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Revue systématique et méta-analyse

Jennifer Keiser, PhD; Jürg Utzinger, PhD

JAMA. 2008;299(16):1937-1948

RÉSUMÉ
Contexte Plus d’un quart de la population humaine est probablement infecté par des helminthes du sol (Ascaris lumbricoides, ankylostomes et T. trichiura) dans les zones de forte endémie. La lutte passe essentiellement par la chimiothérapie préventive, mais seuls 4 médicaments sont disponibles : l’albendazole, le mébendazole, le lévamisole et le pamoate de pyrantel.

But de l’étude Evaluer l’efficacité de l’albendazole, du mébendazole, du lévamisole et du pamoate de pyrantel, à doses orales uniques, contre l’infection par A. lumbricoides, les ankylostomes et T. trichiura.

Sources des données Exploration systématique de PubMed, ISI Web of Science, ScienceDirect, la base de données de la bibliothèque de l’OMS et le Registre Central Cochrane des essais cliniques contrôlés (de 1960 à août 2007).

Sélection des études Sur 168 études, 20 essais randomisés contrôlés ont été retenus.

Extraction et synthèse des données Nous avons extrait les informations sur l’année et le pays de l’étude, la taille de l’échantillon, l’âge de la population étudiée, l’intensité moyenne de l’infection avant le traitement, la méthode de diagnostic utilisée, le délai entre les évaluations avant et après traitement, le taux de guérison (pourcentage de sujets ne présentant plus d’œufs d’helminthes après traitement par un antihelminthique), le taux de réduction des œufs, les événements indésirables et la qualité de l’essai. Le risque relatif, avec un intervalle de confiance (IC) à 95%, a été utilisé pour mesurer l’effet des médicaments sur le risque de prévalence de l’infection, avec un modèle d’effets aléatoires.

Résultats A doses orales uniques, l’albendazole, le mébendazole et le pamoate de pyrantel en traitement de l’infection par A. lumbricoides ont donné respectivement des taux de guérison de 88% (IC 95% : 79-93% ; 557 patients), 95% (IC 95% : 91-97% ; 309 patients) et 88% (IC 95% : 79-93% ; 131 patients). Les taux de guérison pour l’infection par T. trichiura après traitement par l’albendazole et le mébendazole à doses orales uniques étaient respectivement de 28% (IC 95% : 13-39% ; 735 patients) et 36% (IC 95% : 16-51% ; 685 patients). L’efficacité de l’albendazole, du mébendazole et du pamoate de pyrantel à doses orales uniques contre les ankylostomiases était de 72% (IC 95% : 59-81% ; 742 patients), 15% (IC 95% : 1-27% ; 853 patients) et 31% (IC 95% : 19-42% ; 152 patients), respectivement. Il n’a pas été possible de calculer le risque relatif cumulé pour le pamoate de pyrantel contre T. trichiura et pour le lévamisole contre tous les parasites étudiés.

Conclusions A doses orales uniques, l’albendazole, le mébendazole et le pamoate de pyrantel montrent de forts taux de guérison contre A. lumbricoides. Pour les ankylostomiases, l’albendazole s’est montré plus efficace que le mébendazole et le pamoate de pyrantel. Le traitement de T. trichiura par les antihelminthiques actuels à doses orales uniques est insatisfaisant. Le besoin est urgent de trouver de nouveaux antihelminthiques.

Les helminthiases transmises par le sol (HTS) sont causées par une infection par des nématodes intestinaux, parmi lesquels Ascaris lumbricoides, Trichiuris trichiura et les ankylostomes (Ancylostoma duodenale et Necator americanus) sont les espèces les plus répandues.^1,2 On estime à 4,5 milliards le nombre de personnes à risque d’HTS et 1,2 milliard pourraient être infectés par A. lumbricoides, près de 800 millions par T. trichiura et plus de 700 millions par des ankylostomes.^1,3 L’intensité de l’infection est un facteur clé pour comprendre la morbidité de l’HTS ; bien que les infections légères soient souvent asymptomatiques, les infections lourdes causent toute une série de morbidités, dont des carences alimentaires et un retard de développement physique et cognitif. De plus, les infections par ankylostomes et T. trichiura contribuent à l’anémie ferriprive.^1,2,4 Les estimations de la charge totale que font peser les HTS vont de 4,5 millions à 39 millions d’années de vie corrigées de l’incapacité (DALY).^5,6 La découverte récente d’une sensibilité accrue des sujets présentant simultanément une ankylostomiase et une infection bactérienne, par protozoaires ou virale – dont le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)/SIDA ou la tuberculose – pose un sérieux problème de santé publique en raison des larges recouvrements géographiques des HTS avec le VIH/SIDA et la tuberculose.^1,3,6

Malgré les progrès réalisés ces dernières années, l’albendazole, il n’existe toujours pas de vaccin contre les HTS.⁷ En mai 2001, une chimiothérapie préventive a été avalisée par la résolution de l’Assemblée de l’OMS WHA 54.19, exhortant les états membres à contrôler la morbidité due à l’HTS par l’administration régulière d’antihelminthiques. Le but déclaré est de viser régulièrement au moins 75% des enfants d’âge scolaire et d’autres groupes à risque d’ici à 2010.^5,8 Quatre antihelminthiques sont actuellement sur la liste-type des médicaments essentiels de l’Organisation Mondiale de la Santé pour le traitement et la prévention des HTS : l’albendazole, le mébendazole, le lévamisole et le pamoate de pyrantel.^5,9 Les deux premiers sont des benzimidazolés qui sont largement utilisés contre les HTS, souvent en association avec d’autres molécules pour une approche intégrée visant les maladies tropicales dites négligées.^3,6,10 Toutefois, il existe une forte inquiétude quant à la possibilité de voir, suite à une utilisation à grande échelle des antihelminthiques, des formes résistantes de nématodes, qui posent déjà de réels problèmes en médecine vétérinaire. Les études récentes font ressortir un autre problème qui prend de l’importance en santé publique : l’administration d’une dose unique de mébendazole a manqué d’efficacité contre les ankylostomiases chez des enfants d’âge scolaire au Zanzibar¹¹ et au Vietnam¹². Il n’existe pas d’étude comparative de l’efficacité de ces 4 antihelminthiques, pourtant ce type d’information est crucial pour guider les programmes nationaux de lutte contre les HTS.

Nous avons conduit une revue systématique et une méta-analyse pour évaluer l’efficacité des traitements actuellement recommandés par doses orales uniques d’albendazole, de mébendazole, de lévamisole et de pamoate de pyrantel pour le traitement des infections par A. lumbricoides, T. trichiura et les ankylostomes. Nous avons analysé des essais randomisés contre placebo et comparé l’efficacité des différents antihelminthiques contre placebo. Par ailleurs, nous avons extraits les données de tolérance chaque fois que possible.

METHODES
Nous avons suivi les lignes directrices QUOROM (Quality of Reporting of Meta-analyses).¹³ Nous avons interrogé PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) (de 1966 à août 2007), ISI Web of Science (www.isiknowledge.com) (de 1960 à août 2007), ScienceDirect (www.sciencedirect.com), le Registre Central Cochrane des essais cliniques contrôlés (www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html) (de 1960 à août 2007) et la base de données de la bibliothèque de l’Organisation Mondiale de la Santé (de 1960 à août 2007) pour identifier les essais cliniques, les études et les compte-rendus de cas relatifs à l’usage de l’albendazole, du mébendazole, du lévamisole et du pamoate de pyrantel pour le traitement des infections par A. lumbricoides, les ankylostomes et T. trichiura. Aucune restriction n’a été posée sur l’année de publication ni sur la langue de publication. Nous avons employé les termes albendazole, mebendazole, levamisole et pyrantel pamoate en association avec trial ou study ou case report et ascariasis, Ascaris lumbricoides, hookworm (ankylostome), Ancylostoma duodenale, Necator americanus, trichuriasis, Trichurus trichiura et soil-transmitted helminths. Les bibliographies des articles identifiés ont été analysées pour sélectionner d’autres études pertinentes.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné les études et essais rapportant l’administration d’albendazole, de mébendazole, de lévamisole et de pamoate de pyrantel à doses uniques pour le traitement d’infections par A. lumbricoides, les ankylostomes et T. trichiura. Les études et essais ont été stratifiés par parasite et médicament, et les informations suivantes ont été extraites : année et pays de l’étude, taille de l’échantillon, âge de la population étudiée, intensité moyenne de l’infection avant traitement, méthode de diagnostic utilisée et délai entre les évaluations avant et après traitement.

Nous avons pris comme critères d’évaluation principaux le taux de guérison et le taux de réduction du nombre d’œufs. Chaque fois que possible, nous avons extrait les données sur les événements indésirables comme critère de tolérance. Dans chacune des 12 sous-analyses (soit 3 parasites et 4 molécules), nous avons évalué l’effet du dosage en insistant sur les régimes à dose unique actuellement recommandés, à savoir albendazole : 400 mg, mébendazole : 500 mg, pamoate de pyrantel : 10 mg/kg et lévamisole : 80 mg ou 2,5 mg/kg.^1,5,8,9,14

Nous avons évalué tous les essais contrôlés randomisés d’après les critères de qualité suivants : méthodes de randomisation, description des retraits et des sorties prématurées, et procédure d’aveugle. Un score de 0 à 5 a été attribué comme mesure du schéma d’étude et de la qualité de rapport, 0 étant la note la plus faible et 5 la plus forte, d’après l’échelle validée proposée par Jadad et ses collaborateurs.¹⁵

Seuls les essais qui étaient randomisés contre placebo ont été inclus dans nos méta-analyses. Nous avons inclus les essais non en aveugle dans notre analyse, en reconnaissant que de tels essais sont de moins bonne qualité et pourraient donc conduire à surestimer l’efficacité du traitement.

Notre objectif était d’utiliser à la fois le taux de guérison et le taux de réduction du nombre d’œufs comme critères principaux de l’efficacité des agents antihelminthiques. Toutefois, il n’a pas été possible de calculer les différences pondérées moyennes des variations du nombre d’œufs avant et après traitement entre les groupes actifs et placebo en raison du nombre insuffisant d’études rapportant le dénombrement des œufs de la même manière (moyenne arithmétique ou géométrique, avec l’écart-type). De ce fait, le taux de guérison, défini comme le pourcentage de sujets chez qui la recherche d’œufs d’helminthes était négative après traitement par un antihelminthique, a constitué l’unique critère d’évaluation dans nos méta-analyses. Pour juger de la tolérance, nous avons compilé les événements indésirables dans les quelques essais qui en faisaient mention.

Analyse statistique

Nous avons utilisé pour les méta-analyses le progiciel StatsDirect version 2.4.5 (StatsDirect Ltd, Cheshire, Angleterre). Si les données de plus de 2 essais randomisés contrôlés étaient disponibles, nous avons combiné les données des essais dans une même classe (p. ex. l’albendazole pour le traitement des ankylostomiases) et calculé le risque relatif (RR) avec un intervalle de confiance (IC) à 95% (seuil de significativité : P < 0,05). En raison des amples variations de paramètres tels que la population d’étude, la taille d’échantillon, le schéma d’étude, les méthodes de diagnostic et la durée entre les évaluations avant et après traitement, nous avons appliqué un modèle d’effets aléatoires pour calculer l’efficacité relative cumulée des études, selon la méthode décrite par DerSimonian et Laird.¹⁶ L’hétérogénéité inter-études a été analysée par le test Q de Cochran (avec P 0,10) et le I², tandis que le biais de publication potentiel était analysé par un test d’Egger et un test de Begg, où un biais de petite étude est évident lorsque P 0,10.

RESULTATS
Nature et caractéristiques des études identifiées

La Figure 1 résume les résultats de notre recherche systématique. Nous avons identifié 168 études, conduites dans 54 pays, utilisant l’albendazole, le mébendazole, le pamoate de pyrantel et le lévamisole contre les infections par A. lumbricoides, T. trichiura et les ankylostomes. Le Tableau 1 résume, pour chacun des 4 produits et des 3 parasites étudiés, le nombre de patients traités et les taux de guérison globaux obtenus dans les essais contrôlés non randomisés.

Voir une version plus large (23K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Arbre de décision montrant l’inclusion et le rejet des études identifiées

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Résumé des études d’observation et des études de cas rapportant l’usage d’albendazole, de mébendazole, de pamoate de pyrantel et de lévamisole à doses orales uniques contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes

Entre 1974 et août 2007 ont été publiés 20 essais randomisés comparant un antihelminthique à un placebo^11,12,17-34 (Tableaux 2, 3 et 4). L’efficacité de doses orales uniques d’albendazole (400 mg), de mébendazole (500 mg) et de pamoate de pyrantel (10 mg/kg) a été évaluée dans 14, 6 et 4 essais randomisés, respectivement. Nous n’avons pu identifier aucune étude évaluant l’efficacité du lévamisole dans un essai randomisé contre placebo aux doses actuellement recommandées. L’efficacité des antihelminthiques a été évaluée par différentes méthodes de diagnostic et à différents temps après le traitement (généralement de 2 à 7 semaines après l’administration du produit). Bien que certaines études se soient focalisées sur les enfants d’âge scolaire, d’autres ont utilisé les produits chez des adultes ; ainsi, différents groupes d’âge ont été impliqués. L’intensité des infections avant traitement montrait de fortes variations d’un essai à l’autre.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Etudes randomisées contre placebo rapportant l’usage d’albendazole à dose orale unique (400 mg) contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3. Etudes randomisées contre placebo rapportant l’usage de mébendazole à dose orale unique (500 mg) contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4. Etudes randomisées contre placebo rapportant l’usage de pamoate de pyrantel à dose orale unique (10 mg/kg) contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes

Qualité méthodologique

Les Tableaux 2, 3 et 4 résument les éléments de qualité méthodologique des 20 essais inclus dans nos méta-analyses. Selon nos critères d’inclusion, toutes les études comportaient un groupe placebo. Le plan expérimental (schéma d’étude) était en double aveugle (n=9), simple aveugle (n=2) ou ouvert (n=2) et non précisé dans les 7 autres études. L’affectation à l’aveugle et le nombre de sorties prématurées étaient clairement décrits dans 5 études (25%) et 12 études (60%), respectivement. Selon les critères de qualité proposés par Jadad et al.¹⁵, les études incluses dans les présentes méta-analyses avaient des scores de 1 à 5.

Albendazole

Pour le traitement de l’infection par A. lumbricoides, nous avons recensé 10 essais contre placebo, impliquant 557 sujets (Tableau 2).^{19,20,22,24,26-29,31,32} Quatre essais ont utilisé Zentel (GlaxoSmithKline, Londres, Angleterre), les 6 autres n’indiquant pas la source d’albendazole. Les taux de réduction du nombre d’œufs allaient de 86,5% à 100%. L’hétérogénéité entre les études était prononcée (Q = 25,9 ; p=0,003, I² = 65,3%). Le RR aléatoire cumulé de l’albendazole contre l’infection à A. lumbricoides versus placebo était de 0,12 (IC 95%, 0,07-0,21 ; p < 0,001) (Figure 2). Les résultats indiquent la présence d’un biais de publication, selon un test d’Egger (ordonnée à l’origine –3,34, p = 0,001) et un test de Begg (p = 0,03).

Voir une version plus large (37K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Estimations de rapports de risque et rapports de risque aléatoire cumulé des essais randomisés contre placebo de l'albendazole contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes Les rectangles indiquent les rapports de risque (RR) et la taille des rectangles représente le poids attribué à chaque étude dans la méta-analyse. Les losanges et la ligne pointillée verticale indiquent le RR cumulé ; les traits horizontaux représentent les intervalles de confiance à 95%.

Pour le traitement de l’infection par T. trichiura, nous avons pris les résultats de 9 essais randomisés contre placebo, dont un essai multicentrique, chez 735 patients (Tableau 2).^{19,20,22,24,26-29,31,32} Le test Q de Cochran a révélé une hétérogénéité (Q = 76,8 ; p < 0,001, I² = 89,5%). Par rapport au placebo, le RR aléatoire cumulé de l’albendazole contre l’infection à T. trichiura était de 0,72 (IC 95%, 0,61-0,87 ; p = 0,001) (Figure 2). Il y avait un biais de publication (test d’Egger : ordonnée à l’origine –1,48, p = 0,03 ; test de Begg, p = 0,02). Les taux de réduction du nombre d’œufs, dans ces 9 essais, allaient de 0% à 89,7%.

Pour le traitement des ankylostomiases, nous avons inclus dans notre méta-analyse 14 essais randomisés contre placebo chez 742 patients (Tableau 2).^{19,20,22,24,26-29,31,32} L’effet de l’albendazole sur N. americanus et A. duodenale a été évalué dans 6 essais et 2 essais, respectivement. Dans les 6 essais restants, l’espèce de l’ankylostome n’était pas précisé. Les taux de réduction du nombre d’œufs allaient de 64,2% à 100%. Le RR aléatoire cumulé de l’albendazole contre les ankylostomes (les deux espèces) était de 0,28 (IC 95% : 0,19-0,41 ; p<0,001) (Figure 2). Il y avait une hétérogénéité considérable entre les essais (Q = 85,6 ; p < 0,001, I² = 84,8%). Selon le test d’Egger, il y avait un biais de publication (p = 0,003). En revanche, le test de Begg n’était pas significatif (p = 0,12).

L’albendazole a été bien toléré. Dans 11 études incluses dans notre méta-analyse, aucun événement indésirable significatif n’a été rapporté après l’administration d’albendazole.^{12,19-23,26-28,31,32} Un essai conduit aux Philippines a fait état de nausées chez 2 sujets et de diarrhée chez 1 sujet.²⁴ Rien n’indique si les événements indésirables ont été évalués ou non dans les deux essais randomisés contre placebo restants inclus dans notre méta-analyse.^29,33

Mébendazole

Pour le traitement de l’infection par A. lumbricoides, seuls 3 essais incluant 309 sujets étaient contre placebo et ont donc été inclus dans notre méta-analyse (Tableau 3).^11,25,34 Les taux de réduction du nombre d’œufs allaient de 96,1% à 99,0%. Un RR aléatoire cumulé de 0,05 (IC 95% : 0,03-0,09 ; p<0,001) a été calculé (Figure 3). L’hétérogénéité était faible (Q = 1,7 ; p = 0,42, I² = 0%). Comme seulement 3 études étaient incluses, il n’a pas été possible d’évaluer le biais de publication.

Voir une version plus large (21K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3. Estimations de rapports de risque et rapports de risque aléatoire cumulé des essais randomisés contre placebo du mébendazole contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes Les rectangles indiquent les rapports de risque (RR) et la taille des rectangles représente le poids attribué à chaque étude dans la méta-analyse. Les losanges et la ligne pointillée verticale indiquent le RR cumulé ; les traits horizontaux représentent les intervalles de confiance à 95%.

Pour le traitement de l’infection par T. trichiura, seules 3 études (685 patients) répondaient aux critères de sélection et ont été incluses dans notre méta-analyse (Tableau 3).^11,25,34 Les taux de réduction du nombre d’œufs allaient de 81,0% à 92,8%. Le RR aléatoire cumulé était de 0,64 (IC 95% : 0,49-0,84 ; p=0,001). L’hétérogénéité était prononcée (Q = 35,4 ; p<0,001, I² = 94,5%) (Figure 3). Etant donné le faible nombre d’études incluses, nous n’avons pu évaluer le biais de publication.

Pour le traitement des ankylostomiases, 6 essais contre placebo (853 patients) répondaient aux critères de sélection et ont été inclus dans notre méta-analyse (Tableau 3).^{11,2,25,30,33,34} Le RR aléatoire cumulé était de 0,85 (IC 95% : 0,73-0,99 ; p = 0,01). L’hétérogénéité était élevée (Q = 49,3 ; p < 0,001, I² = 89,6%) (Figure 3). Tandis qu’un essai ne montrait aucune réduction du nombre d’œufs d’ankylostomes après le traitement par mébendazole,³⁰ un autre montrait un fort taux de réduction de 98,3%.²⁵ Selon le test d’Egger, il n’y avait pas de biais de publication (p = 0,15).

Le mébendazole a été bien toléré. Dans 3 essais, aucun événement indésirable n’a été observé.^11,12,34 Une étude a signalé une gêne abdominale chez 6 des 45 enfants qui avaient reçu 500 mg de mébendazole.²⁵ Aucune information sur les événements indésirables n’était donnée dans les deux autres études.^30,33

Pamoate de pyrantel

Pour le traitement de l’infection par A. lumbricoides, nous avons recensé 3 essais randomisés contre placebo, totalisant 131 patients (Tableau 4)^17,18,28 et le RR aléatoire cumulé était de 0,12 (IC 95% : 0,07-0,21 ; p<0,001). Le niveau d’hétérogénéité était faible (Q = 2,3; p = 0,32, I² = 11,5%) (Figure 4). L’un des essais a rapporté un taux de réduction du nombre d’œufs de 87,9%.²⁸ En raison du petit nombre d’essais inclus dans notre méta-analyse, il n’a pas été possible d’évaluer le biais de publication.

Voir une version plus large (17K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4. Estimations de rapports de risque et rapports de risque aléatoire cumulé des essais randomisés contre placebo du pamoate de pyrantel contre Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes Les rectangles indiquent les rapports de risque (RR) et la taille des rectangles représente le poids attribué à chaque étude dans la méta-analyse. Les losanges et la ligne pointillée verticale indiquent le RR cumulé ; les traits horizontaux représentent les intervalles de confiance à 95%.

Pour le traitement de l’infection par T. trichiura, seuls 2 essais étaient randomisés contre placebo (Tableau 4) et le calcul du RR aléatoire n’a donc pas été possible. Les taux de guérison dans ces deux études étaient de 11,5%²⁸ et de 38,1%¹⁷. L’une de ces études donnait également un taux de réduction du nombre d’œufs : celui-ci était de 52,0%.²⁸

Pour le traitement des ankylostomiases, nous avons inclus 4 essais randomisés contre placebo (152 patients) (Tableau 4)17,18,28,30, donnant un RR aléatoire de 0,69 (IC 95% : 0,58-0,81 ; p < 0,001) (Figure 4). L’hétérogénéité était faible (Q = 3,9 ; p = 0,26, I² = 24,3%). Les taux de réduction du nombre d’œufs allaient de 56,4% à 75,0%. Le test d’Egger n’indiquait pas de biais de publication (p = 0,93).

Près de la moitié des patients (47,8%) traités par le pamoate de pyrantel dans une étude au Nigéria ont connu des événements indésirables, principalement à type de douleurs abdominales, nausées et vertiges.¹⁸ Deux études n’ont pas signalé d’événements indésirables^17,30 et une étude a conclu que le pamoate de pyrantel était bien toléré.²⁸

Lévamisole

Pour le traitement de l’infection par A. lumbricoides, deux doses de lévamisole sont actuellement recommandées : une dose unique de 80 mg³⁵ ou de 2,5 mg/kg (www.who.int/wormcontrol/statistics/useful_info/en/index3.html).^1,14 Ce dernier dosage, qui a été utilisé dans 3 études,^36-38 a permis d’obtenir un taux de guérison de global de 91,5% (Tableau 1). Deux de ces études étaient contre placebo, mais aucune n’était randomisée,^36,37 de sorte que le calcul du RR aléatoire n’était pas possible.

Pour le traitement de l’infection par T. trichiura, nous n’avons identifié qu’un seul essai randomisé contre placebo. Il a été conduit en Tanzanie, où des enfants infectés par T. trichiura ont reçu, selon leur poids, une dose de 40 ou 80 mg de lévamisole (équivalant à 1,25-2,5 mg/kg). Un faible taux de guérison (9,6%) et un faible taux de réduction du nombre d’œufs (41,5%) ont été obtenus.¹¹ Le taux de guérison global des deux essais contre placebo non randomisés^36,37 était de 8,6% (Tableau 1).

Pour le traitement des ankylostomiases, aucune des études identifiées ne répondait à nos critères de sélection pour la méta-analyse, de sorte qu’il n’a pas été possible de calculer le RR aléatoire. Dans un essai randomisé contre placebo conduit en Tanzanie¹¹ et un autre au Malawi³⁹, le lévamisole a été administré à 40 ou 80 mg et à 80 ou 120 mg, selon le poids ou l’âge du sujet, et a donné des taux de guérison de 11,9% et 10%, respectivement. Nous avons calculé un taux de guérison global de 38,2% dans 4 essais contre placebo non randomisés (Tableau 1).^36,37

COMMENTAIRE
Des centaines de millions de personnes sont touchées par les HTS dans le monde, avec une charge globale qui pourrait s’élever à 39 millions d’années de vie corrigées de l’incapacité,^1,5 ce qui est similaire à la charge globale que fait peser le paludisme.⁴⁰ Néanmoins, les HTS et autres helminthiases, protozooses et infections bactériennes ont été appelées « maladies tropicales négligées » (MTN), car ces maladies sont particulièrement rampantes dans le tiers-monde et pèsent d’un poids disproportionné sur les pays pauvres.^3,6,41 On prend de plus en plus conscience de la signification des MTN pour la santé publique, et les plaidoyers concertés pour une politique de lutte contre ces maladies ont mobilisé les volontés politiques et les moyens financiers dans ce combat. La chimiothérapie préventive joue un rôle fécond dans ce sens.^6,8 En 2006, par exemple, des millions d’enfants d’âge scolaire ont reçu de l’albendazole ou du mébendazole (www.who.int/wormcontrol/newsletter/PPC8_eng.pdf). Toutefois, pour atteindre en 2010 l’objectif mondial de traiter régulièrement au moins 75% de l’ensemble des enfants d’âge scolaire et autres populations à risque d’HTS, la fréquence de l’administration des benzimidazolés devra augmenter encore. La connaissance de l’efficacité et de la tolérance des antihelminthiques est donc cruciale pour guider les cliniciens et responsables de programmes dans le choix de l’agent approprié contre les HTS spécifiques.¹²

A notre connaissance, nous présentons ici la première revue systématique et méta-analyse de l’efficacité comparée des 4 antihelminthiques actuellement sur la liste-type des médicaments essentiels de l’Organisation Mondiale de la Santé. L’efficacité antihelminthique de l’albendazole a fait l’objet d’un bilan antérieur (bien que celui-ci n’ait pas fait de distinction entre essais randomisés, non randomisés et contre placebo)⁴² et une méta-analyse récente d’essais randomisés contrôlés a été publiée concernant l’effet du traitement simultané de deux MTN ou plus.⁴³

Une observation importante faite lors de notre revue systématique est la rareté des études de grande qualité, qui sont cruciales pour guider les décisions cliniques quant à la dose d’antihelminthique à utiliser. Cette question est soulignée par les considérations suivantes. Premièrement, seules quelques études répondaient à nos critères d’inclusion – c’est-à-dire étaient randomisées, en double aveugle contre placebo, et utilisant le régime préconisé d’administrations orales uniques. Il aurait été tout à fait impossible d’étudier l’effet des antihelminthiques versus placebo par une méta-analyse si nous avions inclus uniquement des études en double aveugle. L’absence d’essais de haute qualité peut s’expliquer, au moins en partie, par le fait que la majorité des essais ont été conduits voici plus de 20 ans. Il est à noter que pas un seul essai randomisé contre placebo avec le lévamisole à la posologie conseillée (soit 80 mg ou 2,5 mg/kg) n’a pu être identifié dans le dépouillement de la littérature selon nos critères de sélection.

Deuxièmement, les résultats sur les taux de guérison et de réduction des œufs doivent être rapportés comme critères principaux concernant l’efficacité des antihelminthiques. Ce dernier a une pertinence particulière du fait que l’intensité de l’infection est corrélée à la charge parasitaire et donc à la morbidité due aux helminthiases.^1,2,5,44 Toutefois, le calcul de la différence cumulée moyenne du nombre d’œufs entre les groupes actifs et placebo n’a pas été possible, car certains essais n’indiquaient pas le nombre d’œufs et d’autres rapportaient soit une moyenne arithmétique, soit une moyenne géométrique, souvent sans indication de l’écart-type.

Troisièmement, un certain nombre de problèmes d’ordre méthodologique doivent être pris en compte, car ils auraient pu influencer nos observations ; la prudence s’impose donc et doit précéder les tentatives de recommandation en matière de politique sanitaire. Par exemple, plusieurs des essais inclus dans nos méta-analyses avaient une faible taille d’échantillon (p. ex. < 50 sujets infectés par une HTS spécifique et traités par un antihelminthique), de sorte que ces essais manquaient de puissance statistique. En ce qui concerne la méthode de diagnostic mise en œuvre, la plupart des essais ont évalué l’efficacité du produit en se basant sur un seul échantillon de selles par sujet examiné, avant et après traitement, et en employant un seul test de diagnostic. Il est largement reconnu qu’il existe une variation significative d’un jour à l’autre et d’un spécimen à l’autre du nombre d’œufs émis par les helminthes et que les tests de diagnostic manquent de sensibilité, particulièrement en cas d’infection de faible intensité.^45,46

Quatrièmement, nos résultats renvoient à un biais de publication, mis en évidence par un nombre considérable de nos sous-analyses rapportant des valeurs de P significatives selon un test d’Egger ou un test de Begg. Il apparaît que, dans les revues avec comité de lecture, les essais avec les agents antihelminthiques donnant des taux de guérison significatifs avaient plus de chances d’être publiés que ceux indiquant un manque d’efficacité. Enfin, certains essais n’indiquaient même pas si les événements indésirables étaient enregistrés ou non, et les mesures de tolérance étaient globalement de mauvaise qualité.

Bien que les 4 antihelminthiques soient considérés comme présentant un large spectre d’activité, nous avons repéré des différences thérapeutiques significatives lorsqu’ils étaient administrés à doses orales uniques. Les différences de sensibilité spécifique d’espèce des helminthes sont multifactorielles, incluant les variations liées au produit et au lot, les différences entre souches parasitaires individuelles, les différences entre les infections par N. americanus et A. duodenale (dans le cas des ankylostomes), les intensités d’infection avant traitement, des facteurs spécifiques de l’hôte (p. ex. co-infections) et l’apparition de chimio-résistances.^12,30,47 Tous les produits ont été hautement efficaces contre A. lumbricoides à dose unique. En ce qui concerne T. trichiura, nos résultats montrent que les antihelminthiques actuels sont insatisfaisants, comme le montrent les faibles taux de guérison révélés par nos méta-analyses. En fait, le risque d’être toujours infecté par T. trichiura après une dose orale unique de 400 mg d’albendazole n’était réduit que de 28%. Une réduction du risque d’amplitude tout aussi faible a été observée après une dose orale unique de 500 mg de mébendazole (36%). En se basant sur les essais non randomisés contre placebo, des taux de guérison globaux faibles (28,1% et 8,6%) ont été calculés pour le pamoate de pyrantel et le lévamisole, respectivement.

Aucune conclusion ne peut être tirée concernant l’effet sur l’intensité des infections, bien que ce critère ait une importance essentielle du point de vue du contrôle de la morbidité. Il convient de noter que les manifestations cliniques de l’infection par T. trichiura peuvent être sérieuses, par exemple dysenterie chronique ou prolapsus rectal.¹ Les taux de guérison et de réduction du nombre d’œufs étaient plus élevés en suivant des schémas d’administration sur 3 jours pour l’albendazole (400 mg pendant 3 jours) et le mébendazole (2 x 100 mg/jour pendant 3 jours).¹ Toutefois, de tels schémas thérapeutiques ne sont pas réalisables pour une chimiothérapie préventive à grande échelle, car ils risquent de réduire l’adhérence au traitement.

En ce qui concerne les ankylostomes, nos données tendent à prouver que, administré à doses uniques, l’albendazole est l’agent le plus efficace pour réduire la prévalence des ankylostomiases. A la dose unique recommandée de 400 mg, l’albendazole a guéri 72% des ankylostomiases. L’efficacité du mébendazole et du pyrantel contre les ankylostomiases était de 15% et 32%, respectivement. Les taux de guérison avec le lévamisole, d’après les essais non randomisés contre placebo, étaient faibles (10-38%). Le pamoate de pyrantel et le lévamisole sont actuellement considérés comme des agents alternatifs pour le traitement des ankylostomiases.¹ Bien que la faible efficacité du mébendazole à doses uniques contre les ankylostomes ait été décrite, ce qui a conduit à recommander un traitement de 3 jours pour le mébendazole (2 x 100 mg/jour pendant 3 jours),^1,48 le mébendazole reste largement utilisé à doses uniques. Ainsi, récemment au Ghana, 4 à 5 millions d’enfants (selon les estimations) âgés de 3 à 15 ans ont reçu en traitement une dose unique de 500 mg de mébendazole.⁴⁹ Cependant, nous ne nions pas que le mébendazole à dose unique peut avoir un impact significatif sur l’intensité de l’infection, et donc réduire la morbidité.

CONCLUSION
Notre revue systématique et nos méta-analyses ont mis en évidence un certain nombre de failles concernant les preuves fondant les traitements antihelminthiques actuels. Des essais bien conçus, dotés d’une puissance suffisante et conduits avec rigueur devraient corriger ces failles, non seulement en apportant de nouvelles données sur l’efficacité (taux de guérison et taux de réduction du nombre d’œufs) des antihelminthiques contre les principales espèces responsables d’HTS, mais aussi en aidant à établir des références pour la surveillance ultérieure des résistances à ces produits. De leur côté, ces résultats seront décisifs pour renforcer l’efficacité des programmes nationaux de lutte contre les HTS, qui pourraient être mis en œuvre de manière intégrée, abordant de multiples MTN.

Nos résultats ont montré que l’efficacité de l’albendazole oral à doses uniques pour la guérison des ankylostomiases est supérieure à celle du mébendazole, du lévamisole et du pamoate de pyrantel, bien que peu d’études aient comparé ces composés directement. Enfin, nos observations soulignent le besoin urgent de découvrir et de développer des antihelminthiques innovants, idéalement avec des mécanismes d’action différents, pour compléter l’arsenal thérapeutique actuel.^50,51 A notre connaissance, la tribendimidine est le seul antihelminthique contre les HTS qui soit à un stade avancé du développement, proche de l’enregistrement.⁵² Comparée à l’albendazole, la tribendimidine a donné des taux de guérison supérieurs dans les ankylostomiases, en particulier contre N. americanus, et montré une efficacité similaire contre A. lumbricoides, mais elle a aussi donné, à doses uniques, des taux de guérison décevants contre T. trichiura. Des essais de phase IV, sur un total de plus de 2000 sujets, viennent de s’achever en Chine et ont confirmé que la tribendimidine est bien tolérée également chez les enfants d’âge scolaire.⁵³

Informations sur les auteurs
Correspondance: Jennifer Keiser, PhD, Department of Medical Parasitology and Infection Biology, Swiss Tropical Institute, PO Box, CH-4002 Basel, Switzerland (jennifer.keiser{at}unibas.ch).

Contributions des auteurs : Le Dr Keiser a eu libre accès à l’intégralité des données de l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude des analyses statistiques.

Conception et mise en place de l’étude : Keiser, Utzinger

Acquisition des données : Keiser

Analyse et interprétation des données : Keiser, Utzinger

Rédaction du manuscrit : Keiser, Utzinger

Révision critique des passages clés du manuscrit : Keiser, Utzinger

Analyse statistique : Keiser

Obtention du financement : Keiser, Utzinger

Intérêts financiers : Aucun.

Financement/soutien : Cette étude a été financée par des crédits de développement de carrière de la Fondation Nationale Suisse pour les Sciences (projet n° PPOOA-114941, Dr Keiser ; projet n° PPOOB-119129, Dr Utzinger).

Rôle du Promoteur : La Fondation Nationale Suisse pour les Sciences n’a joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l’étude ; dans la collecte, l’analyse et l’interprétation des données ; ni dans la préparation, la révision ou la validation du manuscrit.

Contributions supplémentaires : Nous remercions l’équipe de la bibliothèque de l’Institut Tropical Suisse pour son aide dans l’obtention des articles utiles.

Affiliations des auteurs: Department of Medical Parasitology and Infection Biology (Dr Keiser) and Department of Public Health and Epidemiology (Dr Utzinger), Swiss Tropical Institute, Basel, Switzerland.

FMC disponible en ligne à www.jamaarchivescme.com et questions p 1965.

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