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David S. Cooper, MD


RÉSUMÉ
Notre expérience est peut-être semblable à celle de nombreux autres cliniciens : chez un très petit nombre de patients atteints d’hypothyroïdie, un traitement substitutif à la thyroxine seule ne semble pas améliorer totalement leur état général.¹

Le concept d’hormonothérapie substitutive est couramment attribué à Brown-Sequard qui, en 1889 et à l’âge de 72 ans a observé une vitalité et une acuité mentale accrues après s’être injecté un extrait de testicules de chien.² Le concept de « sécrétion interne » est issu de ces expériences et peu après, Murray réussissait à traiter le myxœdème au moyen d’un « jus » d’extrait de thyroïde de mouton.³ Depuis le milieu du 20^e siècle, il est possible de substituer par une thérapie presque toutes les hormones pertinentes du point de vue clinique. Le défi consiste toutefois à administrer ces hormones à des patients en état de carence d’une manière qui reproduise exactement la complexité de la sécrétion endogène. Le traitement substitutif à l’insuline chez les patients atteints de diabète de type 1 est un exemple frappant de cette difficulté. Même un patient utilisant un dispositif sophistiqué, comme une pompe à insuline externe, et dont la glycémie fait l’objet d’une étroite surveillance médicale reste susceptible de développer une hypoglycémie dangereuse, car on arrive toujours difficilement à imiter la sécrétion d’insuline normale.

Par contraste avec les difficultés que représente la substitution d’hormones protéiques (comme l’insuline) qui ont un mécanisme sécrétoire complexe, le traitement substitutif avec de petites molécules, comme les hormones stéroïdiennes et la thyroxine (T₄), passe pour être relativement simple. Mais en réalité, tel n’est pas le cas, étant donné les effets indésirables d’un excès ou d’une insuffisance d’hormone couramment observés chez les patients, notamment lorsque les cliniciens tentent de traiter l’hypogonadisme avec des stéroïdes sexuels, une insuffisance surrénale avec des glucocorticostéroïdes et l’hypothyroïdie avec de la thyroxine (T₄). L’on peut croire que la reproduction de la physiologie thyroïdienne normale au moyen d’une thérapie substitutive à la thyroxine est simple puisque les taux sériques de T₄ et de triiodothyronine (T₃) ne présentent pas de pulsatilité et n’ont pas de rythme cicardien.⁴ Alors pour quelle raison le traitement de l’hypothyroïdie continue-t-il de faire l’objet de tant de recherches cliniques et de générer tant de débats?

La controverse entourant l’hormonothérapie thyroïdienne tire partiellement ses racines d’aspects importants de la physiologie normale de la glande thyroïde. C’est la T₃ plutôt que la T₄ qui facilite l’action hormonale thyroïdienne en se liant aux récepteurs nucléaires de l’hormone thyroïdienne présents dans presque tous les tissus. La T₃ sérique a deux sources : environ 20 % de la sécrétion quotidienne de T₃ proviennent directement de la thyroïde tandis que 80 % dérivent de la monodésiodination de la T₄ pour activer la T₃ dans les tissus périphériques.⁵ Ainsi, la T₄ sert de prohormone pour la T₃, n’ayant essentiellement aucune activité biologique intrinsèque propre. Des désiodinases de sélénoprotéines particuliers catalysent le processus de désiodination, les variations de leur activité pouvant déterminer en partie les taux sériques de T₄, T₃ et de thyréostimuline (TSH) de chaque individu.^6,7 La source majeure de T₃ dans les tissus périphériques provient du fonds T₃ qui circule dans l’organisme, bien qu’une portion variable provienne de la désiodination locale de la T4 dans chaque tissu.⁸ Chez les adultes, les taux sériques de T₃ sont également régulés par les changements de l’activité des déiodinases causés par un état de famine, une suralimentation, une maladie grave et chronique, et certains médicaments.⁵

Compte tenu de la régulation complexe de la conversion de la T₄ en T₃, il est possible, en théorie, qu’une thérapie substitutive à la T₄ pure ne puisse pas reproduire exactement un milieu hormonal thyroïdien impliquant deux hormones plutôt qu’une seule. Bien que des études menées il y a plusieurs décennies aient clairement montré que des taux sériques de T₃ pouvaient être atteints par une thérapie substitutive à la T₄⁹ pure, des doutes subsistent toujours quant à l’atteinte réelle de taux sériques normaux d’hormone T₃ chez un patient individuel suivant une thérapie substitutive à la T₄. Cette incertitude a entraîné la tenue d’études explorant une thérapie combinant les hormones T₄ et T₃.^1,10,11 Des expériences faites sur des rats thyroïdectomisés et montrant qu’une thérapie substitutive à la T₄ seule ne restaurait pas complètement les taux de T₃ normaux dans les tissus ont continué à nourrir les doutes quant à la capacité d’une thérapie à la T₄ d’imiter une physiologie normale.¹² Cependant, à l’exception de deux études menées par le même groupe de chercheurs,^10,11 aucune des nombreuses études comparatives randomisées comparant une thérapie à la T₄ à une thérapie combinée de T₄/T₃ n’a montré un avantage quelconque dans l’amélioration des symptômes de l’hypothyroïdie ou de la sensation de bien-être (résumées dans une méta-analyse¹³). Certains patients, en particulier les patients présentant désormais une légère hyperthyroïdie causée par une thérapie à la T₃,¹⁴ ont préféré une thérapie combinée de T4/T3 à une thérapie à la T4 pure. Mais en général, les patients n’ont eu aucune préférence pour l’un ou l’autre traitement.^13,15 Il a également été suggéré que les patients ayant subi une thyroïdectomie puissent tirer plus de bienfaits d’un traitement combiné deT₄/T₃ que les patients atteints d’une hypothyroïdie spontanée qui conservent habituellement une certaine fonction thyroïdienne endogène.¹⁶ Mais il a été impossible de confirmer cette hypothèse.¹³

L’échec de presque toutes les études à montrer l’avantage d’une thérapie combinée de T₄/T₃ a été attribué notamment au manque de sensibilité des instruments utilisés pour évaluer l’état de bien-être, à un dosage incorrect de T₃ ou à la demi-vie relativement courte de la T₃ entraînant une fluctuation anormale des taux sériques de T₃. Pour répondre à cette dernière objection, une préparation à libération retardée de T₃ a été développée, mais celle-ci n’est pas encore disponible dans le commerce. Cette notion a également entraîné la disponibilité de préparations de T₃ à « action prolongée » à partir de composés pharmaceutiques, mais ces préparations n’ont pas été approuvées par la Food and Drug Administration américaine et elles ont été associées à une thyréotoxicose iatrogène grave causée par des erreurs dans le processus de composition.¹⁸

C’est contre cette toile de fond que Jonklaas et ses collaborateurs¹⁹ ont mené une étude de principe simple mais importante, publiée dans ce numéro de JAMA. Ces investigateurs ont cherché à savoir si une thérapie à l’hormone T₄ seule pouvait restaurer des valeurs sériques de T₃ normales.

Toutefois, par contraste avec les études antérieures ayant montré qu’une thérapie à la T₄ pure restaurait les taux sériques de T₃ à une valeur se situant dans une large plage de référence normale,⁹ Jonklaas et ses collaborateurs¹⁹ ont cherché à savoir si les taux sériques de T₃ pouvaient revenir au niveau normal antérieur au développement de l’hypothyroïdie chez une personne individuelle. Dans cette étude, on a mesuré à deux occasions, à une semaine d’intervalle avant la chirurgie, la fonction thyroïdienne de patients sur le point de subir une thyroïdectomie en raison d’un goitre ou d’un nodule thyroïdien suspect ou malin. Les taux d’hormone thyroïdienne ont été de nouveau mesurés 16 semaines après la chirurgie alors que les patients recevaient une thérapie à la T₄. Les participants ont reçu une dose qui normalisait le taux sérique de thyréostimuline s’il était prouvé qu’ils étaient atteints d’une maladie bénigne, ou qui le supprimait s’ils étaient atteints d’un cancer de la thyroïde.²⁰

Les auteurs ont découvert que les taux sériques de T₃ postopératoires, à quelques exceptions près, étaient similaires à la moyenne des deux valeurs préopératoires, pour autant que le taux sérique de TSH se trouvait sous ou dans la plage normale. Comme l’a montré une autre étude,⁹ les taux sériques de T₄ libre étaient beaucoup plus élevés après la chirurgie qu’ils ne l’étaient avant la chirurgie, cette augmentation étant sans doute attribuable à la nécessité, par l’organisme des patients thyroïdectomisés, de générer une quantité suffisante de T₃ pour remplacer les 20 % de T₃ produits quotidiennement par la glande elle-même. Cependant, Jonklaas et ses collaborateurs¹⁹ n’ont pas évalué l’humeur postopératoire et préopératoire des participants de l’étude, leur fonction cognitive, leur état de bien-être ou leurs symptômes d’hypothyroïdie. Cela aurait pu être possible par l’utilisation de groupes témoin ayant subi une chirurgie non thyroïdienne similaire (p. ex., une parathyroïdectomie), ainsi que d’autres groupes témoin présentant un diagnostic récent d’une forme de cancer ne mettant pas la vie en danger.

Bien qu’il ait été prouvé qu’il était possible d’atteindre des taux sériques de T₃ normaux par une thérapie à la T⁴ pure,¹⁹ et en dépit des résultats d’une petite étude de cohortes démontrant le caractère normal de la qualité de vie des patients suivant une thérapie à la T₄,²¹ des articles récents ont indiqué que certains patients atteints d’hypothyroïdie traités à la T₄ présentaient un état physique et psychologique,^22-24 une fonction cognitive,^23,24 et une humeur pires²⁴ que la population témoin. Comment expliquer que les participants dans ces études, ayant atteint une euthyroïdie biochimique, comme l’indiquaient leurs taux sériques normaux de TSH, de T₄ libre et de T₃, ont continué de présenter une morbidité importante liée à leur maladie? Il existe deux possibilités principales : la thérapie substitutive à la T₄ remplace de manière imparfaite le milieu hormonal thyroïdien normal ou les patients atteints d’hypothyroïdie obtiennent une note moins élevée sur les échelles de qualité de vie, car ils se perçoivent comme atteints d’une maladie chronique. Une troisième hypothèse, moins probable, est que les patients atteints de thyroïdite d’Hashimoto, la principale cause de l’hypothyroïdie, se plaignent de leur humeur et d’autres maux somatiques en raison d’une diathèse auto-immunitaire sous-jacente n’étant pas associée à leur fonction thyroïdienne.²⁵

On ignore pourquoi certains patients ne sentent pas bien même lorsque leur fonction thyroïdienne est normale. Parmi les 50 patients étudiés par Jonklaas et ses collaborateurs,¹⁹ 6 patients présentaient, pour une raison quelconque, des taux sériques de T₃ postopératoires beaucoup plus faibles qu’avant la chirurgie. On peut supposer que certains patients, possiblement 10 % d’entre eux, pourraient bénéficier d’une supplémentation de T₃ après une thyroïdectomie. Il serait toutefois intéressant de répéter l’étude menée par Jonklaas et ses collaborateurs¹⁹ afin d’identifier les quelques patients dont les taux postopératoires de T₃ sont beaucoup plus faibles que leurs taux préopératoires. Ces patients seraient alors randomisés pour recevoir une thérapie combinée de T₄/T₃ , une dose plus élevée de leur monothérapie à la T₄ , ou aucun changement à leur dose actuelle de T₄ . Ils seraient ensuite testés pour vérifier si le changement à leur régime s’est traduit par une amélioration de leur humeur, de leurs symptômes, de leur fonction cognitive ou de leur qualité de vie. Environ 75 000 patients aux États-Unis subissent chaque année une thyroïdectomie,²⁶ il serait donc très facile de mener cette étude. Toutefois, les données produites par Jonklaas et ses collaborateurs¹⁹ semblent reléguer aux oubliettes une fois pour toutes la notion qu’une thérapie à la T₄ seule restaure de manière inadéquate les taux sériques de T₃ normaux chez la grande majorité des patients.

Informations sur les auteurs
Correspondance : David S. Cooper, MD, Division of Endocrinology, Sinai Hospital of Baltimore, 2401 W Belvedere Ave, Baltimore, MD 21215 dcooper{at}lifebridgehealth.org

Liens financiers : Aucun déclaré.

Les éditoriaux représentent l’opinion des auteurs et de JAMA, mais non pas celle de l’American Medical Association.

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