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Les essais randomisés et comparatifs VERITAS

John J. V. McMurray, MD; John R. Teerlink, MD; Gadi Cotter, MD; Robert C. Bourge, MD; John G. F. Cleland, MD; Guillaume Jondeau, MD; Henry Krum, MD; Marco Metra, MD; Christopher M. O'Connor, MD; John D. Parker, MD; Guillermo Torre-Amione, MD, PhD; Dirk J. van Veldhuisen, MD; Jim Lewsey, PhD; Aline Frey, PharmD; Maurizio Rainisio, PhD; Isaac Kobrin, MD; Pour les investigateurs VERITAS

RÉSUMÉ
Contexte Les concentrations plasmatiques de l'endothéline-1, peptide vasoconstricteur, augmentent chez les patients en insuffisance cardiaque et des concentrations plus élevées sont associées à un moins bon pronostic. Le tezosentan est un antagoniste du récepteur de l'endothéline-1, à action courte, utilisé en intraveineux, qui a des effets hémodynamiques favorables dans l'insuffisance cardiaque.

Objectif Déterminer si le tezosentan améliore le pronostic des patients ayant une insuffisance cardiaque aiguë.

Schéma, environnement et participants Les essais VERITAS (Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies), deux essais indépendants, randomisés, en double aveugle, contre placebo, en groupes parallèles, ont été menés entre avril 2003 et janvier 2005 dans ces centres répartis en Australie, Europe, Israël et Amérique du Nord. Les patients admis au cours des 24 heures précédents avec une dyspnée persistante et une fréquence respiratoire de 24/minute ou plus étaient éligibles à la condition qu'ils répondent à deux critères sur 4: (1) élévation de la concentration plasmatique de peptide natriurétique de type B-type ou de type N-terminal pro-B, (2) un œdème clinique pulmonaire, (3) une congestion radiologique pulmonaire ou un œdème, ou (4) une dysfonction systolique ventriculaire gauche.

Traitement Perfusion de tezosentan (5 mg/heure pendant 30 minutes, suivis de 1 mg/heure pendant 24 à 72 heures [n=730]) ou un placebo (n=718).

Principaux critères de jugement Les critères primaires étaient la modification de la dyspnée (mesurée aux heures 3, 6, et 24, à l'aide d'une échelle visuelle analogue graduée de 0 à 100) sur 24 heures (comme aire sous la courbe) dans les essais individuels et l'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque au 7ème jour dans les deux essais combinés.

Résultats Parmi les 1435 patients qui avaient reçu le traitement assigné, 855 (60%) étaient de sexe masculin; l'âge moyen était de 70 ans. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (mesurée chez 779 patients [54%]) était de 29% (DS, 11%). Les scores à l'état basal de la dyspnée étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Le tezosentan n'a pas amélioré la dyspnée plus que le placebo dans l'un ou l'autre des essais, avec une différence moyenne thérapeutique de -12 (intervalle de confiance à 95% [IC], -105 à 81) mm/h (P=0.80) dans le premier essai et de -25 (IC 95%, -119 à 69) mm/h (P=0.60) dans le second. L'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque au 7ème jour dans les essais combinés a été de 26% dans chaque groupe de traitement (rapport de cotes, 0.99; intervalle de confiance à 95%, 0.82-1.21; P =0.95).

Conclusion Le tezosentan, antagoniste du récepteur de l'endothéline, n'a pas amélioré les symptômes et résultats cliniques de patients en insuffisance cardiaque aiguë.

Trial Registration clinicaltrials.gov Identifiers: NCT00525707 (VERITAS-1) et NCT00524433 (VERITAS-2).

JAMA. 2007;298(17):2009-2019

L'INSUFFISANCE CARDIAQUE AIGUË est une cause fréquente d'admission en urgence à l'hôpital.^1-3

Le symptôme principal, la dyspnée, est probablement due à une augmentation de la pression capillaire pulmonaire (PCWP), souvent associée à une diminution du volume d'éjection et de l'index cardiaque ainsi qu'à une augmentation des résistances systémiques vasculaires.^1-3 Les objectifs immédiats du traitement sont de soulager la dyspnée et d'améliorer et de stabiliser l'état hémodynamique et clinique du patient.^1-5 Les autres objectifs sont la prévention du décès et des réadmissions, lesquels surviennent fréquemment.^1-5

Actuellement, les patients en insuffisance cardiaque aiguë sont traités avec des médicaments ayant une action diurétique, vasodilatatrice ou inotropique (ou certaines combinaisons de ces actions), bien que la base des preuves pour l'un ou l'autre des traitements dans l'insuffisance cardiaque aiguë soit faible.^1-5

Les endothélines sont des peptides ayant une action vasoconstrictrice puissante ainsi que d'autres effets qui peuvent être délétères dans l'insuffisance cardiaque.^6-8 L'élévation des concentrations d'endothéline plasmatique est un facteur prédictif de pronostic péjoratif chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.^6-8 Le tezosentan est un antagoniste des récepteurs de type A et de type B, à action courte, développé pour une utilisation intraveineuse.^9-13 C'est un vasodilatateur puissant qui réduit les résistances vasculaires systémiques et la PCWP et augmenté le débit cardiaque de manière dose-dépendante.^9-13

Les études VERITAS (Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) ont été conçues pour évaluer l'hypothèse que le tezosentan aurait un effet favourable sur les symptômes et les résultats cliniques chez des patients en insuffisance cardiaque aiguë.¹⁴

METHODES
Le programme VERITAS comprenait deux études indépendantes, identiques et concurrentes (VERITAS-1 et VERITAS-2) menées entre avril 2003 et janvier 2005, dont le schéma a été décrit en détail.¹⁴ L'étude a été approuvée par le comité d'éthique/bureau indépendant de revue de chaque hôpital participant.

Le comité scientifique, un groupe de conseillers, et le sponsor ont conçu les essais et se sont périodiquement rencontrés pour évaluer les progrès de l'étude, résoudre les questions opérationnelles et, à la fin de l'étude, interpréter les résultats. Le bureau indépendant du suivi des données et de la tolérance (DSMB)¹⁴ s'est réuni périodiquement pour revoir les données de l'étude et, après une analyse intermédiaire, pour revoir les données d'efficacité. Le DSMB avait la possibilité de recommander de mettre fin précocement au programme de l'étude (voir ci-dessous) si des questions majeures survenaient concernant la tolérance du tezosentan. L'analyse des données pour le DSMB était effectuée par un groupe de statisticiens indépendants.

Schéma de l'étude

VERITAS-1 et VERITAS-2 étaient des études randomisées, en double aveugle, contre placebo et en groupes parallèles (FIGURE 1). Les patients étaient éligibles s'ils avaient 18 ans ou plus et répondaient aux critères d'inclusion et d'exclusion. Le critère majeur d'inclusion était l'admission à l'hôpital avec une insuffisance cardiaque aiguë au cours des 24 heures précédentes et la persistance d'une dyspnée au repos. Le rapport du patient sur la dyspnée devait être appuyé par une fréquence respiratoire d'au moins 24/minute. Le diagnostic clinique de l'investigateur d'une insuffisance cardiaque devait être appuyé par au moins 2 des 4 critères suivants: (1) élévation de la concentration de peptide natriurétique de type B (BNP) ou N-terminal pro-BNP, (2) oedème pulmonaire à l'examen physique, (3) congestion radiologique pulmonaire ou oedème, ou (4) dysfonction ventriculaire systolique gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] <40% ou indice cinétique pariétal 1.2). Si le patient avait un cathéter dans l'artère pulmonaire, l'index cardiaque (mesuré en l/min par m2) devait être 2.5 et la PCWP 20 mm Hg ou plus.

Voir une version plus large (1438K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Disposition des patients dans VERITAS-1 et VERITAS-2 VERITAS correspond à "Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies" *ICA correspond à insuffisance cardiaque aiguë

Le patient devait aussi avoir reçu au moins une dose de diurétique intraveineux 24 heures ou moins et 2 heures ou plus avant le début du traitement à l'étude (ou une perfusion de diurétique à un taux constant 2 heures). Si les autres traitements intraveineux avaient été initiés avant le début du traitement à l'étude, leur dose devait être stable pendant deux heures ou plus pour les vasodilatateurs, les sympathomimétiques, ou les sensibilisateurs calciques ou pendant 4 heures pour les inhibiteurs de la phosphodiestérase et le nésiritide.

Les critères d'exclusion avaient été décrits dans le detail et incluaient le choc cardiogénique dans les 48 heures, un IDM avec élévation du segment ST, une ischémie évolutive ou l'administration d'un agent throm-bolytique, une hypotension (pression artérielle systolique <100 mg Hg chez les patients ne recevant pas de vasodilatateur ou <120 mm Hg chez ceux recevant un vasodilatateur), une anémie (concentration d'hémoglobine <10 g/dl, hématocrite<30%), ou dysfonction rénale (créatininémie > 2.5 mg/dl [pour convertir en µmol/l, multiplier par 88.4]).¹⁴ Les informations sur la race/ethnie étaient recueillies pour chaque patient au moyen d'un check-list par l'investigateur.

Traitement à l'étude

Après le recueil du consentement éclairé écrit, les patients étaient randomisés 24 heures ou moins après admission en vue de recevoir une perfusion soit de placebo soit de tezosentan, 5 mg/h pendant 30 minutes, suivie par 1mg/h pendant au moins 24 (et jusqu'à 72) heures. Les patients du groupe placebo recevaient un volume identique de perfusion de sérum salé (104 ml pendant les 24 premières heures). Les patients et les investigateurs de l'étude travaillaient en aveugle par rapport à l'assignation aléatoire de l'étude.

Critères primaires de jugement

Le critère primaire de jugement pour chaque patient de l'étude VERITAS était la modification de la dyspnée par rapport à l'état basal durant les 24 premières heures de traitement, mesurée aux heures 3, 6, et 24 sous la forme de l'aire sous la courbe. La dyspnée était évaluée par chaque patient à l'aide d'une échelle visuelle analogique (VAS) consistant de lignes verticales de 10 cm avec la phrase « je ne suis pas essoufflé du tout » en bas de l'échelle et « je suis plus essoufflé que je ne l'ai jamais été » en haut de l'échelle. La VAS était cotée de 0 à 100, mais le patient ne connaissait pas la valeur numérique de sa réponse.

Le critère d'efficacité primaire des études combines était l'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque au 7ème jour. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque pouvait survenir au cours de l'admission initiale ou index ou après la sortie. Une aggravation de l'insuffisance cardiaque au cours de l'admission initiale était définie soit par le développement d'un oedème pulmonaire, un choc cardiogénique ou d'autres signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou comme une absence d'amélioration de l'insuffisance cardiaque du patient sous traitement (échec du traitement). Les deux définitions demandaient au moins un élément parmi les éléments suivants: (1) initiation d'une nouvelle thérapie intraveineuse, (2) ré-institution de la thérapie intraveineuse précédente, (3) augmentation du traitement intraveineux en cours pour insuffisance cardiaque, (4) mise en place d'une assistance mécanique circulatoire (pompe de contre-pulsation intra-aortique) ou respiratoire (y compris avec pression continue positive respiratoire), ou (5) utilisation d'une ultrafiltration, d'une hémofiltration, ou d'une hémodialyse. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque survenant après l'admis- sion index était définie soit par une visite non programmée aux Urgences en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque (oedème pulmonaire, choc cardiogénique, ou autre signe d'aggravation) ou pour admission non programme en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque. Les deux définitions demandaient au moins un des éléments suivants: (1) administration d'un traitement intraveineux pour insuffisance cardiaque, incluant diurétiques, vasodilatateurs, ou agents inotropes positifs; (2) mise en place d'une assistance mécanique circulatoire ou respiratoire; ou (3) utilisation d'une ultrafiltration, hémofiltration, ou hémodialyse.

Principaux critères secondaires

Les objectifs secondaires étaient de déterminer si le tezosentan diminuait l'incidence des décès ou des événements cardio-vasculaires majeurs au 30ème jour, améliorait les constantes hémodynamiques au cours des 24 premières heures (dans le sous-groupe de patients ayant un cathéter pulmonaire en place pour indications cliniques), diminuait la durée du séjour hospitalier initial et le nombre de jours à l'hôpital jusqu'au 30ème jour et influençait la mortalité à 6 mois.¹⁴

Analyses statistiques

Le critère principal des études individuelles, l'aire sous la courbe montrant la modification du score de dyspnée au cours des 24 premières heures de traitement, était analysé comme une variable normalement distribuée (avec une déviation standard attendue de 600 mm/h). L'hypothèse nulle était testée au moyen d'un test t contre une alternative d'une différence moyenne d'au moins 150 mm/h pour le groupe actif par rapport au groupe placebo. Le critère primaire des deux études combinées, l'incidence des décès ou l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, a été analyse comme une variable binomiale. L'hypothèse nulle a été évaluée à l'aide d'un test exact de Fisher contre l'alternative d'une réduction du risque de 25% lorsque le groupe actif était comparé au placebo (avec un taux attendu d'événements de 35%%).

L'erreur globale de type I de 0.05 dans le programme VERITAS était divisée, 0.0008 étant attribué à l'analyse de chaque étude individuelle (0.04 chaque) et 0.0492 (ou 0.0092 en utilisant une erreur globale de type I plus restrictive de 0.01) aux études combinées. L'intention était de soumettre le programme VERITAS pour enregistrement auprès de la FDA (US Food and Drug Administration) pour approbation commerciale si le critère des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque atteignait un niveau de signification inférieur à 0.01 dans l'analyse des études combinées ou si le critère dyspnée était significatif à un niveau inférieur à 0.04 dans l'analyse de chaque étude individuelle (VERITAS-1 et VERITAS-2) ou si le critère des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque était significatif pour une valeur globale de 0.05. Sur la base des conditions ci-dessus et avec une puissance 90% pour chacune des analyses des critères primaires, la taille de l'échantillon requise a été estimée être de 1760 patients (440 dans chaque groupe des deux études). L'analyse était en intention de traiter. Des analyses intermédiaires des critères primaires étaient programmées pour être réalisées après la randomisation de 50% et 75% des patients. Le DSMB pouvait recommander l'interruption de l'étude (pour futilité de l'hypothèse) s'il devenait évident lors de l'analyse intermédiaire qu'aucun des objectifs du programme ne pourrait être atteint. L'interruption serait conseillée si la puissance conditionnelle (calculée à l'aide de la méthode de raccourcissement stochastique) tombait au-dessous de 10% à la fois pour les décès ou pour l'aggravation de l'insuffisance cardiaque au 7ème jour (pour un = 0.05) et de la dyspnée (pour un = 0.04 pour chaque étude).¹⁴ Ces conditions ont été remplies lors de la deuxième analyse intermédiaire, et la randomisation a été interrompue le 6 novembre 2004. Les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel SAS version 8.1 (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord).

Voir une version plus large (137K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Modification de la dyspnée dans VERITAS-1 et VERITAS-2 Les modifications de la dyspnée montrées sont les aires sous la courbe. VERITAS correspond à "Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies". Les barres d'erreur correspondent à l'intervalle de confiance à 95%.

RESULTATS
Entre le 11 avril 2003 et le 20 janvier 2005, 1448 patients ont été randomisés et évalués dans 110 centres en Australie, Europe, Israël, et Amérique du Nord: 735 patients dans 53 centres pour l'étude VERITAS-1 et 713 dans 57 centre pour l'étude VERITAS-2. En raison de l'interruption prématurée des essais pour futilité, seulement 82% du nombre prévu de patients (1760) a été inclus. La distribution des patients dans les essais est résumée dans la Figure 1.

Caractéristiques initiales

Les groupes de traitement étaient bien équilibrés pour toutes les caractéristiques. Des 1435 patients ayant reçu le traitement tel qu'assigné, 855 (60%) étaient de sexe masculin; l'âge moyen était de 70 ans. Une insuffisance cardiaque était présente avant l'admission chez 1045 patients (73%), et 750 (52%) avaient des antécédents d'infarctus du myocarde; 1139 (79%) avaient des antécédents d'hypertension artérielle, et la pression artérielle moyenne systolique à l'état basal était de 132 mm Hg (TABLEAU 1). La fraction d'éjection ventriculaire a été mesurée chez 779 patients (54%); la FEVG moyenne (DS) était de 29% (11%). Les investigateurs ont réalisé un suivi hémodynamique invasif chez 84 patients (6%). L'index cardiaque moyen (intervalle de confiance 95% [IC]) était de 2.06 (1.97 à 2.18); la PCWP, 26 (25 à 27) mm Hg; et les résistances vasculaires systémiques, 1777 (1630 à 1926) dyne•s/cm⁵.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Caractéristiques cliniques des patients dans VERITAS-1 et VERITAS-2 Abréviations: IEC, inhibiteur de l'enzyme de conversion; BNP, peptide natriurétique de type B; FEVG, fraction d'éjection ventriculaire gauche; NT pro-BNP, N-terminal pro-BNP; ULN, limite supérieure de la normale; VERITAS, "Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies". Facteurs de conversion IS: Pour convertir les valeurs de la natrémie en mmol/l, multiplier par 1.0; les valeurs de l'azotémie en mmol/L, par 0.357; les valeurs de la créatininémie en µmol/L, par 88.4; les valeurs de l'hémoglobine en g/L, par 10.0. aPatients prenant un diurétique de l'anse au moment de la randomisation (43% recevaient un diurétique de l'anse à ce moment); per protocole, 99% des patients avaient reçu un diurétique de l'anse par voie intraveineuse 24 and 2 heures avant l'initiation du traitement à l'étude. bAdministré dans les 24 heures avant l'initiation du traitement à l'étude. Furosémide (20 mg) = bumétanide (1 mg), acide éthacrynique (25 mg), torasémide (10 mg), et pirétanide (6 mg).

Critères d'inclusion dans l'étude

La majorité des 1435 patients ont été éligibles dans l'étude sur la foi de signes cliniques (1284 [90%]) et radiologiques (1185 [83%]) de congestion pulmonaire ou d'oedème. Peu ont été inclus sur la base d'une dysfonction ventriculaire systolique documentée (677 [47%]) ou sur une élévation de la concentration du BNP (262 [18%]) ou du N-terminal pro-BNP (32 [2%]).

Voir une version plus large (643K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Modification de la dyspnée sur 24 heures dans les sous-groupes clés de VERITAS-1 et VERITAS-2 Les modifications de la dyspnée montrées sont les aires sous la courbe. VERITAS correspond à "Value of Endothelin Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure Studies". IC correspond à intervalle de confiance; VAS, Echelle visuelle analogique. Les barres d'erreur correspondent à l'intervalle de confiance à 95%.

Traitement à l'état de base

Comme programmé, tous les patients ont reçu un diurétique intraveineux. Au moment de la randomisation, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine a été utilisé chez 909 patients (63%), un bêtabloquant chez 671 (47%), et de la spironolactone chez 265 (19%). Très peu de patients ont reçu d'autres agents vaso-actifs intraveineux à l'état de base ou au cours de la perfusion du médicament à l'étude: 221 (15%) ont reçu des dérivés nitrés à l'état de base (20% au cours de la perfusion du traitement à l'étude), 26 (1.8%) ont reçu de la dobutamine (3.3%), 7 (0.5%) du nitroprusside (1.1%), 21 (1.5%) du nésiritide (2.9%), 29 (2.0%) de la dopamine (4.5%), et 2 (0.1%) de la milrinone (0.6%).

Administration du traitement à l'étude

Le traitement à l'étude a été reçu selon l'assignation par 727 des 730 (99.6%) patients assignés pour recevoir tezosentan et 708 des 718 patients (98.6%) assignés pour recevoir le placebo (Figure 1). Le temps médian entre l'admission et le début du traitement à l'étude a été de 11 heures. Au moins 24 heures de traitement ont été reçus par 661 des 727 (91%) patients sous tezosentan et 665 des 708 patients (94%) sous placebo.

Modification de la dyspnée

Le score moyen (IC 95%) de la VAS pour la dyspnée à l'état basal était de 66.5 (64.2 à 68.8) dans le groupe tezosentan et 63.7 (61.5 à 65.9) dans le groupe placebo à l'état basal dans VERITAS-1; les scores correspondants dans VERITAS-2 étaient de 60.3 (57.7 à 62.9) et de 59.4 (56.7 à 62.0), respectivement, un score élevé indiquant une dyspnée plus importante.

Le niveau de dyspnée a diminué rapidement dans les deux groupes de traitement après la randomisation (FIGURE 2). Le critère primaire de l'aire sous la courbe pour la modification de la dyspnée par rapport à l'état basal était similaire dans chaque groupe de traitement à la fois dans VERITAS-1 et VERITAS-2. Dans VERITAS-1, la modification moyenne (IC 95%) était de -562 (-628 à -497) mm•h dans le groupe tezosentan et de -550 (-617 à -483) dans le groupe placebo (différence entre les traitements, -12 [-105 à 81]mm•h; P=0.80). Dans VERITAS-2, la modification correspondante dans le groupe tezosentan était de -367 (-432 à -302) mm•h et dans le groupe placebo de -342 (-410 à -274) (différence entre traitements, -25 [-119 à 69] mm•h; P=0.60).

Il n'y a eu aucune différence entre le tezosentan et le placebo dans les sous-groupes clés non définis (FIGURE 3). La réponse des patients ayant des scores VAS à l'état basal pour la dyspnée supérieurs et inférieurs à la médiane (65 mm) a été similaire. De même, une analyse prédéfinie sur la modification de la fréquence respiratoire (analyse de l'aire sous la courbe) ne montrait aucune différence entre le tezosentan et le placebo; dans VERITAS-1 et VERITAS-2 combinées, la modification moyenne (IC 95%) dans le groupe tezosentan était de -32 (-50 à -15) respirations/min•h et dans le groupe placebo de -26 (-43 à -9) (différence entre les traitements, -6.4 [-31 à 18]; P=0.61).

La modification moyenne (IC 95%) de l'aire sous la courbe pour l'évolution de la dyspnée n'a pas différé entre les groupes de traitement pour le sous-groupe des 84 patients suivis hémodynamiquement (différence de traitement, -5 [-328 à 318]; P=0.97), et la différence thérapeutique n'a pas différé significativement entre les patients qui étaient et qui n'étaient pas suivis hémodynamiquement (P=0.89 pour l'interaction).

Décès ou aggravation de l'insuffisance cardiaque durant la période de 7 jours

L'incidence du critère primaire des décès ou aggravation de l'insuffisance cardiaque au cours des 7 premiers jours suivant la randomisation dans VERITAS-1 et VERITAS-2 combinés est montrée dans le TABLEAU 2. Dans les groupes de traitement, 26% des patients ont présenté ce critère composite (rapport de cotes, 0.99; IC 95%, 0.82 à 1.21; P=0.95). L'effet du tezosentan par rapport au placebo a été similaire dans tous les sous-groupes non prédéfinis y compris ceux définis par le sexe, l'âge, l'étiologie, la FEVG, la comorbidité, la pression artérielle initiale, la fonction rénale et le traitement concomitant.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Critères primaires (Décès ou aggravation de l'insuffisance cardiaque) et secondaires (Décès ou événement cardio-vasculaire majeure) jusqu'au 7ème jour et à jour 30. aComparaison entre les groupes de traitement (Test exact de Fisher): P = 0.95 au jour 7 et P = 0.61 au jour 30. bClassés par gravité; chaque patient comptait pour un (l'événement le plus grave); analyses séparées pour les jours 7 et 30, un patient en choc cardiogénique au jour 6 qui décédait le jour 8 était classé comme ayant un choc cardiogénique à l'analyse du jour 7 et comme décès à l'analyse du jour 30. Les patients qui avaient une transplantation cardiaque ou étaient perdus de vue étaient comptabilisés comme échecs de traitement. cComparaison entre groupe de traitement (Test exact de Fisher): P = 0.95 au jour 7 et P = 0.66 au jour 30. dChaque patient pouvait avoir plus d'un événement.

Critères secondaires et exploratoires

Le critère secondaire sur l'incidence des décès ou aggravation de l'insuffisance cardiaque à 30 jours a été de 32% dans le groupe tezosentan et de 33% dans le groupe placebo (Tableau 2).

L'incidence du critère composite majeur à 7 jours et 30 jours est résumée dans le Tableau 2.

Le nombre moyen (DS) de jours passés à l'hôpital au cours de l'admission index après la randomisation a été de 9 (7) dans les deux groupes de traitement et de la randomisatoin au jour 30, de 11 (8) dans chaque groupe de traitement. Le nombre de décès à 6 mois a été de 104 (14.3%) dans le groupe tezosentan et de 101 (14.3%) dans le groupe placebo (risque relatif, 1.01; IC 95%, 0.77 à 1.33).

Modifications des mesures hémodynamiques

Les modifications des mesures clés hémodynamiques aux heures 3, 6, et 24 à partir du début de traitement à l'étude constituaient les critères secondaires et sont résumées dans le TABLEAU 3. Des diminutions plus importantes de la PCWP, de la pression auriculaire droite, des résistances vasculaires pulmonaires et systémiques et une tendance à une augmentation plus importante de l'index cardiaque ont été observées dans le groupe tezosentan.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Modifications hémodynamiques par rapport à l'état basal à 3, 6, et 24 heures chez les patients ayant eu un cathéter de l'artère pulmonaire Abréviations: IC, Intervalle de confiance; mPAP, pression moyenne de l'artère pulmonaire; PCWP, pression capillaire pulmonaire; PVR, résistance vasculaires pulmonaires; RAP, pression oreillette droite; SVR, résistances vasculaires systémiques. Toutes les valeurs sont des moyennes (erreur standard ou moyenne). aDu test U de Mann-Whitney. bCalculé comme l/min par m2

A 24 heures, la diminution moyenne (DS) de la pression artérielle systolique était de 14.6 (18.3) mm Hg dans le groupe tezosentan et de -8.5 (21.1) mm Hg dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative de -6.1 (IC 95%, -8.2 à -4.1) mm Hg (P<0.0001). La diminution moyenne (DS) de la pression artérielle diastolique a été de -9.7 (13.7) mm Hg dans le groupe tezosentan et de -4.4 (14.3) mm Hg dans le groupe placebo, une différence statistique significative de -5.3 (IC 95%, -6.7 à -3.8) mm Hg (P<0.0001).

Sécurité et effets indésirables

Parmi les 727 patients traités par tezosentan et les 708 patients traités par placebo, 103 (14.2%) et 68 (9.6%), respectivement, ont stoppé le médicament à l'étude en raison d'un effet indésirable (P=0.008). Cette différence a été principalement due à une hypotension (entraînant l'interruption du traitement chez 60 patients [8.3%] dans le groupe tezosentan et chez 33 [4.7%] dans le groupe placebo, P=0.003); ceci a été l'effet indésirable le plus fréquent associé à l'interruption de traitement. Globalement, une hypotension persistant jusqu'à 5 jours après l'initiation du medicament à l'étude a été rapporté comme effet indésirable chez 165 patients du groupe tezosentan (22.7%) et chez 103 du groupe placebo (14.5%) (P<0.001). A 72 heures, l'augmentation moyenne de l'azotémie du groupe tezosentan était de 1.7 (5.0) mmol/l; dans le groupe placebo, elle était de 1.5 (6.2) mmol/l (différence moyenne, 0.2; IC 95%, -0.4 à 0.8; P=0.58). Pour le même temps de mesure, l'augmentation moyenne de la créatininémie a été de 0.09 (0.35) mg/dl dans le groupe tezosentan et de 0.07 (0.32) mg/dl dans le groupe placebo (différence moyenne, 0.02; IC 95%, -0.02 à 0.05; P=0.39).

COMMENTAIRE
Dans VERITAS, une faible dose de tezosentan n'a pas réussi à améliorer la dyspnée de patients examinés précocement après une admission non programmée dans un hôpital pour insuffisance cardiaque aiguë, et n'a pas réussi à améliorer le risque ultérieur de décès ou d'événements non mortels cardio-vasculaires. La dose de tezosentan utilisée dans VERITAS a été choisie sur la base d'une étude d'ajustement de dose contre placebo qui montrait que cette dose pouvait diminuer la PCWP et les résistances vasculaires systémiques de même que les concentrations plasmatiques de BNP.¹³ Ces actions hémodynamiques ont été confirmées dans VERITAS par la réduction de la pression artérielle et, dans un sous-groupe de patients, par celle de la PCWP.

Pourquoi le tezosentan n'a pas réussi à améliorer la dyspnée dans VERITAS, en dépit des preuves d'amélioration hémodynamique? La réduction de la PCWP dans un sous-groupe de patients VERITAS porteurs d'un cathéter de l'artère pulmonaire a été de la même importance que celle produite par le tezosentan dans les études antérieures.^9,12,13 Ce qui est plus important, c'est qu'elle a été aussi similaire au changement de la PCWP observe dans les essais sur le levosimendan et le nésiritide, dans lesquels ces deux traitements diminuaient la dyspnée chez des patients suivis de façon invasive.^15,16 Il est toutefois possible que l'effet hémodynamique de la dose de tezosentan utilisée ait été présent chez les patients non suivis de VERITAS. Le tezosentan a aussi diminué la dyspnée et la PCWP plus que le placebo chez les patients suivis invasivement dans l'étude RITZ-2 (Randomized Intravenous Tezosentan 2) (n=292). L'inclusion nécessitait un index cardiaque faible ( 2.5) et une augmentation de la PCWP ( 15mmHg). Bien qu'une dose plus importante de tezosentan (50 ou 100 mg/h) ait été perfusée dans RITZ-2 que dans VERITAS (1 mg/h), l'effet du tezosentan sur la PCWP dans RITZ-2 (réduction moyenne corrigé contre placebo, 4.1 mm Hg) a été similaire à celui du sous-groupe de patients ayant eu un suivi invasif hémodynamique dans VERITAS (réduction moyenne corrigé contre placebo, 3.3 mm Hg).¹⁷ Une explication propose pour la différence apparente entre VERITAS et ces essais antérieurs est que la connaissance des modifications hémodynamiques a d'une certaine façon influence l'évaluation de la dyspnée.¹⁸ Dans un essai sur le nésiritide qui ne s'accompagnait pas de suivi hémodynamique invasif, aucune des doses de nésiritide n'a amélioré la dyspnée plus que le traitement habituel.¹⁶ De plus, dans l'essai RITZ-1, dans lequel les patients (n=669) n'avaient pas eu de suivi hémodynamique invasif, le traitement par tezosentan (50 mg/h) n'a pas amélioré la dyspnée.¹⁹ De même dans un large essai contre placebo sur le levosimendan qui ne comportait pas de suivi hémodynamique, il n'y a pas eu d'amélioration apparente de la dyspnée.²⁰ Dans un autre essai, l'étude VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure), le nésiritide (mais pas le glycéryl trinitrate) a amélioré la dyspnée à 3 heures, mais une revue de la FDA (Food and Drug Administration) a conclu que cette différence était due à un sous-groupe de patients suivis hémodynamiquement.^21,22

Les résultats de trois autres essais, semblent toutefois réfuter l'hypothèse que la connaissance des modifications hémodynamiques puisse influencer l'évaluation de la dyspnée, bien qu'une comparaison avec et sans suivi soit seulement disponible pour le nésiritide, le tezosentan, et le levosimendan. Dans l'essai REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy), il a été rapporté que le levosimendan améliorait la dyspnée comparé au placebo, mais d'autres détails sur le pourcentage de patients suivis invasivement, et la modification de la dyspnée chez ces patients comparés aux patients non suivis, n'ont pas encore été présentés.²³ De plus, 2 essais récents à grande échelle, contre placebo ont montré que l'antagoniste de l'arginine vasopressine, le tolvaptan, améliorait la dyspnée rapportée par le patient, apparemment sans que l'investigateur ait connaissance de l'hémodynamique.²⁴

Une autre explication est que l'effet potentiellement bénéfique sur l'essoufflement de la réduction de la PCWP par le tezosentan peut avoir été déclenché par une autre action négative du blocage de l'endothéline, par exemple l'induction d'un shunt pulmonaire artério-veineux conduisant à une désaturation.

Nous ne pensons pas que d'autres facteurs expliquent la différence des observations entre VERITAS et les essais "positifs" sur le nésiritide et le levosimendan. Les patients dans VERITAS étaient en général similaires bien qu'un tout petit peu plus âgés, et un pourcentage plus élevé avait une FEVG préservée. Toutefois, l'effet du tezosentan était similaire dans tous les sous-groupes, y compris ceux définis par l'âge et le FEVG. Le sous-groupe qui a eu un suivi hémodynamique dans VERITAS avait la même PCWP à l'état basal que les patients d'ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness).²⁵

Il a été montré que la VAS était une mesure plus sensible et plus reproductible de la modification de la dyspnée que les échelles de Likert et Borg, bien que dans un contexte autre que celui de l'insuffisance cardiaque aiguë.²⁶ Il est préoccupant, toutefois, que l'évaluation du symptôme clé dans l'insuffisance cardiaque aiguë, la dyspnée, ait été si mal étudié. Ceci constitue une limite majeure méthodologique des essais dans l'insuffisance cardiaque aiguë et l'importante amélioration de la dyspnée dans le groupe placebo (en réponse aux soins habituels) rend difficile de détecter tout autre effet des nouveaux traitements par les outils communément employés, la VAS et l'échelle de Likert. Dans les études récentes tolvaptan, un score rapporté par le patient était utilise, et ceci a permis de détecter une différence entre le traitement actif et le placebo.²⁴

Comprendre si l'efficacité diffère avec ces différents instruments dans l'évaluation de l'essoufflement sera important pour la conduite des futurs essais dans ce domaine.

Le tezosentan n'a eu aussi aucun effet sur le critère composite mortalité/morbidité (ou sur l'un quelconque des critères secondaires), bien que même avec ce critère, nous ayons eu une puissance de 80% pour détecter une réduction du risque relatif de 25%. Bien que décevantes et contraires aux attentes basées sur le rôle potentiel physiopathologique de l'endothéline-1 dans l'insuffisance cardiaque, nos observations sont compatibles avec les essais antérieurs dans l'insuffisance cardiaque chronique.^27-30 Dans ces essais, le traitement à long terme par les antagonistes du récepteur de l'endothéline n'a eu aucun effet sur le remodelage ventriculaire gauche ou les résultats cliniques.^27-30 Conceptuellement, toutefois, l'administration à court terme intraveineux d'un traitement peut avoir moins de possibilités de montrer un effet à long terme sur la morbidité et la mortalité, soulignant la difficulté d'évaluer de nouveaux traitements dans l'insuffisance cardiaque aiguë. En dépit de ses actions hémodynamiques, la milrinone n'a pas diminué la morbidité et la mortalité dans l'essai OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure), et le nésiritide n'a pas diminué la moribidité et la mortalité dans l'insuffisance cardiaque aiguë.^31-33

Naturellement, il est aussi possible qu'un effet bénéfique du tezosentan dans un sous-groupe de patients puisse être contrebalancé par un effet négatif dans un autre, par exemple, les patients ayant une pression artérielle basse. VERITAS n'a pas, cependant, eu la puissance statistique pour ce type d'analyse, ce qui, dans tous les cas, ne pourrait que générer une hypothèse.

En résumé, le tezosentan, un traitement avec des actions hémodynamiques « favorables », n'a pas réussi à améliorer la dyspnée ou à diminuer les événements cardio-vasculaires mortels ou non mortels chez des patients admis en urgence pour insuffisance cardiaque aiguë. Il a été impossible jusqu'à maintenant d'identifier un rôle thérapeutique pour les antagonistes de l'endothéline chez les patients ayant une insuffisance cardiaque aiguë ou chronique.

Informations sur les auteurs
Correspondance: John J. V. McMurray, MD, Department of Cardiology, Western Infirmary, Glasgow, G12 8QQ, United Kingdom (j.mcmurray{at}bio.gla.ac.uk).

Les affiliations des auteurs et des investigateurs VERITAS sont indiquées à la fin de cet article.

Contributions de l'auteur: Le Dr McMurray a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Schéma et conception de l'étude: McMurray, Teerlink, Cotter, Bourge, Cleland, Jondeau, Krum, Metra, O'Connor, Torre-Amione, van Veldhuisen, Rainisio, Kobrin.

Recueil des données: McMurray, Teerlink, Cotter, Bourge, Cleland, Jondeau, Krum, Parker, van Veldhuisen, Frey, Kobrin.

Analyse et interprétation des données: McMurray, Teerlink, Cotter, Cleland, Krum, Metra, O'Connor, Parker, van Veldhuisen, Lewsey, Rainisio, Kobrin.

Rédaction du manuscrit: McMurray, Teerlink, Cotter, Cleland, Krum, Metra, O'Connor, Parker, van Veldhuisen.

Revue critique du manuscrit: McMurray, Teerlink, Cotter, Bourge, Cleland, Jondeau, Krum, Metra,O'Connor, Torre-Amione, van Veldhuisen, Lewsey, Frey, Rainisio, Kobrin.

Analyse statistique: Teerlink, Cotter, Lewsey, Rainisio.

Obtention du financement: McMurray.

Aide administrative, technique et matérielle: Teerlink, Bourge, Cleland, Jondeau, Parker, van Veldhuisen, Frey.

Supervision de l'étude: McMurray, Teerlink, Cleland, Krum, Metra, O'Connor, Parker, Torre-Amione, vanVeldhuisen.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Financement/Soutien: Les essais VERITAS ont été finances par Actelion Ltd. Les Drs Frey, Rainisio, et Kobrin travaillent chez Actelion.

Rôle du sponsor: Actelion Ltd a conçu l'essai en conjonction avec le comité scientifique VERITAS et a été responsable des données de l'étude; mise à part la revue par les Drs Frey et Kobrin, Actelion n'a joué aucun rôle dans la préparation ou l'approbation du manuscrit.

Analyse statistique indépendante: Les données ont été analysées par le sponsor et par un statisticien indépendant (Dr Lewsey). Le Dr Lewsey a reçu une copie complète de toutes les données et un plan analytique prédéfinie; il a évalué le plan d'analyse pour son exactitude en termes de réalisation des objectifs de l'étude et il a mené une analyse statistique indépendante de toutes les données, à l'aide du logiciel SAS version 9 (SAS Institute Inc). Le Dr Lewsey a répliqué les résultats présentés dans la section Résultats, les tableaux et figures de cet article. Il y avait plusieurs différences mineures, qui ont été résolues avec le statisticien du sponsor et les résultats des analyses du Dr Lewsey reflètent celles rapportées dans l'étude. La compensation financière du Dr Lewsey a été fournie par l'University of Glasgow Discretionary Research Fund.

Investigateurs VERITAS-1: Richard Pacher, University of Vienna, Austria; Gunnar Jensen, Roskilde Amt Sygehus, Roskilde, Denmark; Karl Josef Osterziel, Campus Virchow-Klinikum,Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie, Berlin, Germany; Peter Hanrath, Medizinische Klinik I, Universitatsklinikum Aachen, Aachen, Germany; Burkert Pieske, Georg-August-Universitat Gottingen, Gottingen, Germany; John Nanas, University of Athens, Greece; Guillaume Jondeau, Hopital Ambroise Pare, Boulogne, France; Francois Funck, Heart Failure Clinic C. H. Dubos, Pontoise, France; Gerald-Jose Roul, Hopitaux Universitaires de Strasbourg, Hopital Hautepierre, Strasbourg, France; Michel Galinier, CHU Rangueil, Toulouse, France; Lucas Liaudet, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland; Tiziano Moccetti, Cardio Centro Ticino, Lugano, Switzerland; Marco Maggiorini, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; John Cleland, Hull Royal Infirmary, Kingstonupon- Hull, United Kingdom; Jatinder Dhawan, Scunthorpe General Hospital, Scunthorpe, United Kingdom; Theresa McDonagh and Mark Petrie, Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, United Kingdom; Reuven Zimlichmann, Wolfson Medical Center, Holon, Israel; Gad Cotter, Assaf-Harofeh Medical Center, Zriffin, Israel; Basil S. Lewis, Carmel Medical Center, Haifa, Israel; Mohammed Omary, Nazareth Hopital EMMS, Nazareth, Israel; Leonardo Reisin, Barzilai Hospital, Ashkelon, Israel; Chaim Lotan, Hadassah Hospital, Jerusalem, Israel; Walentyna Mazurek, Katedra I Klinika Kardiologii AM, Wroclaw, Poland; Kalina Kawecka- Jaszcz, Collegium Medicum UJ, Krakow, Poland; Jacek Kubica, Samodzielny Publiczny Szpital, Bydgoszcz, Poland; Andrzej Rynkiewicz, Akademia Medycznaw-Gdansku, Gdansk, Poland; Wieslawa Tracz, College of Medicine of Jagellonian University, Krakow, Poland; Jacek Gryzybowski, National Institute of Cardiology, Warsaw, Poland; John Parker, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada; Gordon Moe, St Michael's Hospital, Toronto, Ontario, Canada; Anique Ducharme, Montreal Heart Institute, Montreal, Quebec, Canada; Haissam Haddad, Ottawa Heart Institute,Ottawa, Ontario, Canada; Serge Lepage, Hospital Fleurimont, Sherbrooke, Quebec, Canada; J. Dale Cannon, Sumter Medical Consultants, Sumter, South Carolina; Douglas Chapman, Heart Consultants, Omaha, Nebraska; Alan Maisel, VA San Diego Healthcare System, San Diego, California; Reynolds Delgado, Texas Heart Institute, Houston; Norma Keller, Bellevue Hospital, New York, New York; Bradley Weinberg, Indiana Heart Hospital, Indianapolis; Bramah Singh, VA Medical Center of West Los Angeles, Los Angeles, California; Lynne Wagoner, University Hospital, Cincinnati, Ohio; David O. Taylor, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; Jalal Ghali, LSU Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana; John Teerlink, Department of Veterans Affairs, San Francisco, California; Denise Hermann, UCSD Medical Center, San Diego, California; Biykem Bozkurt, Veterans Affairs Medical Center, Houston, Texas; T. Barry Levine, Heart Hospital at Allegheny General, Pittsburgh, Pennsylvania; Jose A. Talíaj, University of Alabama-Birmingham; Brack Hattler, Denver Veterans Affairs Medical Center, Denver, Colorado; Thomas Amidon, Medical Associates, Bellevue, Washington; Frances Johnson and John Giacomini, Palo Alto VA Healthcare System, Palo Alto, California; Thadius Tolleson, Tyler Cardiovascular Consultants, Tyler, Texas; Boshara Zakhary, Danville Medical Center, Danville, Virginia.

Investigateurs VERITAS-2: Karl Stangl, Universitatsklinikum der Humboldt-Universitat Berlin, Berlin, Germany; Stephan B. Felix, Universitat Greifswald, Greifswald, Germany; Christian Hengstenberg, Klinik u. Poliklinik f. Inn. Med. II, Regensburg, Germany; Hans-Georg Olbrich, Asklepios Klinik Langen, Langen, Germany; Franz Hartmann, Universitatsklinikum Schleswig Holstein, Lubeck, Germany; Livio Dei Cas and Marco Metra, Cattedra di Cardiologia, Brescia, Italy; Dan Atar, Aker University Hospital, Oslo, Norway; Kenneth Dickstein, Central Hospital in Rogaland, Stavanger, Norway; Torstein Hole, Sentralsykehuset IMore og Romsdal, Alesund, Norway; Edoardo Gronda, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Italy; John McMurray, University of Glasgow West, Glasgow, United Kingdom; Iain Squire, University of Leicester, Leicester, United Kingdom; Robert MacFayden, City Hospital, Birmingham, United Kingdom; M. A. Memon, Bridlington & District Hospital, Bridlington, United Kingdom; Roxy Senior, Northwick Park Hospital, Harrow, United Kingdom; Edo Kaluski, Assaf-Harofe Hospital, Zriffin, Israel; Doron Zahger, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israel; Alon Marmor, Rebecca-Zieff Medical Center, Safed, Israel; Abraham Caspi, Kaplan Hospital, Rehovot, Israel; N. Rougin, Western Galilee Hospital, Nahariya, Israel; Teddy Abraham Weiss, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel; Dov Gavish, E. Wolfson Medical Center, Holon, Israel; D. J. van Veldhuisen, University Hospital Groningen, Groningen, the Netherlands; P.M. Landsaat and J. P. R. Hermann, OLVG, Cardio Research, Amsterdam, the Netherlands; G. L. Bartels, Cardio Research Noord bv, Groningen, the Netherlands; H. R. Michels, Catharina Ziekenhuis Eindhoven, Eindhoven, the Netherlands; B. J. W. M. Rensing, Stichting Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, the Netherlands; Duc Nam Nguyen, Akademisch Ziekenhuis, Brussels, Belgium; Martin Herold, University Hospital Vinohrady, Prague, Czech Republic; Bronislav Janek, Klinika Kardiologie IKEM, Prague, Czech Republic; Miroslav Soucek, Faculty Hospital St Anna, Brno, Czech Republic; Frantisek Holm, Krajska Nemocnice Liberec, Liberec, Czech Republic; Iveta Petrova, Masaryk Hospital, Usti nad Labem, Czech Republic; IstvanE des, University of Debrecen, Debrecen, Hungary; Tamá s Forster, 2nd Department of Medicine & Cardiology Centre, Szeged, Hungary; Gyorgy Sallai, Delpesti Korhaz, Budapest, Hungary; Janos Tomcsanyi, Polyclinic of the Hospitaler Brothers of St John of God, Budapest, Hungary; Henry Krum, Monash University and Alfred Hospital, Prahran, Victoria, Australia; John Horowitz, Queen Elizabeth Hospital, Woodville, South Australia, Australia; Andrew Sindone, Concord Repatriation Hospital, Concord, New South Wales, Australia; Bleakley Chandler, University Hospital, Augusta, Georgia; David Rubinstein, Elmhurst Hospital Center, Elmhurst, New York; Uri Elkayam, LA County-USC Medical Center, Los Angeles, California; Ron Oren, University of Iowa Hospital and Clinics, Iowa City; Rafael Sequeira, University of Miami-Jackson Memorial Hospital, Miami, Florida; Monica Shah and Christopher O'Connor, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina; Guillermo Torre, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Ignatius Thomas, Medical Research Institute, Slidell, Louisiana; Deborah Ascheim, Heart Failure Center at Columbia Presbyterian Medical Center, New York, New York; Kirkwood Adams, University of North Carolina, Chapel Hill; Jake Hochrein, LeBauer Cardiovascular Research Foundation, Greensboro, North Carolina; Michael J. Koren, Jacksonville Center for Clinical Research, Jacksonville, Florida; Mara T. Slawsky, Baystate Medical Center, Springfield, Massachusetts; Ulrich P. Jorde, New York University School of Medicine, New York; W. Herbert Haught, Oracle Research, Huntsville, Alabama; Daniel J. Lenihan, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.

Affiliations des auteurs: Department of Cardiology, Western Infirmary, Glasgow, United Kingdom; Section of Cardiology, San Francisco Veterans Affairs Medical Center et University of California, San Francisco; Division of Cardiology, Department of Medicine, Duke University Medical Center et Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina; Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham; Department of Cardiology, Castlehill Hospital, University of Hull, Kingston upon Hull, United Kingdom; Department of Cardiology, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne, France; Departments of Medicine, Epidemiology, et Preventive Medicine, Monash University Central et Eastern Clinical School, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia; Section of Cardiovascular Diseases, Department of Experimental and Applied Medicine, University of Brescia, Brescia, Italy; Mount Sinai et University Health Network Hospitals, Toronto, Ontario, Canada; Methodist DeBakey Heart Center,Winters Center for Heart Failure Research, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Department of Cardiology, Thorax Center, University Hospital Groningen, Groningen, the Netherlands; Department of Public Health and Health Policy, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom; Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switzerland.

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JAMA. 2007;298:1977.
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