comparés aux autres patients.⁶⁵ Bien que les dimensions de l'échantillon aient été limitées, les patients présentant des niveaux d'ARN VIH à la ligne de base > 750 000 copies/ml ont eu des réponses semblables au traitement.

Protocoles basés sur les IP (Tableau 2). Dans une étude en ouvert et randomisée, fosamprenavir/r deux fois par jour a été non inférieur à lopinavir/r deux fois par jour.¹³ Les réponses au traitement ont été similaires chez ceux ayant des charges virales < 100 000 copies/mL et dans toutes les strates de CD4. Les échecs virologiques ont été rares (6%-7%) et on n'a observé aucune résistance associée à une mutation majeure des IP.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Etudes choisies comparatives sur les inhibiteurs de protéase amplifiés par ritonavir a

Atazanavir/r a également été non inférieur à lopinavir/r à 48 semaines dans une étude en ouvert. Peu de patients dans l'un ou l'autre groupe ont atteint un niveau d'ARN VIH < 50 copies/ml si leur taux ARN VIH à la ligne de base était au moins de 100 000 copies/ml. Les patients présentant des taux de CD4 inférieurs ont semblé répondre moins bien à lopinavir/r. Les pourcentages de changement des taux de cholestérol total et de triglycérides (mais pas des LDL et des HDL) étaient plus élevés dans le groupe lopinavir/r.⁶⁶

Darunavir/r a été comparé à lopinavir/r à 48 semaines dans une étude randomisée en ouvert. ⁶⁸ Lopinavir/r pouvait être administré une fois (<25% des patients) ou deux fois par jour ; seulement 2% a commencé le traitement avec des comprimés de lopinavir/r. La dose de darunavir/r était 800 mg/100 mg une fois par jour, pas la dose actuellement approuvée de 600 mg/100 mg deux fois par jour chez les patients déjà traités. La différence entre les groupes de réponse < 50 ARN VIH-1 copies/ml à 48 semaines a été en faveur du darunavir et a répondu à des critères de non infériorité mais pas de supériorité. Dans la strate ARN VIH de 100 000 copies/mL ou plus, la réponse dans le groupe darunavir/r était supérieure à celle du groupe lopinavir/r. Les différences entre les groupes ont semblé être dues à la réponse des patients ayant reçu lopinavir/r une fois par jour. Les patients n'ont pas acquis de mutations importantes de résistance aux IP. Saquinavir/r était également non inférieur à lopinavir/r dans une étude randomisée et en ouvert.⁶⁷

L'utilisation de de lopinavir/r sous forme gel doux, qui ne sera bientôt plus disponible, complique l'interprétation des études mentionnées ci-dessus. Une étude randomisée et préliminaire a comparé lopinavir/r une fois par jour contre deux fois par jour combiné au tenofovir et à emtricitabine. ⁶⁹ Un essai comparatif de huit semaines avec capsules de gel à des comprimés ont été inclus dans l’étude globale, bien que tous les patients aient reçu la formulation comprimés après 8 semaines. Le groupe une fois par jour était non inférieur au groupe deux fois par jour, contrairement à l'étude comparative lopinavir/r et darunavir/r, et aucune différence substantielle des réponses au traitement n'a été observée entre les strates d'ARN VIH (<100 000 et 100 000 copies/ml). Il n'y avait aucune différence pour la tolérance ou les événements défavorables.

Dans une étude randomisée plus petite, il y a eu peu d'échecs virologiques et moins d'apparition de résistance avec atazanavir/r (300 mg/100 mg une fois par jour) qu'avec l'atazanavir non amplifié (400 mg une fois par jour), tous les deux combinés à 2 NRTI. Les différences des variations médianes des lipides étaient faibles.⁷⁰

Depuis les directives précédentes, le fosamprenavir une fois par jour, 1400 mg, avec ritonavir, 100 mg, a été approuvé chez les patients naïfs de tout traitement, bien que les données comparatives soient limitées. Une petite étude randomisée comparant fosamprenavir/r à atazanavir/r une fois par jour, les deux en combinaison avec une dose fixe emtricitabine/tenofovir, n'a trouvé aucune différence substantielle entre les groupes.⁷¹

Composants à double NRTI. Les doubles NRTI demeurent l'épine dorsale de la plupart des protocoles initiaux. Des données assez larges soutiennent l'inclusion de la lamivudine ou de l'emtricitabine en tant qu’un des 2 NRTI. Tenofovir/emtricitabine et abacavir/lamivudine sont pris une fois par jour. Les données à long terme pour tenofovir/emtricitabine soutiennent son utilisation dans la thérapie initiale, ^61-63 bien que les individus ayant un dysfonctionnement rénal majeur ou ayant besoin d'autres agents néphrotoxiques puissent avoir un plus grand risque de toxicité rénale. Des diminutions modestes de la densité osseuse ont été observées, ⁶³ et une hypophosphatémie peuvent survenir. ⁷² L'impact à long terme du tenofovir sur le métabolisme des os, le métabolisme des phosphates, ⁷³ et la fonction rénale a besoin davantage d'évaluation. Tenofovir, emtricitabine, et efavirenz sont formulés dans une seule pilule prise une fois par jour.

Abacavir/lamivudine est actuellement comparé à tenofovir/emtricitabine dans une étude clinique, randomisée, en aveugle, de 96 semaines chez 688 patients naïfs de tout traitement. ¹⁰ Les deux combinaisons double NRTI sont appareillées à lopinavir/r une fois-par jour. A l'analyse du critère primaire à 48 semaines, 68% des patients sous abacavir/lamivudine et 67% de ceux sous tenofovir/emtricitabine avaient des taux d'ARN VIH < 50 copies/ml. Dans la strate ayant des charges virales de dépistage de 100 000 copies/ml ou plus, 63% et 65% des patients avaient des taux d’ARN VIH < 50 copies/ml dans les groupes abacavir et tenofovir, respectivement ; un échec virologique confirmé s'est produit pour 12% et 11%, respectivement, des patients sur 48 semaines. Les changements des triglycérides médians et des taux de LDL étaient plus grands dans le groupe abacavir.

Contrairement à ces résultats, l'étude en cours ACTG A5202 sur environ 1800 patients naïfs de tout traitement comparant les mêmes 2 combinaisons de double NRTI, en même temps qu'une comparaison efavirenz avec atazanavir/r, a été modifiée lorsqu’une revue du comité de surveillance des données et de la tolérance a noté un taux plus élevé d'échec virologique chez les patients présentant des charges virales au dépistage de 100 000 copies/ml ou plus dans le groupe abacavir/lamivudine que dans le groupe tenofovir/emtricitabine. Le rapport prévu de risque d'échec virologique cumulé dans cette strate était de 2.33 (intervalle de confiance à 95% [IC], 1.46-3.72 ; P=0.0003) (http://www.aactg.org/news_results.asp).

Une grande étude de cohorte en collaboration a étudié l'association de l'utilisation de NRTI avec un infarctus du myocarde ultérieur. ^74,75 Après contrôle pour de nombreux facteurs, un risque plus élevé d'infarctus du myocarde lié à l'utilisation récente d'abacavir ou de didanosine (taux relatifs, 1.90 [IC 95%, 1.47-2.45] et 1.49 [IC 95%, 1.14-1.95], respectivement) a été démontré. L'exposition cumulative n'était pas prédictive, et ceux qui n'avaient pas pris abacavir ou didanosine pendant 6 mois ou plus n'avaient pas eu de risque accru. Le risque absolu global était faible mais était plus grand chez ceux ayant un risque plus important d’infarctus du myocarde, sur la base des facteurs de risque cardio-vasculaires traditionnels. Bien qu'une association ait été démontrée dans cette étude, la cause n'est pas établie.

Autres combinaisons initiales. L'étude d'ACTG A5142 a inclus un groupe sans NRTI avec efavirenz, 600 mg une fois par jour, avec lopinavir, 533 mg/ritonavir, 133 mg, deux fois par jour ⁵⁹ ayant eu un délai avant échec virologique à efavirenz plus 2 NRTI lors de l'analyse globale, bien que dans la strate de 100 000 ARN VIH copies/ml ou plus, le délai avant échec virologique ait été plus court. L’augmentation des graisses des membres était plus grande dans le groupe efavirenz/lopinavir/r, la toxicité biologique était plus commune (principalement en raison des élévations des triglycérides), et l'apparition d’une résistance était plus fréquente que dans les 2 groupes NRTI.

La monothérapie initiale avec IP a été également évaluée dans une petite étude, randomisée, en ouvert comparant lopinavir/r seul à lopinavir/r plus zidovudine et lamivudine chez des patients présentant des charges virales à la ligne de base < 100 000 copies/ml.⁷⁶ Peu de patients recevant un IP en monothérapie ont eu des taux d'ARN VIH inférieures à la limite de détection, et un plus grand nombre sous IP en monothérapie a eu une apparition de mutations de résistance aux IP, suggérant que cette approche devrait actuellement être considérée sous-optimale.

Dans une autre étude randomisée, en ouvert, chez 114 patients, 4 NRTI (zidovudine, lamivudine, abacavir, et tenofovir) a montré une activité antirétrovirale semblable à efavirenz plus zidovudine et lamivudine ; 68% et 67% ont eu des niveaux d'ARN VIH < 50 copies/ml à 48 semaines, respectivement.⁷⁷

Nouvelles classes médicamenteuses en traitement initial. Raltegravir, un inhibiteur de transfert de brin d'intégrase, ⁷⁸ a été approuvé en 2007 chez les patients déjà lourdement traités.^79,80 Il a été comparé à efavirenz chez des patients naïfs de tout dans une étude randomisée et partiellement en aveugle dans laquelle les patients ont reçu 1 de 4 doses de raltegravir (100, mg 200, 400, ou 600 deux fois par jour) ou d'efavirenz, chacun combiné avec tenofovir et lamivudine. À 48 semaines, les proportions de patients ayant eu un taux d'ARN VIH < 50 copies/ml étaient semblables dans les 5 groupes, allant de 83% 88%.⁸¹ Une étude de phase 3 a comparé le raltegravir, 400 mg deux fois par jour, à efavirenz une fois par jour, chacun appareillé avec 2 NRTI, est en cours.

Maraviroc, un antagoniste CCR5 approuvé en 2007 chez les patients déjà traités, a une activité antirétrovirale seulement dans les patients présentant des variantes VIH-1 qui emploient exclusivement le corécepteur CCR5 (nommé virus R5). Maraviroc a été comparé à efavirenz, chacun combiné avec zidovudine/lamivudine, dans une étude randomisée, à double insu, de phase 3 chez des patients naïfs de tout traitement avec virus R5.⁸² A 48 semaines, 69.3% et 65.3% des patients avaient une charge virale < 50 copies/ml dans les groupes efavirenz et maraviroc, respectivement ; le critère pré-spécifié de non infériorité n'a pas été rempli.

Recommandations

Deux NRTI plus efavirenz (AIa) ou un IP/r (AIa, AIb) sont recommandés pour la thérapie initiale (Tableau 3). La simplicité de la thérapie, le nombre de comprimés, la tolérance, le désir de grossesse, les interactions médicamenteuses, la résistance au traitement primaire, et les états de comorbidité sont susceptibles d'influencer le choix entre ces 2 options recommandées. Efavirenz n'est pas recommandé chez les femmes au cours du premier trimestre de la grossesse ou qui envisagent une grossesse (AIIa). Le traitement de ces patients présentant une résistance médicamenteuse transmise doit être guidé par les résultats des tests de résistance (BIIa, BIIb). Nevirapine est une alternative à efavirenz quand un régime basé sur des NNRTI est désiré et les cellules CD4 sont < 250/µL et 400/µL chez les femmes et les hommes, respectivement (AIa).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Agents recommandés de traitement antirétroviral initial et considérations pour choisir un protocole

Des IP amplifiés par ritonavir, les agents recommandés incluent lopinavir/r (AIa), atazanavir/r (AIb), fosamprenavir/r (AIa), darunavir/r (AIb), ou saquinavir/r (AIb). Le choix d l’IP/r est influencé par des facteurs tels que la fréquence du dosage, du nombre de comprimés, la coformulation, le besoin de réfrigération, le profil d'effet nuisible, les médicaments concomitants, les comorbidités, la présence d’une résistance au traitement primaire, et le coût.

Lopinavir/r a été l’IP amplifié par ritonavir le plus intensivement étudié et a servi de comparateur à la plupart des essais cliniques des autres IP amplifiés par ritonavir. C'est la seule option amplifiée coformulée d’IP, et le comprimé en combinaison n'exige pas de réfrigération. Il peut être donné une fois (BIa, AIb) ou deux fois (AIa, AIb) par jour chez les patients naïfs de traitement, peut être le plus susceptible de provoquer une diarrhée, et peut avoir le plus grand effet négatif sur les taux de triglycérides.

Atazanavir amplifié par ritonavir (AIb) une fois par jour a une activité semblable à lopinavir/r, avec peu d'effets nuisibles gastro-intestinaux, un profil plus favorable sur les lipides, et une charge de comprimés inférieure.⁶⁶ La co-administration avec des agents de réduction d’acidité doit être prudente. ^86,87 Fosamprenavir/r peut être donné deux fois par jour (AIa) ¹³ ou une fois par jour avec 200 mg ou 100 mg de ritonavir (BIa). Avec le dosage deux fois par jour, le profil d'effet nuisible et les effets sur les lipides sont semblables à lopinavir/r. ¹³ Saquinavir/r (AIb) deux fois par jour est également non subordonné à lopinavir/r deux fois par jour, ⁶⁷ avec moins de diarrhée et des changements plus favorables des triglycérides.

Darunavir/r (AIb) une fois par jour est également bien toléré, avec une activité semblable à lopinavir/r. ⁶⁸ Actuellement, la formulation du darunavir étudiée dans l'épreuve de phase 3 n'est pas disponible. L'utilisation de darunavir/r en traitement initial doit être équilibrée contre son efficacité prouvée chez les patients ayant un virus multirésistant. La discussion est de savoir si le darunavir doit être employé chez les patients ayant un virus susceptible au traitement ou doit être réservé aux patients ayant une résistance primaire ou acquise au traitement.^88-91

Les IP non amplifiés ne sont pas recommandés. Cependant, la considération de leur utilisation surgit dans des circonstances fortement sélectionnées; par exemple, chez les personnes qui ne sont pas des candidats à un traitement basé sur les NNRTI ou qui ont une intolérance ou des contre-indications au ritonavir, atazanavir, fosamprenavir, et, dans certains cas, nelfinavir sont des candidats à envisager, mais un protocole sans IP, sans NNRTI tel que le raltegravir plus 2 NRTI est une autre alternative, en attendant les résultats de l’étude de phase 3.

Les NRTI recommandés dans le régime initial sont des combinaisons à dose fixe tenofovir/emtricitabine (AIa) ou abacavir/lamivudine (AIa). Les données sont publiées ou sont présentées depuis la publication de 2006 de ces directives et continuent à soutenir l'efficacité et la sécurité d’emploi de tenofovir/emtricitabine. L'association récemment rapportée d'abacavir à un plus grand risque d'infarctus du myocarde devrait être considérée chez les patients ayant des risques connus ou élevés de maladie cardio-vasculaire. La diminution d’efficacité virologique d'abacavir/lamivudine comparés à tenofovir/emtricitabine (chacun en combination avec efavirenz ou atazanavir/ritonavir) chez des patients présentant des charges virales de plus de 100 000 copies/mL rapportés dans 1 étude randomisée doit être également considérée. Les données sont jusqu'ici insuffisantes, pour supprimer l'abacavir comme agent recommandé NRTI de thérapie initiale.

Zidovudine/lamivudine deux fois par jour est un agent alternatif de double NRTI (AIa), bien que les effets gastro-intestinaux et sur le système nerveux central et les associations avec une lipo-atrophie et une anémie rendent ce choix moins souhaitable.

La quadruple combinaison NRTI abacavir/lamivudine/zidovudine/tenofovir (BIIa) ⁷⁷ peut être envisagée dans des circonstances spécifiques, telles que la co-administration à un traitement anti-tuberculeux ou lorsqu’une comorbidité oblige à un traitement avec d'autres médicaments ayant des interactions médicamenteuses substantielles avec les NNRTI et les IP. Lopinavir/r plus l'efavirenz (AIa) ⁵⁹ peuvent également être considérés pour éviter l'utilisation de NRTI, bien que des anomalies lipidiques soient communes. Actuellement, la thérapie initiale avec raltegravir doit être seulement envisagée dans des circonstances fortement spécifiques (BIa). L'utilisation du maraviroc (CIb) ou d’un IP/r en monothérapie (la CIb) comme thérapie initiale n'est pas actuellement recommandée.

SUIVI DU PATIENT
Considérations

Les recommandations de bilan initial des personnes infectées par le VIH nouvellement diagnostiquées n'ont pas changé sensiblement sauf qu’un test génotypique de résistance à la ligne de base doit être réalisé chez tous les patients naïfs de tout traitement indépendamment de la durée prévue de l’infection à la ligne de base.⁹² Le nombre de CD4 et les mesures périodiques du de l’ARN VIH-1 guident la synchronisation de la thérapie initiale. La présence d’une infection HBV ou HCV, l'évidence de VIHAN, ou le risque cardio-vasculaire peuvent également influencer le déclenchement et le protocole de thérapie et doivent, en conséquence, être évalués.

Suivi de la réponse thérapeutique

Un traitement efficace doit généralement avoir comme conséquence au moins une diminution de 10 fois (1.0 log10) des ARN VIH-1 copies/ml dans le premier mois et une suppression < 50 copies/ml à 24 semaines, selon la charge virale avant traitement.¹ Une fois que la suppression de l'ARN VIH-1 est confirmée, elle doit être évaluée à intervalles réguliers (par exemple, chaque 3 ou 4 mois). ¹ Des épisodes isolés de virémie basse (« blips ») ne sont pas prédictif d'un échec virologique ultérieur, mais des élévations constantes à plus de 50 copies/mL répondent à une définition stricte d'échec virologique. Un rebond de la charge virale confirmé devrait inciter à une évaluation soigneuse de la tolérance du protocole, des interactions médicamenteuse, et de l'adhérence du patient. Le nombre de cellules CD4 doit généralement être évalué de concert avec la charge virale. Une fois que les comptes des CD4 sont uniformément < 350/µL, cependant, une surveillance moins fréquente des CD4 (tous les 6 mois) est raisonnable si la charge virale demeure supprimée.

Test de résistance

Des directives mises à jour de l’IAS-USA pour l'utilisation d’un test de résistance médicamenteuse antirétrovirale ont été publiées.⁹² Pour un échec thérapeutique avec des taux d'ARN VIH-1 > 500 à 1000 copies/ml, le test de résistance est essentiel et doit être fait quand le patient prend le protocole défaillant. ⁹²

Tropisme

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 exige deuxième récepteur, le récepteur 4 de la chimiokine CCR5 ou CX (CXCR4), pour entrer dans les cellules CD4. Le virus peut exclusivement utiliser CCR5 (virus R5) ou CXCR4 (virus X4) ou peut utiliser les deux récepteurs (tropisme double). Les variantes du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 chez un individu infecté peuvent être R5 seulement, X4 seulement, ou un mélange de R5, de X4, et de variantes à tropisme double (populations à tropisme double/mixte). La plupart des variantes transmises sont R5, et le virus R5 prédomine tôt au cours de l'infection. Le maraviroc, antagoniste CCR5, prévient le virus R5 et peut fournir une activité virologique supplémentaire chez les patients à virus R5 ⁹³ ; il a peu ou pas d'activité chez les patients ayant un tropisme double/mixte ou à tropisme X4. ⁹⁴ ainsi, évaluation du tropisme avant l'utilisation du maraviroc est essentiel. ^92,95

Suivi de la toxicité du traitement

En équilibrant les risques et les bénéfices associés à un traitement particulier, il est important de se rendre compte que les complications cardio-vasculaires, hépatiques, et rénales peuvent non seulement refléter la toxicité du traitement mais peuvent également être associées à une réplication non contrôlé du VIH.^36-39 Des évaluations cliniques et de laboratoire appropriées des états de comorbidité doivent être faites avant de débuter un traitement et durant le suivi. Par exemple, les risques de maladie cardio-vasculaire doivent être évalués par des algorithmes disponibles. L'algorithme de risque de Framingham peut être le plus approprié, bien qu'il puisse sous-estimer le risque de maladie cardio-vasculaire dans le contexte de l’infection par le VIH. ⁹⁶ Des directives pour prévenir et contrôler les complications métaboliques de l'infection par le VIH sont disponibles. ⁹⁷

Une évaluation de la fonction rénale doit être faite avant de démarrer et durant l'utilisation du tenofovir, permettant d’éviter, la modification de dose ou de faire une substitution opportune du traitement quand approprié.²⁷

Dépistage de HLA-B*5701

L’essai clinique PREDICT a démontré la valeur clinique du dépistage éventuel de HLAB* 5701 pour identifier des patients à risque de réaction d'hypersensibilité associée à l’abacavir (HSR).⁸⁴ Ceux ayant un dépistage négatif pour HLA-B*5701 développent rarement une HSR à l'abacavir immunologiquement confirmé; approximativement 50% des patients HLA-B*5701-positifs développent une HSR immunologiquement confirmée avec abacavir. Ainsi, les patients positifs pour HLAB* 5701 ne devraient pas recevoir d’abacavir. Quand un patient est négatif pour HLA-B*5701, ceci ne doit pas remplacer un suivi soigneux car des formes cliniques de HSR à l’abacavir peuvent encore se produire chez ces patients, quoique rarement.

Suivi thérapeutique

Le rôle clinique de la surveillance thérapeutique du traitement demeure controversé, et des données définitives n'ont pas émergé depuis la dernière édition des directives pour baser une recommandation définitive. ^98-100 En cas de disponibilité d’analyses exécutées par un laboratoire de qualité, ¹⁰¹ la surveillance du traitement par les IP et NNRTI peut être sélectivement utile chez les femmes enceintes, ^102,103 les enfants, ^104,105 et les patients ayant des insuffisances rénales ou hépatique ^106-108 pour potentiellement réduire au minimum la surexposition et les effets défavorables ^108-110 ; quand il y a des interactions médicamenteuses ⁹⁹ ou un échec virologique en l'absence de résistance lorsque l'adhérence est probablement bonne.

Recommandations

Le but de la thérapie antirétrovirale est de réduire et maintenir un niveau d'ARN plasmatique VIH-1 < 50 copies/ml, indépendamment d'une expérience précédente de traitement. L’ARN VIH-1 doit être fréquemment surveillé quand le traitement est initié ou modifié pour échec virologique (par exemple, à 2, 4, 8, et toutes les 4 semaines ensuite) (AIIa) jusqu'à ce qu'il atteigne des niveaux inférieurs aux limites de détection d'analyse, et régulièrement ensuite (par exemple, 3-4 fois par an [BIII]). Une fois que la charge virale est supprimée pendant une période prolongée et le nombre de CD4 stables à 350/µL ou plus, des mesures semestrielles des CD4 sont raisonnables (CIII).

Le test génotypique de résistance à la ligne de base devrait être réalisé chez tous les patients naïfs de traitement (AIIa et, dans les cas d'échec virologique confirmé, AIa). Le test de résistance doit également être considéré après introduction d’un nouveau protocole si la trajectoire de la réduction de l'ARN VIH-1 n'est pas optimale, car des mutations mémorisées peuvent émerger (AII). L'évaluation appropriée des conditions et de la surveillance de comorbidité pour la toxicité doit être faite avant d’initier un traitement et lors du suivi (par exemple, pour l'hyperlipidémie, le risque cardio-vasculaire, la fonction rénale, et les transaminases hépatiques) et peut dépendre partiellement du protocole. Si possible, les patients doivent être interrogés pour l’haplotype HLA-B*5701 si on envisage l'abacavir (AIa) ; ceux positifs au dépistage ne devraient pas recevoir ce traitement (AIa). Ceux négatifs au dépistage peuvent généralement prendre l'abacavir, mais des cas rares de HSR à l'abacavir pouvant se produire chez ces patients, une vigilance clinique pour une suspicion d’HSR à l’abacavir reste appropriée (AIa).

L'évaluation du tropisme viral est recommandée avant l'utilisation du maraviroc (AIb). La surveillance thérapeutique du traitement pour les IP et NNRTI de première génération n'est pas recommandée en tant qu'élément des soins systématiques (CIII).

QUAND CHANGER ET QUE CHANGER
Changer pour des raisons de toxicité ou de confort

Les principes pour modifier un protocole qui marche sur le VIH n’ont pas changé.¹ Les modifications d’un seul agent pour diminuer la toxicité, éviter les interactions médicamenteuses défavorables, ou améliorer le confort et l'adhérence sont possibles pouvu que l’efficacité du protocole soit maintenu et les interactions médicamenteuses ultérieures soient contrôlées de façon appropriée.^111-115 Le changement vers un IP/r en monothérapie n'est pas recommandé, compte tenu de l’augmentation des taux de virémie de faible niveau, ¹¹¹ à moins que d'autres options soient indisponibles (BI). Une attention doit être portée lors du changement vers la névirapine chez les femmes ayant des CD4 > 250/µL et chez les hommes ayant des CD4 > 400/µL, bien que les études aient suggéré que les risques d'hypersensibilité et d’hépatoxicité soient inférieurs à ceux rapportés chez les patients naïfs qui commencent la névirapine avec des nombres semblables de CD4 (BII).^117,118 Les changements en raison d’une toxicité ne doivent pas être fait prématurément, car les effets nuisibles précoces liés au traitement diminuent avec le temps. Cependant, des effets nuisibles persistants peuvent compromettre l'adhérence et conduite à une résistance.

Recommandations. Le remplacement d’agents simples pour diminuer la toxicité ou les interactions médicamenteuses ou pour améliorer le confort et l'adhérence est acceptable pourvu que l’efficacité du protocole soit maintenue et que des interactions médicamenteuses défavorables ultérieures soient évitées (AIIa). L'histoire du traitement et les résultats antérieurs du test de résistance doivent être réexaminés. Une surveillance étroite du taux de l'ARN VIH-1 après ce changement peut aider à s'assurer que la suppression virologique est maintenue.

Changer pour échec virologique

La suppression de la charge virale à moins de 50 copies/mL est maintenant réalisable chez la majorité des patients ayant un échec virologique, même ceux ayant une multirésistance.^{89, 90,93,119-123}

Le choix d'un nouveau protocole doit prendre en compte l'exposition au traitement, les modèles génotypes ou phénotypiques actuels et antérieurs de résistance, la tolérance, les autres médicaments prescrits avec le potentiel d'interaction, et les raisons de l'échec et doivent inclure l'avis d’un expert si possible. Au moins 2 (et idéalement 3) médicaments actifs doivent être inclus, et l'utilisation de médicaments d’une nouvelle classe doit être envisagée.

Échec des protocoles de première intention se basant sur les NNRTI. Il n'y a aucun avantage à maintenir un NNRTI contre lequel une résistance a émergé. L'échec d'un agent doit être identifié tôt et il doit être discontinué de sorte que des mutations additionnelles aux NNRTI et aux doubles NRTI n'émergent pas pour compromettre les autres agents de la classe. Les échecs de NNRTI en première intention sont typiquement traités avec 2 NRTI actifs plus un IP/r. Si un tel protocole ne peut pas être réalisé, l’etravirine ou un agent d’une nouvelle classe, telle que le raltegravir ou le maraviroc (si le virus est R5 pur), peut être envisagé s’ils sont correctement soutenus par d'autres agents actifs dans le protocole. Bien que l'etravirine maintienne une activité dans un contexte avec moins de 3 mutations NNRTI et ne semble pas être affecté par K103N, ¹²⁴ il doit être soutenu par au moins un NRTI actif et un IP/r. L’etravirine avec 2 seuls NRTI n'est pas recommandé [BI].

Échec des protocoles de première intention des IP/r. Comme avec les régimes NNRTI, l'échec doit être détecté tôt et les mutations identifiées. Chez de nombreux patients, la résistance aux IP a pu ne pas avoir émergé, permettant d’employer un même agent ou un IP/r différent. Pour le virus ayant un certain degré de résistance aux IP, un IP/r avec une activité contre des souches résistantes, telles que lopinavir/r, darunavir/r, ou tipranavir/r, doit être envisagé. Dans ce contexte, darunavir/r est susceptible d'être plus actif que le lopinavir/r⁸⁸ et peut être plus tolérable que tipranavir/r. En l’absence d’une utilisation antérieure, un NNRTI peut être inclus, à condition que les interactions médicamenteuses soient envisagées. Autant que possible, 2 NRTI actifs doivent être inclus. Si l’efficacité combinée est incertaine, l’inclusion d’un agent d'une nouvelle classe, comme un inhibiteur de transfert du brin d'intégrase ou un antagoniste CCR5 (si le virus R5 peut être confirmé par analyse du tropisme), doit être envisagée. Après un échec virologique NNRTI ou d'un protocole initial IP/r, les décisions doivent être individualisés en ce qui concerne le nombre de nouveaux agents et de nouvelles d’agents en combinaison de remplacement. Pour les échecs précoces, l'ordonnancement stratégique des IP doit être fait. Par exemple, pour un virus qui est entièrement sensibles à tous les IP, il n'y a aucun avantage virologique à employer darunavir/r ou tipranavir/r par rapport à lopinavir/r ou atazanavir/r.¹²⁵

Recommandations. L'échec virologique avec un premier NNRTI ou un protocole IP doit être traité tôt avec au moins 2, et idéalement 3, agent entièrement actifs. Pour les échecs NNRTI, la nouvelle combinaison doit inclure, si possible, un agent d'une nouvelle classe (AIa), le plus généralement un IP/r. Avec un échec NNRTI, l’etravirine peut être un agent utile d'un nouveau protocole s'il y a moins de 3 mutations NNRTI, mais il doit être soutenu par une combinaison efficace d'autres agents qui doivent inclure un IP/r (AIa). Selon le profil et les options de résistance des agents disponibles, l'inclusion d'un agent d'une autre nouvelle classe (raltegravir, un inhibiteur d'integrase, ou maraviroc, un antagoniste CCR5) doit être envisagée (BIII).

Résistance multimédicamenteuse (y compris les IP et les NNRTI)

Dans ce contexte, 3 agents actifs, incluant les nouvelles classes d’agents autant que possible, doivent être employés. Les patients ayant un échec de traitement et virus multirésistant bénéficient habituellement d'un IP/r actif contre les souches résistantes, telles que darunavir/r ou tipranavir/r.^90,119 Etravirine peut être appariée à darunavir/r mais pas tipranavir/r¹²⁶ et peut être de valeur selon le nombre de mutations NNRTI. Un ou plusieurs agents de nouvelles classes doivent être inclus, comme le raltegravir ou le maraviroc (si le virus R5 est confirmé).^93,122,123 Enfuvirtide peut être intéressant en dépit de l'injection sous-cutanée et des réactions locales associées.¹²⁷ Il n’existe pas de preuve convaincantes pour utiliser 2 IP/r (double amplification IP). ¹²⁸ Il n’existe pas de nouvelle information sur le rôle de la lamivudine en continue (ou de l'emtricitabine) pour maintenir la mutation de M184V pour moduler le fitness viral.

Agents récemment approuvés particulièrement utiles chez les patients déjà traités par plusieurs médicaments

Raltegravir. Des patients ayant un VIH résistant à une triple classe ont été randomisés pour recevoir raltegravir, 400 mg deux fois par jour, ou un placebo en plus d’une thérapie de fond optimisée dans 2 études de phase III (Tableau 4).^122,123 Des taux d'ARN du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 de moins de 50 copies/ml ont apparu chez 65% des patients prenant raltegravir et chez 31% des groupes témoins. Les réponses virologiques étaient plus importantes dans le sous-groupe de patients présentant des taux plus bas d'ARN VIH-1 à la ligne de base, des nombres plus élevés de CD4 à la ligne de base, et ayant eu des agents plus actifs en traitement optimisé de fond. Il y avait des nombres plus élevés statistiquement non significatifs de cancers chez les patients randomisés vers l’agent actif (risque relatif à 48 semaines, 1.5 ; IC 95%, 0.5-6.3). On ne sait pas si ce déséquilibre est lié au traitement ou reflète des complications prévues dans une population de patients avancés. La résistance au raltegravir demeure à l'étude mais semble impliquer un minimum de 2 mutations dans 1 des 2 voies de l'enzyme intégrase (Q148H/K/R ou N155H).¹²⁹ Le raltegravir est un agent efficace chez les patients présentant une multirésistance, mais compte tenu de sa barrière génétique relativement basse à la résistance, il doit être soutenu par d'autres agents.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4. Essais sélectionnés d’agents nouvellement disponibles chez des patients déjà traités

Maraviroc. Maraviroc a été évalué dans les patients classe-expérimentés triples avec le virus R5 dans 2 études de la phase 3 (tableau 4) .93 que le changement moyen de l'ARN VIH-1 de la ligne de base du groupe de placebo était –0.78 log10 copies/mL comparé à –1.68 log10 copies/mL avec une fois-par jour le maraviroc et le –1.84 log10 copies/mL avec deux fois par jour le maraviroc. Maraviroc n'a pas été associé à une plus grande incidence de malignité, mais la question a été soulevée avec une autre drogue d'investigation dans cette classe, vicriviroc, ainsi le suivi soigneux de la phase 4 est continu. La résistance au maraviroc se produit typiquement par l'apparition du virus de X4 ou de dual-/mixedtropic préexistentiel dans la population virale ; un deuxième mécanisme implique des mutations se développant dans gp120 de VIH-1 qui permettent au virus d'utiliser le récepteur CCR5 en présence du maraviroc attaché.

Etravirine. L’etravirine a été évalué chez les patients déjà traités dans 2 études parallèles dans lesquelles les patients recevaient etravirine, 200 mg deux fois par jour, ou un placebo assorti avec darunavir/r et un traitement optimisé de fond.^120,121,130 A 48 semaines, 65% des patients randomisés à l'etravirine, comparés à 39% à 40% des patients randomisés au placebo, ont eu des niveaux d'ARN VIH-1 < 50 copies/ml. Les agents plus actifs dans la thérapie optimisée de fond ont produit de plus grands taux de réponse. La présence de 3 mutations ou plus NNRTI a été associé à une mauvaise réponse virologique.¹²⁴ La plupart des données sur cet agent dérivent d’études dans lesquelles il était combiné avec darunavir/r et d'autres agents actifs, aussi son utilisation avec d'autres combinaisons doit être considérée avec précaution.

Recommandations. Le but thérapeutique de la suppression de l’ARN VIH-1 < 50 copies/mlL chez des patients déjà traités, présentés dans le dernier rapport, ¹ a été renforcé par les progrès récents (AIa). Les protocoles doivent inclure au moins 2, et idéalement 3, agents entièrement actifs (AIa), et au moins 1 nouvelle classe doit être inclus (AIa). L'avis d’un expert doit guider le traitement des patients présentant une multirésistance (BIII).

Les IP/r actifs contre les virus résistants (darunavir/r ou tipranavir/r) sont souvent les bases d'un nouveau protocole. Ajouter du raltegravir fournit un agent efficace d'une nouvelle classe. Raltegravir a une barrière génétique relativement basse à la résistance et doit, ainsi, être protégé par l'addition d'autres agents pour empêcher une poussée virologique (AIa).

Etravirine peut être une adjonction importante à un nouveau protocole si aucune ou seulement 1 ou 2 mutations NNRTI de résistance sont présentes (AIa), et elle doit être soutenue par un traitement de fond efficace (par exemple, IP amplifié tel que darunavir/r). L’étravirine ne doit pas être employé avec tipranavir/r en raison des interactions (AII).

Chez les patients ayant un virus R5, le maraviroc peut fournir un autre agent actif d'une nouvelle classe (AIa). Le tropisme doit être évalué en cas d'utilisation du maraviroc (AIa). Les problèmes concernant la sensibilité limitée des analyses du tropisme excluant la présence des virus X4 sont abordés par le développement et la disponibilité d’analyses plus sensibles. Maraviroc est particulièrement important à envisager si l’agent IP/r du protocole est compromis par une résistance aux IP.

En dépit de son inconfort, l'enfuvirtide reste un agent important chez les personnes ayant une multi-résistance, particulièrement chez ceux ayant un problème plus important avec les IP.

Les NRTI sont souvent inclus dans les nouveaux protocoles des patients déjà lourdement traités mais fournissent typiquement une activité partielle et d’appoint, compte tenu de la présence d’une résistance croisée des classes en raison d’une exposition antérieure au traitement. Leur utilisation comme appoint est recommandée dans les situations où une activité antirétrovirale résiduelle est vraisemblablement présente et la tolérance bonne (BIa).

TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL DANS DES POPULATIONS SPECIFIQUES
Dans au moins 3 circonstances, une attention spéciale doit être accordée à l’initiation de la thérapie.

Personnes infectées par le VIH à risque de maladies opportunistes spécifiques et de co-infections

La présence de coinfections, ou un haut risque de maladies opportunistes, peut être un fort argument en faveur de l’initiation plus précoce du traitement. L'affection hépatique associée à HBV et HCV progresse plus rapidement dans les populations coinfectées par le VIH-1 que chez ceux atteints seulement par HBV ou HCV. La progression des troubles hépatiques est plus lente chez les patients co-infectés par VIH/HCV recevant une thérapie antirétrovirale efficace.¹³¹ Pour HCV (par exemple, peginterferon alpha plus ribavirine) la thérapie est limitée par la toxicité, les problèmes d'adhérence, et l'efficacité limitée, en particulier avec le génotype HCV 1 et 4. Par conséquent, le commencement d’une thérapie antirétrovirale, indépendamment du nombre de CD4 chez ceux co-infectés avec les génotypes 1 et 4 de HCV, chez ceux avec les génotypes 2 ou 3 qui ne tolèrent pas la thérapie, ou chez les personnes qui n’ont pas de clairance du virus en dépit d'un protocole anti-HCV pourrait sensiblement réduire le taux de progression des affections hépatiques.

Dans la co-infection par HBV, le traitement du VIH doit être considéré pour n'importe quel compte de CD4. Un certain nombre d’agents VIH (tenofovir, emtricitabine, lamivudine) sont appropriées pour la thérapie de HBV et peuvent être employées dans les régimes initiaux du VIH chez les patients co-infectés par HBV.

La synchronisation d’une thérapie antirétrovirale chez ceux présentant une infection VIH-1 et une infection opportuniste aiguë a été récemment examinée.¹³² Chez des personnes infectées par le VIH-1 présentant un sous-ensemble d'infections opportunistes traitables, la morbidité et la mortalité à six mois ont été réduites chez ceux chez qui la thérapie antirétrovirale avait été initiée plus précocement que chez ceux chez qui la thérapie était retardée. Cette étude a exclu les patients présentant une tuberculose ; ainsi, l'approche optimale pour commencer la thérapie antirétrovirale chez ceux ayant une infection immunologiquement avancée par le VIH et une tuberculose demeure un domaine de recherche active.

Néphropathie associée au VIH

Une fonction anormale du rein est retrouvée jusque chez 30% des personnes infectées par le VIH. ^133,134 Une protéinurie est plus commune chez les personnes d'origine africaine et les personnes ayant un diabète, une hypertension, une co-infection HCV, des antécédents familiaux de maladie rénale, des CD4 < 200/µL, ou un ARN VIH-1 > 4000 copies/ml.^27,133 La thérapie antirétrovirale peut améliorer la fonction rénale dans VIHAN et peut ralentir, sinon arrêter, sa progression.^135-137 Les études d'observation suggèrent que la thérapie antirétrovirale peut prévenir VIHAN, car sa prédominance a diminué à l'ère des traitements hautement actifs. ¹³⁶ Une réplication virale non contrôlée est associée au développement des maladies non associées au SIDA, et la maladie rénale est plus répandue dans l’infection non traitée par le VIH.^27,35,36

Femmes enceintes

La thérapie antirétrovirale des femmes enceintes ayant de l'ARN VIH-1 discernable est indiquée pour améliorer la santé de la mère et pour prévenir la transmission du VIH-1 au fœtus ou à l'enfant en bas âge. La thérapie antirétrovirale ne doit pas être reportée chez les femmes au cours du premier trimestre de la grossesse si elles sont candidates à une thérapie, indépendamment du statut de la grossesse. Des recommandations complètes pour le traitement antirétroviral pendant la grossesse doivent être employées pour guider le traitement.⁵³

Recommandations

Le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience peut être considéré à n'importe quel niveau des CD4 chez les personnes co-infectées avec les génotypes HCV 1a, 1B, ou 4 pour ralentir la progression de l'affection hépatique (AIIa, AIIb). Une thérapie devrait également être envisagée chez ceux ayant les génotypes HCV 2 ou 3 qui n’ont pas de claireance du virus sous thérapie ou qui ne peuvent pas tolérer le traitement du HCV (AIIa, AIIb).

Une coinfection active par HBV devrait inciter à envisager un traitement antirétroviral précoce, indépendamment du nombre de CD4, car une thérapie plus précoce peut réduire le taux de progression de l’affection hépatique (AIIa). Une thérapie antirétrovirale précoce avec au moins 2 agents actifs contre HBV aura probablement un impact salutaire sur l'affection hépatique et réduira le taux d'évolution des variantes de HBV résistantes au traitement. Tenofovir et emtricitabine ou lamivudine sont préférés pour le traitement initial du HBV dans les co-infections. L'activité de l'entecavir contre le VIH n'a pas été encore confirmée dans les essais cliniques ; il ne devrait donc pas être substitué à un NRTI actif dans le traitement du VIH.¹³⁸

Les personnes avec VIHAN devraient commencer une thérapie antirétrovirale (AIIa, AIIb) dès que la maladie rénale est diagnostiquée. ²⁷ Les agents néphrotoxiques potentiels doivent être évités chez les personnes ayant des anomalies rénales, si possible. Quand des agents potentiellement néphrotoxiques comme l'atazanavir (néphrolithiase) et le tenofovir (troubles tubulaires rénaux) sont employés, la fonction rénale doit être suivie attentivement.

CONCLUSIONS
Les 21 années depuis que la zidovudine a été approuvée dans le traitement de l'infection par le VIH ont été les témoins de progrès remarquables dans le contexte de la pathogénie de la maladie, la traduction de cette connaissance dans la thérapeutique pratique, la découverte continue des complications ou des états liés à l’infection par le VIH ou à son traitement qui augmentent la complexité de la prise en charge, et un processus de développement dynamique d’agents a mené à la disponibilité actuelle de plus de 30 différentes drogues et combinaisons à dose fixe pour traiter l'infection par le VIH.

En dépit de ces avances, la prise en charge de la maladie reste contestée par les toxicités, le maintien de l'adhérence, les manifestations cliniques se rapportant aux traitements et à l'infection par le VIH elle-même, et à la menace d’une résistance au traitement. La durabilité et l'expansion des progrès réalisés dépendront du maintien d’un robuste développement de traitements et de la capacité à fournir une thérapie efficace et de la surveillance des outils aux populations affectées du monde. Avec de la créativité et une volonté politique, le progrès et l'approche individualisée de la thérapie antirétrovirale évidente dans le monde développé peuvent être adaptés à une approche de santé publique dans le monde en voie de développement, où 90% de la population du monde infectée par le VIH réside.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Scott M. Hammer, MD, Division of Infectious Diseases, Columbia University College of Physicians and Surgeons, 630W168th St, New York, NY 10032 (smh48{at}columbia.edu).

Contributions des auteurs:

Conception et schéma de l’étude: Hammer, Eron, Reiss, Schooley, Thompson, Walmsley, Cahn, Fischl, Gatell, Hirsch, Jacobsen, Montaner, Richman, Yeni, Volberding.

Recueil des données: Hammer, Eron, Schooley, Volberding.

Analyse et interprétation des données: Hammer, Eron, Reiss, Schooley, Thompson, Cahn, Gatell, Hirsch, Montaner, Richman, Yeni, Volberding.

Rédaction du manuscrit: Hammer, Eron, Reiss, Schooley, Thompson,Walmsley, Cahn, Fischl, Gatell, Hirsch, Jacobsen, Richman, Yeni, Volberding.

Revue critique du manuscrit: Hammer, Eron, Reiss, Schooley, Thompson, Walmsley, Cahn, Gatell, Hirsch, Montaner, Richman, Yeni, Volberding.

Obtention du financement: Jacobsen.

Aide administrative, technique, et matérielle: Hammer, Schooley, Jacobsen, Yeni.

Supervision de l’étude: Hammer, Eron, Cahn, Gatell, Hirsch, Jacobsen, Montaner, Volberding.

Liens financiers: Le Dr Hammer rapporte qu'il a servi de conseiller scientifique à Boehringer Ingelheim, à Bristol-Myers Squibb, à Merck, à Pfizer, à Progenics, à Schering, à Shire, à TaiMed Biologics, et à Tibotec-Virco ; a reçu un contrat de recherche pour essai clinique de Merck ; et a servi au conseil de surveillance de données et de sûreté de Bristol-Myers Squibb. Le Dr. Eron rapporte qu'il était l'investigateur principal avec des bourses de recherches à l'université de Caroline du Nord de Boehringer Ingelheim, de GlaxoSmithKline, de Merck, et de Panacos ; a servi de conseiller à Avexa, à Bristol-Myers Squibb, à GlaxoSmithKline, à Merck, Monogramme, à Panacos, à Pfizer, à Tibotec, et à Tobira ; et était au bureau des orateurs de Bristol-Myers Squibb, de Merck, de Roche, et de Tibotec. Le Dr. Reiss rapporte qu'il a servi dans les comités consultatifs et/ou au bureau des orateurs et a reçu des bourses de recherches de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, Gilead Science, de GlaxoSmithKline, de Hoffmann, de La Roche, de Merck, de Pfizer, de Theratechnologies, et de Tibotec. Le Dr. Schooley rapporte qu'il a servi de conseiller à Achillion, à Anadys, Ardea, à Gilead, à GlaxoSmithKline, à ImQuest, à Inhibitex, à Koronis, à Merck, à Monogramme, à Myriad, à Pfizer, à TaiMed, à Tanox, à Tibotec, à Tobira, et Vertex; a reçu l'appui sous la forme de bourses de Merck et de Chimerix ; et a eu des stocks options chez Achillion et Monogramme. Le Dr. Thompson rapporte qu'elle a reçu des bourses de recherches du consortium de recherches sur le SIDA d'Atlanta d'Abbott, d'Avexa, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Gilead, de Koronis, de Merck, de Panacos, de Pfizer, de Progenics, de Roche, de Serono, de TaiMed, de Theratechnologies, et de Tibotec ; a parlé à des événements commandités par GlaxoSmithKline et Serono ; et a servi de conseiller à ou était aux comités consultatifs scientifiques de GlaxoSmithKline, Gilead, Panacos, Pfizer, Progenics, Serono, et Tibotec. Dr. Walmsley rapporte qu'elle a servi aux comités consultatifs et/ou aux bureaux des conférenciers d’Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck, Pfizer, Roche, et Tibotec. Le Dr. Cahn rapporte qu'il a reçu des honoraires de consultant, d’orateur, pour siéger au comité consultatif scientifique, et/ou des bourses de recherches d'Abbott, d'Avexa, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Hoffmann La Roche, de Merck, de Pfizer, de Pharmasset, Schering-Charrue, et de Tibotec. Le Dr. Fischl rapporte qu'elle a reçu des bourses de recherches d'Abbott Laboratories, de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Merck, Progenics Pharmaceuticals, et de Cytheris et a servi aux comités consultatifs de Merck et de Progenics Pharmaceuticals. Le Dr. Gatell rapporte qu'il a reçu des honoraires d’orateur ou pour participer aux comités consultatifs ou des bourses de recherches d'Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline, d'Idenix, de Janssen, de MSD, de Pfizer, de Roche, de Tibotec, et de Tobira. Le Dr. Hirsch rapporte qu'il a servi aux conseils de surveillance de sûreté et de données pour Merck et TaiMed Biologics. Le Dr. Montaner rapporte qu'il a reçu des bourses, a servi de conseiller, ou a parlé à des événements commandités par Abbott, thérapeutique d'Argos, Bioject Inc, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Science, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Janssen-Ortho, Merck Frosst, Panacos, Pfizer, Schering, Serono Inc, TheraTechnologies, Tibotec, et Trimeris. Le Dr. Richman rapporte qu'il a servi de conseiller à Anadys Pharmaceuticals, Biota, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead Science, à Idenix, Koronis Pharmaceuticals, au Merck, Monogramme biosciences, au Pfizer, Roche, et Tobira. Le Dr. Yeni rapporte qu'il a reçu des bourses de recherches de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Merck, de Roche, et de Tibotec et a servi de conseiller à Bristol-Myers Squibb, à Gilead, à GlaxoSmithKline, à Merck, et à Tibotec. Le Dr. Volberding rapporte qu'il a servi aux comités consultatifs scientifiques de Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck, Pfizer, et Schering ; a participé en tant que membre d'un comité d'adjudication des critères pour Schering pour un essai clinique en cours; a fourni un témoignage expert dans un procès contre Abbott Laboratories ; et a reçu une concession bourse éducative sans restriction de GlaxoSmithKline-Italie. L'IAS-USA a reçu des bourses pour des activités d'éducation médicales continues choisies qui sont mises en commun (aucune compagnie ne soutient un seul effort) d'Abbott Laboratories, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, Gilead Science, de GlaxoSmithKline, de Merck, de Pfizer, de Roche, et de Tibotec. Aucun autre lien n'a été rapporté.

Financement/Soutien: Ce travail a été financé par l'IAS-USA. Les membres du panel servent volontairement (ne sont pas rétribués). Aucun financement du secteur privé ou du gouvernement n’a contribué à ce travail.

Rôle du sponsor: L'IAS-USA a déterminé le besoin de la mise à jour des recommandations, a choisi les membres du panel, et la surveillance administrative et le soutien financier.

Autres contributions: Nous remercions Brian G. Gazzard, MD, FRCP, Chelsea et hôpital de Westminster, Londres, Angleterre ; Michael S. Saag, MD, université de l'Alabama à Birmingham ; Mauro Schechter, MD, PhD, Universidade fédéral de Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brésil ; et Charles C.J. Carpentere, MD, École de Médecine de Brown, Providence, Rhodes Island; pour leurs commentaires précieux; et Michelle Tayag, BS, qui a été rétribuée en tant qu'employée de l'IASUSA, pour son assistance administrative.

Affiliations des auteurs: Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York (Dr Hammer); University of North Carolina at Chapel Hill (Dr Eron); Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands (Dr Reiss); University of California San Diego, La Jolla (Dr Schooley); AIDS Research Consortium of Atlanta, Atlanta, Georgia (Dr Thompson); University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada (Dr Walmsley); Hospital Juan Fernandez/University of Buenos Aires Medical School and Fundacion Huesped, Buenos Aires, Argentina (Dr Cahn); University of Miami, Miami, Florida (Dr Fischl); University of Barcelona, Barcelona, Spain (Dr Gatell); Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (Dr Hirsch); International AIDS Society–USA (Ms Jacobsen) and University of California San Francisco and San Francisco Veterans Affairs Medical Center (Dr Volberding), San Francisco; University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada (Dr Montaner); University of California San Diego and Veterans Affairs San Diego Healthcare System, San Diego (Dr Richman); Hôpital Bichat-Claude Bernard and Xavier Bichat Medical School, Paris, France (Dr Yeni).

FMC disponible en ligne à www.jamaarchivescme.com et questions p 595.

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