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Traitement adjuvant pour adénocarcinome pancréatique réséqué chirurgicalement
James L. Abbruzzese, MD
JAMA. 2008;299(9):1066-1067
En 2008, environ 37 000 patients seront diagnostiqués aux Etats-Unis pour adénocarcinome pancréatique et la plupart de ces patients succomberont à cette maladie dès la première année suivant le diagnostic.1 Seulement environ 7400 patients auront un cancer localisé, impliquant d'habitude la tête du pancréas et seront des candidats à la chirurgie si la tumeur peut être réséquée, ce qui se définit par l'absence d’atteinte vasculaire.2 Ces patients sont candidats à une résection complète du cancer principal (primaire). La signification pronostique d'une résection incomplète est bien définie (c'est-à-dire, la durée de survie de ceux qui subissent une résection incomplète [R1] est en moyenne plus courte que celle des patients ayant une résection complète [R0] et dans une certaine série n'est pas différente de la survie des patients ayant un stade III localement avancé recevant une chimioradiation sans chirurgie, chimiothérapie, ou les deux).3,4 Avec une sélection optimale des patients, l’amélioration des techniques chirurgicales et des soins modernes périopératoires, de nombreux patients qui ont une résection pancréatique récupéreront de façon adéquate pour être candidats à une thérapie adjuvante post-opératoire et cela, couplé à la haute fréquence des récidives du cancer après chirurgie, est une forte incitation pour offrir une telle thérapie aux patients.
La valeur de la thérapie après résection chirurgicale d’un adénocarcinome pancréatique est controversée depuis 1985 après la publication des premiers résultats, manquant de puissance, du Gastrointestinal Tumor Study Group’s (GITSG), un essai cumulée de longue durée.5 Cette étude, impliquant 43 patients randomisés et analysés, a montré une survie de 21 mois chez des patients traités par chimioradiation avec fluorouracil et un traitement prolongé avec fluorouracil systémique comparée à une survie de 11 mois chez des patients traités par la chirurgie seule.5 À ce moment-là, le rationnel en faveur d’une chimioradiation était que le profil de récidive de l’adénocarcinome pancréatique réséqué impliquait des récidives locales au niveau du lit pancréatique et des échecs métastatiques atteignant le foie et les surfaces péritonéales nécessitant l'administration prolongée de fluorouracil systémique.
Par la suite, 6 autres essais randomisés contrôlés ont été publiés. Les plus importants d'entre ceux-ci sont le European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC-1)6 publié en 2004 et le Charité Onkologie (CONKO-001) trial7 publié en 2007. Dans ESPAC-1, les patients traités par fluorouracil seul (survie moyenne, 21.6 mois) ou fluorouracil et chimioradiation à base de fluorouracil (survie moyenne, 19.9 mois) avaient une survie améliorée par rapport aux patients traités par chirurgie seule (survie moyenne, 16.9 mois).6 Dans CONKO-001, les patients traités par gemcitabine post-opératoire ont connu une survie médiane sans maladie de 13.4 mois contre 6.9 mois pour les patients traités par chirurgie seule. Cette différence était statistiquement significative (P<0.001, test du log rank), encore qu’il n'y ait eu aucune différence de la survie globale entre le groupe traité par gemcitabine (survie moyenne, 22.1 mois) et le groupe de contrôle chirurgie seule (survie moyenne, 20.2 mois).7
Le fait d'ajouter maintenant à ces données les résultats US Gastrointestinal Intergroup trial RTOG 97-04 mené par le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) est rapporté dans ce numéro du JAMA.8 À la différence des autres essais, cette étude n'a pas cherché à déterminer si la thérapie post-opératoire était meilleure que la chirurgie seule, mais a examiné si la survie pouvait être prolongée en remplaçant le fluorouracil par la gemcitabine administrée systématiquement auparavant et après une radiation à base de fluorouracil. La gemcitabine est un analogue nucléosidique ayant une activité plus importante dans le cancer pancréatique avancé que celle du fluorouracil.9 La stratégie de combinaison d’une thérapie à la fois régionale-locale et systémique persiste, car, malgré les améliorations de la classification pré-opératoire, beaucoup d'investigateurs sont toujours concernés par l'échec local et à distance.
En jugeant du taux global de 34% de résections positives de la marge documentées lors de l'essai RTOG, cette inquiétude peut être bien fondée. Pourtant, dans l'essai ESPAC-16 et l'essai CONKO,7 les taux de marges de résection positives étaient seulement de 18 % et 17 %, respectivement et la survie moyenne des patients avec la seule chirurgie dans ces essais était respectivement de 16.9 mois et 20.1 mois. Ces résultats sont comparables aux résultats de RTOG accomplis par le traitement avec la chimiothérapie et chimioradiation post-opératoires. Les investigateurs n'ont pas développé de contrôle de qualité anatomo-pathologique permettant aux praticiens d’être confiants qu'une marge au microscope positive (R1) peut être exactement différenciée d'une résection grossièrement incomplète (R2); plus d'attention vis-à-vis des détails pathologiques est justifiée dans les essais futurs.3 L'importance de ce problème pour RTOG est reflétée par les 25 % de rapports pathologiques qui n'ont fourni aucune information concernant le statut des marges chirurgicales.
Le résultat clé de l’essai RTOG8 a consisté pour les 451 patients randomisés vers fluorouracil ou gemcitabine, en l’absence de différence statistiquement significative pour la survie globale ou sans maladie. Bien que non rapportées dans l'article, les estimations de la survie moyenne extrapolées des courbes de survie (Figure 2 dans l'article) étaient d’environ 17 mois pour le groupe fluorouracil et 19 mois pour le groupe gemcitabine. Lorsque les lésions primaires impliquant la tête du pancréas étaient prises en compte, il y avait une augmentation non significative de la survie moyenne des patients traitée par gemcitabine versus fluorouracil (20.5 mois contre 16.9 mois). Cette conclusion a été davantage renforcée après ajustement sur les autres variables pronostiques bien documentées, mais n'a pas atteint la signification statistique.
Pourtant, malgré les mesures de contrôle de qualité prises pour garantir la technique de radiation selon « l'état de l'art » dans cet essai et bien qu'il y ait une réduction des taux de récidives locales se produisant en tant que n'importe quel élément d'échec par rapport à GITSG (47 %), ESPAC-1 (62 % en tout) et CONKO-001 (environ 38 % en tout), environ 25 % des patients de l'essai RTOG avaient toujours une composante d'échec local. Les récidives locales n’étant pas d'habitude isolées, on ne sait pas combien de ces récidives locales portent atteinte à la survie générale des patients.
Parce que l'essai RTOG n'était pas conçu pour évaluer l'avantage des radiations post-opératoires, les résultats apportent peu pour résoudre la controverse générée par les faibles taux de survie des patients traités par chimioradiation de l’essai l'ESPAC-1—autrement que d’établir que la survie moyenne des patients ayant un cancer de la tête du pancréas traités par gemcitabine dans l'essai RTOG était comparables aux résultats du fluorouracil seul et du fluorouracil plus chimioradiation à base de fluorouracil de l’essai ESPAC-1. De plus, l'examen des données médianes de survie des groupes chirurgie seule dans une série contemporaine comme ESPAC-1 et CONKO-001 (16.9 mois et 20.1 mois, respectivement), suggère de façon provocante que la thérapeutique post-opératoire actuelle peut avoir fait beaucoup moins que ce qui était attendu pour améliorer la survie des patients ayant eu une résection optimale. En fait, il est possible que les résultats chirurgicaux puissent être davantage améliorés par l'incorporation d'études diagnostiques sophistiquées comme le scanner multidétecteur à double phase et l'échographie endoscopique optimisé sur le pancréas,10 couplés à une prise en charge multidisciplinaire et à une chirurgie dans des centres à haut volume.
Comment les résultats peuvent-ils être améliorés chez les patients ayant une résection chirurgicale (R0) ou évitant une résection incomplète ( R1) ?7 Premièrement, les leçons concernant la sélection optimale des patients pour résection chirurgicale2,3 doivent être exportées plus efficacement dans des cadres de chirurgie à haut volume.11 Ces critères peuvent être évalués par un scanner multidétecteur à double phase optimisé pour le pancréas, et inclure l'absence de métastases extra-pancréatiques, de preuve d'extension de la tumeur à l'artère mésenterique supérieure ou à l'axe coeliaque avec un plan tissulaire visible entre la tumeur et ces structures et une confluence patente veine mésenterique supérieure-veine portale. Cela peut avoir un effet immédiat sur la survie des patients subissant des résections pour cancer du pancréas sans tenir compte du traitement post-opératoire. De plus, les principes diagnostiques et chirurgicaux qui ont été raffinés pendant les 25 ans passés doivent être incorporés dans le schéma des futurs essais cliniques potentiels pour garantir que les patients entrant dans ces essais ont une chance élevée d’avoir une résection R0. L'évaluation pathologique standardisée des marges de résection chirurgicales est critique et doit être soigneusement examinée et rapportée.12
Deuxièmement, un travail supplémentaire est nécessaire pour déterminer quels patients profiteraient plus probablement de la chimioradiation et, si cette modalité va évoluer, une accentuation devrait être mise sur le développement de sensibilisateurs à la radiation plus efficaces.13
Troisièmement, en se basant sur les différences interindividuelles du métabolisme des médicaments et la réparation de l’ADN, il semble que les patients qui profiteraient le plus probablement de la chimiothérapie actuelle et des stratégies de chimioradiation peuvent être définis de façon prospective.14 Ces approches individualisées devraient être examinées par des essais cliniques potentiels.
Finalement et plus important, les efforts doivent être redoublés pour développer une nouvelle génération de thérapeutiques prometteuses et l'engagement doit être accru pour les comprendre et les évaluer sur des sous-groupes de patients définis de façon prospective— et non pas les moyens de découvrir des améliorations marginales ou incrémentielles dans des essais cliniques à large échelle sur des patients non sélectionnés.
Informations sur les auteurs
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Correspondance: James L. Abbruzzese, MD, 1515 Holcombe Blvd, Unit 426, Houston, TX 77030 (jabbruzz{at}mdanderson.org).
Liens financiers : aucun rapporté.
Autres Contributions : Je remercie Gauri Varadhachary, MD et Douglas Evans, MD, pour leur évaluation critique du manuscrit.
Affiliation de l’auteur: Department of Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston.
Voir aussi page 1019
Les éditoriaux représentent les opinions des auteurs et du JAMA mais pas celle de l’American Medical Association.
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William F. Regine, Kathryn A. Winter, Ross A. Abrams, Howard Safran, John P. Hoffman, Andre Konski, Al B. Benson, John S. Macdonald, Mahesh R. Kudrimoti, Mitchel L. Fromm, Michael G. Haddock, Paul Schaefer, Christopher G. Willett, et Tyvin A. Rich
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