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L'essai clinique randomisé SURVIVE

Alexandre Mebazaa, MD, PhD; Markku S. Nieminen, MD, PhD; Milton Packer, MD; Alain Cohen-Solal, MD, PhD; Franz X. Kleber, MD; Stuart J. Pocock, PhD; Roopal Thakkar, MD; Robert J. Padley, MD; Pentti Põder, MD, PhD; Matti Kivikko, MD, PhD; Pour les investigateurs SURVIVE

RÉSUMÉ
Contexte Parce que l'insuffisance cardiaque en décompensation aiguë est à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité importante, il y a un besoin en agents thérapeutiques qui, tout au moins, amélioreraient l'état hémodynamique et soulageraient les symptômes, sans conséquences indésirables sur la survie.

Objectifs Evaluer l'effet d'une perfusion intraveineuse à court terme de levosimendan ou de dobutamine sur la survie à long terme.

Schéma, environnement et patients L'étude SURVIVE (la survie des patients présentant une insuffisance cardiaque en décompensation aiguë et nécessitant un support inotropique intraveineux) est un essai randomisé en double aveugle, comparant l'efficacité et la sécurité de l 'administration intraveineuse de levosimendan ou de dobutamine chez 1327 patients, hospitalisés pour une insuffisance cardiaque en décompensation aiguë ayant nécessité un support inotropique. L'essai avait été mené dans 75 centres répartis dans 9 pays avec randomisation des patients entre mai 2003 et décembre 2004.

Traitements Administration intraveineuse de levosimendan (n=664) ou de dobutamine (n=663)

Principal critère de jugement Mortalité toutes causes confondues à 180 jours

Résultats Le décès, toutes causes confondues, s'était produit chez 173 patients (26%) appartenant au groupe levosimendan et 185 patients (28%) du groupe dobutamine (risque relatif, 0.91, intervalle de confiance 95%, 0.74-1.13, P=.40). Par rapport au groupe dobutamine, le groupe levosimendan avait connu une diminution plus importante du taux de peptide natriurétique de type B à 24 heures et maintenue durant 5 jours (P<0.01 pour tous les points d'observation). Aucune différence statistique n'était observée pour les critères d'évaluation secondaires (mortalité toutes causes confondues à 31 jours, nombre de jours passés en vie et non hospitalisé, évaluation globale du patient, évaluation de dyspnée après 24h et la mortalité cardiovasculaire à 180 jours). L'insuffisance cardiaque était plus fréquente dans le groupe dobutamine. La fibrillation auriculaire, l'hypocalémie et la migraine étaient plus fréquentes dans le groupe levosimendan.

Conclusion Malgré une diminution initiale du taux plasmatique de peptide natriurétique de type B chez les patients du groupe levosimendan comparativement au groupe dobutamine, le levosimendan n'apportait aucune baisse significative de la mortalité toutes causes confondues et n'affectait aucuns des résultats cliniques secondaires.

Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT00348504

JAMA. 2007;297:1883-1891

L'insuffisance cardiaque en décompensation aiguë (ADHF, Acute Decompensated Heart Failure) demeure une cause fréquente d'hospitalisation dans le monde mais il n'est pas clairement défini comment les patients, admis à la suite d'une détérioration clinique, doivent être pris en charge. Les patients sont habituellement traités avec des diurétiques et des vasodilatateurs; ceux qui présentent des signes probants d'hypoperfusion périphérique pouvant également recevoir des agents inotropes positifs, généralement de la dobutamine ou de la milrinone. Ces agents inotropes positifs améliorent l'état hémodynamique et les symptômes en augmentant le niveau d'AMP cyclique intracellulaire dans le coeur défaillant mais ont également été associés à une élévation du risque de décès et d'autres accidents cardiovasculaires.^1,2

Le levosimendan est un agent pharmacologique qui exerce des effets inotropiques positifs par fixation calcium-dépendante sur la troponine C cardiaque, sensibilisant les myofilaments au calcium.^3,4 Il possède également des propriétés vasodilatatrices par son action favorisant l'ouverture ATP-dépendante des canaux potassiques⁵ et par ses effets anti-ischémiques⁶. Les études cliniques ont montré que le levosimendan accroissait le débit cardiaque et abaissait les pressions de remplissage cardiaque et était également associé à une réduction des symptômes cardiaques, du risque de décès et des hospitalisations^7,9. Contrairement aux autres agents inotropes positifs, ses actions principales n'impliquent pas d'interactions avec les récepteurs β-adrénergiques^10,11. Sa comparaison avec l'agoniste des récepteurs β-adrénergiques, la dobutamine, dans l'essai LIDO¹² (Perfusion de Levosimendan vs Dobutamine) avait montré des effets hémodynamiques supérieurs et une association à un risque de décès, à 31 jours et 180 jours, plus faible dans les analyses secondaires et post-hoc.

Voir une version plus large (32K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Répartition des participants au cours de l'étude

SURVIVE (Survie de patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë nécessitant un support inotropique intraveineux) a été, à notre connaissance, le premier essai sur la survie réalisé chez des patients présentant une ADHF. L'essai SURVIVE évaluait l'effet d'une perfusion intraveineuse de levosimendan ou de dobutamine à court terme sur la survie à long terme.

METHODES
L'essai SURVIVE a été conduit dans 75 centres en Autriche, Finlande, France, Allemagne, Israël, Lituanie, Pologne, Russie et le Royaume-Uni. Le protocole d'étude avait été approuvé par des commissions d'éthiques indépendantes et réalisé conformément à la déclaration d'Helsinki¹³ ainsi que des règlements en vigueurs. L'essai avait été conçu, mis en place, réalisé et supervisé par l'organisme financeur et le comité de pilotage. Un conseil de surveillance et de sécurité indépendant avait libre accès aux résultats et évaluait périodiquement les résultats portant sur la sécurité.

Patients étudiés

L'étude incluait des patients de 18 ans ou plus, hospitalisés pour une ADHF et ayant donnés leur consentement éclairé par écrit et signé. Tous les patients avaient une fraction d'éjection de 30% ou inférieure au cours des 12 derniers mois et requéraient un support inotropique intraveineux, ce que démontraient la réponse insuffisante aux diurétiques intraveineux et/ou aux vasodilatateurs et au moins l'un des résultats suivants lors du dépistage: (1) dyspnée au repos ou ventilation mécanique pour ADHF, (2) oligurie d'origine non hypovolémique, ou (3) une pression pulmonaire capillaire de 18 mm Hg ou supérieure et/ou un index cardiaque de 2.2L/min/m² ou inférieur.

Les critères d'exclusion incluaient une obstruction sévère de l'écoulement ventriculaire, une pression sanguine systolique systématiquement inférieure à 85 mm Hg ou un rythme cardiaque systématiquement à 130/min ou plus, l'administration d'inotropes intraveineux durant l'hospitalisation index (sauf dopamine 2 µg/kg/min ou digitaline), des antécédents de torsades de pointes, un taux de créatinine sérique supérieur à 5.1 mg/dL (450 µmol/L) ou une dialyse.

Plan d'étude

SURVIVE est une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et en groupes parallèles. La randomisation avait été réalisée en deux étapes (FIGURE 1). Dans un premier temps, des flacons contenant les médicaments à étudier étaient numérotés aléatoirement utilisant un système de blocs permutés. Les patients étaient ensuite randomisés au niveau central, employant un système vocal interactif qui assurait une répartition 1:1 entre le levosimendan et la dobutamine. La randomisation était stratifiée en employant un algorithme de tirage au sort biaisé avec l'existence d'antécédent d'ADHF et le pays d'origine comme facteurs.

Lors de la période de traitement, les patients ont été randomisés pour recevoir deux perfusions intraveineuses en double aveugle. Du levosimendan et un placebo de la dobutamine dans le groupe levosimendan ou de la dobutamine et un placebo du levosimendan dans le groupe dobutamine. Une dose de charge de levosimendan (12 µg/kg) ou de placebo du levosimendan était administrée sur 10 minutes, suivie d'une perfusion (0.1 µg/kg/minute) de 50 minutes. Le taux était augmenté de 0.2 µg/kg/minute sur 23 heures supplémentaires ou jusqu'à la dose tolérée. La perfusion de la dobutamine ou du placebo de la dobutamine était initiée à un taux de 5 µg/kg/minute pouvant être accru à la discrétion de l'investigateur, jusqu'à un taux de 40 µg/kg/minute. La perfusion était maintenue aussi longtemps que cliniquement nécessaire (avec un minimum de 24 heures) et ajustée en fonction de la situation clinique de chaque patient.

Le niveau plasmatique de peptide natriurétique de type B était mesuré au bout de 1, 3 et 5 jours. Le décès ou l'hospitalisation était noté sur la période de 180 jours. Si les patients nécessitaient un support inotropique additionnel au cours de la période d'étude, l'intention était de maintenir l'insu en ré-administrant le médicament initialement attribué avec la dose thérapeutique initiale. Cependant, ceci n'était pas un impératif et son non suivi n'était pas considéré comme une violation du protocole. Si la ré-administration se produisait dans les sept jours suivant la perfusion initiale, le levosimendan était administré sans dose de charge, à 0.1 µg/kg/minute.

Voir une version plus large (12K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Effets du traitement au levosimendan et à la dobutamine sur la mortalité toutes causes confondues à 180 jours suivant l'initiation de la perfusion du médicament étudié.

Critères d'évaluation

Le critère d'évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues au cours des 180 jours suivant la randomisation. Les critères secondaires incluaient la mortalité toutes causes confondues sur 31 jours, la variation du niveau de BNP sur 24 heures, comparé à la valeur initiale, le nombre de jours passés en vie et non hospitalisé au cours des 180 jours, les variations dans l'auto-évaluation d'une dyspnée par le patient à 24 heures, auto-évaluation globale fait par le patient à 24 heures, la mortalité cardiovasculaire sur les 180 jours.

Pour surveiller la sécurité, les évènements indésirables étaient recueillis pendant les 31 jours suivant l'administration initiale du médicament étudié et durant toutes les ré-administrations en aveugle.

Analyses statistiques

La taille de l'échantillon était déterminée par l'objectif d'évaluer les différences de mortalité, toutes causes confondues, entre le groupe levosimendan et dobutamine à 180 jours. L'essai a été conduit jusqu'à ce que 330 décès se soient produits, fournissant une puissance de 85% (?=0.05) pour détecter une réduction relative du risque de décès de 25% entre les groupes de traitements, en supposant que la mortalité à 180 jours était à 25.3%. L'objectif initial en nombre de patients, se basant sur l'étude LIDO, était de 700 mais suite à une évaluation en aveugle de la mortalité après 131 décès, avait été élargi à 1320 pour atteindre le nombre de 330 décès recherché.

Afin de contrôler l'erreur de type I résultant de deux analyses intérimaires, la limite d'arrêt de Haybittle-Peto avait été utilisée; les différences de risque entre les deux traitements, au terme de l'essai, étaient considérées comme significatives à une valeur de P inférieure à 0.05. L'analyse de survie, en intention de traitement, était basée sur la randomisation des patients. Les courbes de survie cumulées étaient tracées en tant que temps jusqu'à l'évènement, en utilisant la méthode de Kaplan-Meier; la significativité des différences était évaluée avec le model de régression à risques proportionnels de Cox, en prenant le traitement comme unique covariable. Le model de Cox était également utilisé pour analyser des interactions potentielles dans les combinaisons sous-groupe/traitement X, utilisant le traitement, le sous-groupe, et les combinaisons sous-groupe/traitement X comme covariables. Les analyses prédéfinies pour les sous-groupes portaient sur les valeurs initiales des variables suivantes: le sexe, l'âge, les antécédents d'ADHF, infarctus aigu du myocarde à la première hospitalisation, le niveau de créatinine sérique, l'oligurie, l'utilisation de β-bloquants, utilisation d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, la pression sanguine systolique, le rythme cardiaque, la présence de dyspnée au repos et la ventilation mécanique pour ADHF. Le recours au model de Cox dans les sous-groupes était considéré davantage si la valeur P de l'interaction était de 0.10 ou inférieure.

Voir une version plus large (27K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3.. Variation moyenne du niveau de peptide natriurétique de type B par rapport à la valeur initiale, et selon les groupes de traitement, à 1, 3 et 5 jours

La comparaison des variables qualitatives comme l'évaluation de la dyspnée, l'évaluation globale du patient et le nombre de jours passés en vie sans hospitalisation, fait appel au test de Cochran-Mantel-Haenszel, en considérant uniquement le traitement. Les variations du niveau en BNP étaient analysées avec le test de Kruskal-Wallis. La comparaison du taux d'incidence des évènements indésirables entre les différents groupes était réalisée avec le test exact de Fisher et pour les autres variables, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales était établie par analyse de la covariance avec les valeurs initiales comme covariables. Les différences entre les traitements, sur analyse de la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales en électrocardiogramme et à l'observation des signes vitaux avaient été testées par l'analyse de la covariance avec les valeurs initiales comme covariables. Les analyses statistiques ont été réalisées avec SAS version 8.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC) et la significativité était constatée à une valeur P de 0.05 ou inférieure.

RESULTATS
Population étudiée

Au total, 1327 patients hospitalisés pour une ADHF avaient été randomisés, entre mars 2003 et décembre 2004, entre le groupe levosimendan (n=664) et le groupe dobutamine (n=663). Sur cette population définie par l'intention de traitement, 1320 patients (660 dans chaque groupe) recevant le médicament étudié avaient été inclus dans la population de suivi de la tolérance (Figure 1).

Les patients, randomisés au levosimendan ou à la dobutamine, étaient similaires au regard des aspects prétraitements (TABLE 1) et des médicaments concomitants. Ils avaient un niveau de BNP élevé et la grande majorité (n=1171, 88%) avaient un antécédent d'ADHF.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Données démographiques et caractéristiques initiales des patients*

Au delà de la première heure incluant la dose de charge, le levosimendan était perfusé en continu, avec un taux moyen de 0.2 (ET=0.02) µg/kg/minute pendant 23.4 (ET=2.9) heures; la dobutamine à un taux de 5.9 (ET=2.6) µg/kg/minute pendant 39.3 (ET=44.4) heures. Sur la période de 180 jours, 102 (<8%) patients (48 du groupe levosimendan et 54 du groupe dobutamine) avaient reçu en insu une reperfusion du médicament étudié. 75 (11%) patients du groupe levosimendan avaient également reçu, pendant l'étude et de manière ouverte, de la dobutamine (n=72) ou du levosimendan (n=3) tandis que 79 (12%) patients du groupe dobutamine avaient reçu, de manière ouverte, de la dobutamine (n=74) ou du levosimendan (n=5).

Critères principal de jugement et critères secondaires

Sur les 180 jours suivant la perfusion du médicament étudié, il s'était produit 173 décès (26%) dans le groupe levosimendan, et 185 décès dans le groupe dobutamine (28%) (Risque relatif 0.91 [IC 95%, 0.74-1.13] P=0.40; FIGURE 2). L'observation de la mortalité, toutes causes confondues, à 31 jours et de la mortalité cardiovasculaire à 180 jours n'avaient montré aucune différence entre les deux groupes de traitement (TABLE 2).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Critère d'évaluation principale, secondaires et mortalité toutes causes confondues post hoc.*

La diminution du BNP plasmatique était plus importante chez le groupe levosimendan à 24 heures, 3 jours et 5 jours (P<0.001 pour tous les cas) (FIGURE 3) Les autres variables étaient identiques entre les deux groupes de traitement (TABLE 2).

Des analyses de sous-groupes avaient été réalisées pour évaluer l'influence de caractéristiques initiales préétablis sur la différence de survie entre les patients des deux groupes (TABLE 3 et TABLE 4). La plupart des analyses n'avaient montré aucune corrélation. Cependant, un antécédent d'insuffisance cardiaque influençait la différence entre les deux groupes à 31 jours (corrélation entre traitement X et antécédent d'insuffisance cardiaque, P=0.05) mais pas à 180 jours. Chez 88% des patients avec un antécédent d'insuffisance cardiaque, le risque de décès à 31 jours tendait à diminuer chez les patients du groupe levosimendan comparativement au groupe dobutamine. Inversement, dans le sous-groupe exempt d'antécédents d'insuffisance cardiaque (12%), on assistait à une augmentation numérique du décès dans le groupe levosimendan.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Influence des valeurs et caractéristiques initiales sur la survie à 31 jours*

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4.. Influence des valeurs et caractéristiques initiales sur la survie à 180 jours*

Sécurité et tolérance

Les diminutions de la pression sanguine systolique et diastolique étaient initialement majorées dans le groupe levosimendan par rapport au groupe dobutamine. Ces différences persistaient après l'interruption de la perfusion des médicaments étudiés (FIGURE 4). L'augmentation du rythme cardiaque était majorée dans le groupe levosimendan par rapport au groupe dobutamine (FIGURE 4) et se maintenait pendant 5 jours.

Voir une version plus large (11K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4.. Variations moyennes de la pression sanguine systolique, de la pression sanguine diastolique et du rythme cardiaque sur 5 jours, par rapports aux valeurs initiales, et selon le groupe de traitement.

Comparés aux patients traités à la dobutamine, les patients traités au levosimendan étaient moins susceptibles de connaître une insuffisance cardiaque (P=0.02) et plus susceptibles de connaître une fibrillation auriculaire (P=0.05), une hypocalémie, (P=0.02) et des migraines (P=0.01) durant les 31 premiers jours suivant l'administration du médicament étudié (TABLE 5). Les groupes de traitement étaient similaires au regard de la fréquence d'hypotension, d'insuffisance rénale, des arythmies ventriculaires ou des antécédents de torsades de pointes. L'intervalle QT n'augmentait pas avec le levosimendan et ne montrait pas de différence entre les deux groupes.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5.. Évènements indésirables dus aux traitements*

COMMENTAIRES
Les patients hospitalisés pour une ADHF présentent un risque élevé de décès et de ré-hospitalisation dans les mois suivant l'admission. ^14,15 Les preuves existantes suggèrent que le risque à court terme peut être influencé par le traitement16, plusieurs agents thérapeutiques dont la dobutamine, la milrinone et la nésiritide ayant été associés à un accroissement précoce du risque de décès.^1,17,18 Dans cette étude, nous avons comparé le levosimendan, qui agit en sensibilisant la réponse des myofilaments cardiaques au calcium et en facilitant l'ouverture ATP-dépendante des canaux potassiques, affectant peu l'AMP cyclique intracellulaire, à la dobutamine, l'agent thérapeutique le plus utilisé dans le traitement de l'ADHF, et qui agit principalement en augmentant la quantité d'AMP cyclique intracellulaire. Dans l'essai LIDO,¹² les patients affectés au groupe levosimendan présentaient un risque de décès moindre que ceux affectés au groupe dobutamine mais ce bénéfice n'était pas le critère d'évaluation principal.

L'étude SURVIVE est le premier essai prospectif, randomisé à suivre la survie à long terme des patients présentant une ADHF. Les résultats n'avaient montré aucune différence significative entre le levosimendan et la dobutamine sur la mortalité toutes causes confondues à 31 jours et 180 jours suivant la perfusion du médicament étudié.

L'étude avait mis en évidence une baisse notable du niveau de BNP chez les patients traités au levosimendan par rapport à ceux traités à la dobutamine, sur 5 jours. Il y a une cohérence entre la pharmacocinétique des deux médicaments et les différences d'effets observées; le métabolite actif du levosimendan atteint sont pic aux alentours de 3 jours suivant la perfusion et possède une demi-vie de 80 heures.¹⁹ Contrairement à la dobutamine qui a une demivie plus courte et aucun métabolite connu. De ce fait, il faut souligner que dans cet essai, les différences numériques sur le taux de survie entre les deux médicaments avaient été observées très tôt, faisant immédiatement suite à l'interruption du traitement (risque relatif 0.72 [IC 95%, 0.44-1.16] sur l'analyse 5 jours post-hoc) mais ces différences de risques relatifs s'étaient résorbées en l'absence d'un traitement continu sur le suivi à long terme.

Une différence qui ne s'appliquerait qu'à un sous-groupe de patients présentant une ADHF pourrait également expliquer l'absence de différence sur la mortalité entre les deux groupes de traitement. Dans SURVIVE, la randomisation était stratifiée par l'antécédent d'insuffisance cardiaque, se basant sur des signes probants, observés préalablement, que celui-ci pourrait affecter la mortalité due à l'ADHF²⁰ et les différences entre les traitements. De ce fait, il est intéressant de noter qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque influençait les différences que nous avions observées. Plus précisément, les différences en faveur du levosimendan, sur 31 jours, étaient plus évidentes chez des patients ayant déjà un antécédent d'insuffisance cardiaque que chez ceux où l'installation de l'insuffisance cardiaque est récente, probablement à cause de l'utilisation importante de β-bloquants chez les patients affectés d'une insuffisance cardiaque chronique. Les antagonistes du récepteur β pourraient interférer avec les bénéfices hémodynamiques apportés par la dobutamine^21,22 ou potentialiser les actions du levosimendan^12,23 sur la circulation ou les deux à la fois.

Une troisième explication viendrait de la différente stratégie de dosage employée pour la dobutamine dans l'étude SURVIVE, qui empêcherait de reproduire la mortalité sur 180 jours, observée dans l'étude LIDO,¹² une étude hémodynamique où tous les patients avaient subis un cathétérisme artériel pulmonaire. L'approche élaborée dans SURVIVE ne correspondait pas à la méthode de dosage de la dobutamine appliquée dans LIDO dans laquelle les patients du groupe dobutamine avaient reçu en dose initiale 5 µg/kg/minute avec une augmentation de la dose à 10 µg/kg/minute si les objectifs hémodynamiques n'étaient pas atteints. Dans SURVIVE, la dose de dobutamine pouvait être augmentée jusqu'à 40 µg/kg/minute pour atteindre les objectifs cliniques, cependant elle avait été administrée à la dose relativement faible de 6 µg/kg/minutes sur une moyenne de 39 heures. Le régime de dosage de la dobutamine était déterminé par le médecin traitant en insu et selon les besoins du patient. Par ailleurs, la perfusion de la dobutamine avait été interrompue au bout de 24 heures dans l'étude LIDO. La stratégie de dosage individualisée adoptée pour la dobutamine dans l'étude SURVIVE pourrait être à l'origine de la mortalité de 28% à 180 jours, comparée au 38% observée dans l'étude LIDO. Par contraste, le levosimendan était administré à une dose fixe dans l'étude SURVIVE et LIDO, avec le même taux de mortalité sur 180 jours, égale à 26%. Par conséquent, les futurs essais devraient permettre également l'individualisation de la dose de levosimendan.

Par rapport aux patients traités à la dobutamine, les patients traités au levosimendan étaient plus susceptibles de connaître une baisse initiale de la pression systolique et la pression diastolique sanguines (Figure 4). Cette dernière, probablement associée à la mode d'administration du levosimendan et surtout à la dose administrée en bolus, pourrait être responsable de la survenue de fibrillation auriculaire et d'autres effets préjudiciables comme le décès. Par conséquent, les futures études devraient analyser la façon optimale d'administrer le levosimendan.

L'hypocalémie était systématiquement observée dans SURVIVE, comme dans les autres essais.^7,12 Les mécanismes de l'hypocalémie restent à élucider.

En conclusion, l'essai SURVIVE n'avait démontré aucune différence sur la survie entre le levosimendan et la dobutamine dans un suivi à long terme malgré la réduction précoce du niveau plasmatique de BNP avec le levosimendan. Ces résultats pourraient être corrélés à la courte durée du traitement, l'effectivité sélective du levosimendan pour des sous-groupes spécifiques, ou un manque réel de différence entre les deux médicaments. Des études plus poussées sont nécessaires pour faire la distinction entre ces différentes possibilités.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Alexandre Mebazaa, MD, PhD, Hôpital Lariboisière, 2 Rue Ambroise Paré, Paris, France 75475 Cedex 10 (alexandre.mebazaa{at}lrb.aphp.fr).

Contributions des auteurs: Les Drs Mebazaa et Nieminen ont eu un accès complet à toutes les données de l'étude et acceptent la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Concept et schéma de l'étude: Mebazaa, Nieminen, Packer, Cohen-Solal, Kleber, Pocock, Pöder, Kivikko.

Recueil des données: Nieminen, Padley, Pöder, Kivikko.

Analyse et interprétation des données: Mebazaa, Nieminen, Packer, Cohen-Solal, Kleber, Pocock, Thakkar, Padley, Pöder.

Rédaction du manuscrit: Mebazaa, Nieminen, Packer, Cohen-Solal, Kleber, Pocock, Thakkar, Padley.

Revue critique du manuscrit: Mebazaa, Nieminen, Packer, Cohen-Solal, Kleber, Pocock, Thakkar, Padley, Pöder, Kivikko.

Analyse statistique: Pocock, Padley.

Obtention du financement: Padley, Pöder.

Aide administrative, technique ou matérielle: Thakkar, Padley, Pöder, Kivikko.

Supervision de l'étude: Mebazaa, Nieminen, Packer, Cohen-Solal, Kleber, Thakkar, Padley.

Liens financiers: Le Dr Mebazaa a déclaré être consultant chez Abbott, Orion Pharma, Protein Design Biopharma, et Sigma-Tau et avoir reçu des honoraires d'Abbott, Guidant, et Edwards Life Sciences. Le Dr Nieminen a déclaré être consultant chez Abbott, Orion Pharma, Scios, Medtronic, et Pfizer. Le Dr Cohen-Solal a déclaré être consultant et a reçu des honoraires d'Abbott, Orion Pharma, Protein Design Biopharma, AstraZeneca, Amgen, Takeda, et Menarini. Le Dr Kleber a déclaré avoir reçu des bourses de recherche de Orion Pharma et être consultant chez Abbott et Orion Pharma. Le Dr Pocock être consultant chez Abbott, Orion Pharma, et Scios. Le Dr Packer être consultant chez Abbott et Orion Pharma. Les Drs Thakkar et Padley sont salariés chez Abbott. Les Drs Pöder et Kivikko sont salariés chez Orion Pharma.

Financement/Soutien: Abbott et Orion Pharma ont financé l'essai SURVIVE et les travaux d'analyse des données.

Rôle du sponsor: Les analyses des résultats de l'étude ont été réalisées avec le supervision du sponsor par ICON Clinical Research (Dublin, Ireland, et North Wales, Pa). Le sponsor a été impliqué dans la gestion, l'analyse et l'interprétation des données. Abbott et Orion Pharma ont revu le manuscrit avant la soumission.

Revue statistique indépendante: Raphaël Porcher, PhD (Department of Biostatistics, Université Paris Diderot et Hôpital Universitaire Saint-Louis, Paris, France), ont eu un accès complet au protocole de l'étude, aux amendements, au plan d'analyse statistique, et aux données brutes. Selon lui, le plan d'analyse statistique est approprié pour cette étude de même que la présentation des résultats dans le manuscrit. A partir des données brutes, le Dr Porcher a recalculé par informatique le délai avant le décès au cours des 180 jours suivant le début des traitements (critère principal) des 1327 patients randomisés dans l'étude et a vérifié ceux utilisés par Abbott (Abbott Park, Ill) pour l'analyse. Le Dr Porcher a alors réalisé l'analyse principale sur la base de l'intention de traiter de même que les analyses de sous-groupes pour la présence d'antécédents d'insuffisance cardiaque chronique, qui étaient prédéfinies dans le plan d'analyse statistique. Les résultats de ces analyses sont en accord complet avec ceux rapportés dans cet article. Le Dr Porcher a réalisé d'autres analyses de sensibilité prévues dans le plan d'analyse statistique ou potentiellement pertinentes, qui ont confirmé les résultats. Une compensation financière a été payée au Dr Porcher à l'Université Paris Diderot par Abbott.

Comité scientifique: Alexandre Mebazaa (chair), Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Université Paris Diderot and Hospital Lariboisière, Paris, France; Markku S. Nieminen, Division of Cardiology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Milton Packer, Department of Clinical Sciences, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas; Alain Cohen-Solal, Department of Cardiology,Université Paris Diderot and Hospital Lariboisière, Paris, France; Franz X. Kleber, Department of Internal Medicine, Charité Medical School, Berlin, Germany; Stuart J. Pocock, Medical Statistics Unit, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, England.

Comité de suivi des données et de la tolerance: John Cleland (chair), Castle Hill Hospital, Cottingham, England; Dan Langrois,CHUBrabois, Vandoeuvre-les-Nancy, France; Viatcheslav Mareev, Cardiology Research Center, Moscow, Russia; Richard Kay, PAREXEL International, South Yorkshire, England.

Investigateurs de l'essai SURVIVE: Autriche: Alexander Geppert (Wilhelminenspital der Stadt Wien, Wien); Thomas Martys (Kaiserin-Elisabeth-Spital der Stadt Wien, Wien); Johannes Mlczoch (Krankenhaus der Stadt Wien Lainz, Wien); Jorg Slany (Krankenanstalt Rudolfstiftung, Wien). Finland: Juhani Airaksinen (Turku University Central Hospital, Turku); Veli-Pekka Harjola (Helsinki University Central Hospital); Heikki Huikuri (University of Oulu, Oulu); Pirjo Mantyla (Central Hospital of North Karelia, Joensuu); John Melin (Central Hospital of Central Finland, Jyvä skylä); Keijo Peuhkurinen (Kuopio University Hospital, Kuopio). France: Philippe Asseman (CHU Lille, Lille); Jean-François Aupetit (CH Saint-Joseph et Saint-Luc, Lyon); Michel Barboteu (Centre Médical d'Evecquemont, Meulan); Marc Benacerraf (Centre Cardiologique du Nord, Saint Denis); Jean-Marc Boulenc (Clinique Saint Joseph, Colmar); Alain Cariou (Hôpital Cochin Port Royal, Paris); Alain Cohen-Solal (Hôpital Beaujon, Clichy); Pierre Coste (Hôpital Cardiologique Haut Leveque, Pessac); Jean Luc Dubois-Rande (Hôpital Henri Mondor, Créteil); Olivier Dubourg (Hôpital Ambroise Paré, Boulogne Billancourt); Marc Feissel (Centre Hospitalier Belfort/Montbeliard, Belfort); François Funck (Centre Hospitalier René Dubos, Pontoise); Michel Galinier (Hôpital Rangueil, Toulouse); Pierre Gibelin (Hôpital Pasteur, Nice); Yannick Gottwalles (Clinique Saint Joseph, Colmar); Louis Guize (Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris); Gilbert Habib (CHU de la Timone, Marseille); Ivan Laurent (Institut Hospitalier Jacques Cartier, Massy); Hervé Le Marec (Hôpital Nord Laennec, Nantes-Saint-Herblain); Bruno Levy (Hôpital Central Nancy, Nancy); Alexandre Mebazaa (Hôpital Lariboisière, Paris); Gilles Montalescot (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris); Gérald Roul (Hôpital de Hautepierre, Strasbourg); Rémi Sabatier (CHU Côte de Nacre, Caen); Pierre Squara (Clinique Ambroise Paré, Neuilly sur Seine); Gabriel Steg (Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris); Jean-Louis Teboul (CHU Bicêtre, Le Kremlin-Bicetre); Paul Touboul (Hôpital Cardiologique Louis Pradel, Bron); Philippe Vignon (Hôpital Dupuytren, Limoges); Simon Weber (Hôpital Cochin Port Royal, Paris); Faies Zannad (CHU de Nancy, Vandoeuvre les Nancy); Robin Zelinsky (Clinique Saint-Sauveur, Mulhouse). Allemagne: Gerhard Bauriedel (Universitatsklinikum Bonn, Bonn); Michael Bohm (Universitatskliniken des Saarlandes, Homburg/Saar); Michael Buerke (Klinikum der Medizinischen Fakultat der Martin-Luther-Universitat Halle-Wittenberg, Halle [Saale]); Angelika Costard-Jackle (AK St Georg, Hamburg); Aly El-Banayosy (Herz-u Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen, Universitatsklinik der Ruhr-Universitat Bochum, Bad Oeynhausen); Gerd Hasenfub (Universitatsklinikum Gottingen, Gottingen); Franz Xaver Kleber (Unfallkrankenhaus Berlin, Berlin); Veselin Mitrovic (Kerckhoff Klinik GmbH, Bad Nauheim); Thomas Munzel (Universitatsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg); Klaus Pethig (Klinik fur Innere Medizin III der Friedrich Schiller Universitat Jena, Jena); Andrew Remppis (Medizinische Universitatsklinik und Poliklinik, Heidelberg); Peter Schuster (St Marien Krankenhaus Siegen, Siegen); Robert Schwinger (Universitat zu Koln, Koln [Lindenthal]); Ruth Strasser (Medizinische Klinik II/Kardiologie, Dresden). Israel: Jonathan Balkin (Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem); Tuvia Ben Gal (Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tikva); Daniel David (Meir Hospital, Sapir Medical Center, Kfar Saba); Dov Freimark (Sheba Medical Center, Tel Hashomer); Andre Keren (Bikur Holim Hospital, Jerusalem); Tiberiu Rosenfeld (Haemek Medical Center, Afula); Yoseph Rozenman (Wolfson Medical Center, Holon). Lettonie: Galina Dormidontova (Daugavpils Central Regional Hospital, Daugavpils); Maija Keisa (Valmiera Hospital, Valmiera); Janis Lacis (P. Stradina Clinical University Hospital, Riga); Alfreds Libins (Liepaja Hospital, Liepaja); Dace Meldere (Riga Clinical Hospital Gailezers, Riga); Jurijs Verbovenko (Riga First Hospital, Riga). Pologne: Jerzy Adamus (Central Military Hospital, Warszawa); Marek Dabrowski (Szpital Bielanski, Warszawa); Robert Gil (Department of Invasive Cardiology, Warszawa); Jerzy Korewicki (Institute of Cardiology, Warszawa); Maria Krzeminska-Pakula (Bieganski Hospital, Lodz); Grzegorz Opolski (Medical University ul Banacha 1a, Warszawa); Wieslawa Piwowarska (Jagiellonian University School of Medicine, Cracow); Lech Polonski (Silesian Centre of Heart Diseases, Zabrze). Russie: Igor N. Bokarev (Moscow Medical Academy, Moscow); Nikolai A. Gratsiansky (Hospital No. 29, Moscow); Victor A. Lyusov (Russian Medical University, Moscow); Valentin S. Moiseyev (Russian People's Friendship University, Moscow); Mikhail Y. Ruda (Russian Cardiology Research Centre, Moscow); Raisa I. Stryuk, Sergey N. Tereschenko, and Vladimir S. Zadionchenko (Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow); Dmitry A. Zateyshchikov (Central Clinical Hospital of Russian Government Medical Centre, Moscow). Royaume-Uni: Sanjay Arya (Royal Albert Edward Infirmary, Wigan); Craig Barr (Russells Hall Hospital, West Midlands); John Berridge (Leeds General Infirmary, Leeds); Henry Dargie (Clinical Research Institute, Glasgow); Gregory Lip (University Department of Medicine, Birmingham); Bernard Prendergast (Wythenshawe Hospital, Manchester); Andrew Rhodes (St George's Hospital, London); Roxy Senior (Northwick Park Hospital, Harrow); Mervyn Singer (Middlesex Hospital, London).

Remerciements: Nous remercions Thea Nieminen, RN, Toni Sarapohja, MSc (Orion Pharma, Espoo, Finland), et Nancy Chou, MS, RD, Leticia Delgado-Herrera RPh, MS, Stefan Hergenroeder, PhD, Bidan Huang, PhD, Brigitte Kalsch, MD, Udo Legler, MD, Michael Marshall, PharmD, and Greg Schulz (Abbott, Abbott Park, Ill) pour leur rôle dans la coordination des travaux d'ICON Clinical Research, les 2 sponsors, et le comité scientifique. Toutes les personnes remerciées n'ont reçu aucune compensation financière pour leur implication dans ce travail.

Affiliations des auteurs: Departments of Anesthesiologie, Critical Care Medicine, et Cardiologie, Université Paris Diderot et Hôpital Lariboisière AP-HP, Paris, France; Division of Cardiology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Department of Clinical Sciences, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas; Department of Internal Medicine, Charité Medical School, Berlin, Germany; Medical Statistics Unit, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, England; Cardiovascular Clinical Research, Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill; Cardiology Unit, Clinical Research and Development, Orion Pharma, Espoo, Finland.

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ARTICLE EN RAPPORT

JAMA. 2007;297:1853.
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