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Une étude contrôlée randomisée

Marielle H. Emmelot-Vonk, MD; Harald J. J. Verhaar, MD, PhD; Hamid R. Nakhai Pour, MD, PhD; André Aleman, PhD; Tycho M. T. W. Lock, MD; J. L. H. Ruud Bosch, MD, PhD; Diederick E. Grobbee, MD, PhD; Yvonne T. van der Schouw, PhD

RÉSUMÉ
Contexte Les taux de testostérone sériques diminuent significativement avec l'âge. La supplémentation en testostérone chez l'homme âgé peut produire des effets bénéfiques dans le processus de vieillissement.

Objectif Étudier les effets de la supplémentation en testostérone sur la capacité fonctionnelle, la fonction cognitive, la densité minérale osseuse, la composition corporelle, la lipidémie, la qualité de vie, et les paramètres de tolérance chez les hommes âgés avec un taux de testostérone normal bas.

Schéma, cadre et participants Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 237 hommes en bonne santé âgés de 60 à 80 ans, avec un taux de testostérone inférieur à 13,7 nmol/l, menée de janvier 2004 à avril 2005 dans un centre médical universitaire des Pays-Bas.

Intervention Les participants ont été randomisés pour recevoir 80 mg d'undécanoate de testostérone ou un placebo correspondant, deux fois par jour pendant 6 mois.

Principaux critères de jugement Capacité fonctionnelle (Stanford Health Assessment Questionnaire [HAQ]), test Get up and Go chronométré, force isométrique de préhension, force isométrique des extenseurs de la jambe), fonction cognitive (8 test cognitifs différents), densité minérale osseuse de la hanche et de la colonne lombaire (absorptiométrie biphotonique aux rayons X [DEXA]), composition corporelle (DEXA corps entier et échographie abdominale de la masse graisseuse), facteurs de risques métaboliques (lipidémie, glycémie et insulinémie à jeun), qualité de vie (questionnaire de santé SF-36 et questionnaire sur des modules de satisfaction de vie), et paramètres de tolérance (taux sériques d'antigène prostatique spécifique, volume de la prostate à l'échographie, score IPSS [International Prostate Symptom Score], taux sériques de créatinine, d'aspartate aminotransférase, d'alanine aminotransférase, de -glutamyl-transférase, d'hémoglobine, et d'hématocrite).

Résultats Au total, 207 hommes ont achevé l'étude. Au cours de l'étude, une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse ont été observées dans le groupe testostérone comparé au groupe placebo; cependant, ces facteurs n'étaient pas accompagnés d'une augmentation de la capacité fonctionnelle ou de la force musculaire. Aucune modification de la fonction cognitive et de la densité minérale osseuse n'a été observée. Une amélioration de la sensibilité à l'insuline a été constatée, mais avec une diminution du HDL-cholestérol; à la fin de l'étude, 47,8 % des participants du groupe testostérone vs 35,5 % du groupe placebo avaient un syndrome métabolique (p = 0,07). Les mesures de la qualité de vie étaient similaires, à l'exception de l'amélioration d'une mesure liée au déficit hormonal. Aucun effet négatif sur la prostate n'a été observé.

Conclusion La supplémentation en testostérone pendant 6 mois, chez des hommes âgés avec un taux de testostérone normal bas, n'a produit aucun effet sur le statut fonctionnel ou cognitif; en revanche, elle a induit une augmentation de la masse maigre et a produit des effets métaboliques mitigés.

JAMA. 2008;299(1):39-52

Le vieillissement masculin est associé à une diminution lente mais progressive des taux sériques de testostérone¹ qui affecte plus largement certains hommes que d'autres. La diminution de la testostérone est associée à de nombreux signes et symptômes du vieillissement, tels que la réduction de la masse et de la force musculaires, le déclin cognitif, une diminution de la masse osseuse, et une augmentation de la masse graisseuse (abdominale). Malgré l'accroissement rapide de la population de 60 ans ou plus, peu d'études ont examiné les moyens de prévenir ou de retarder ces invalidités liées à l'âge. Au cours des dernières années, les effets antivieillissement potentiels des hormones sexuelles, dont la testostérone, sont devenus un centre d'attention.

Les études cliniques évaluant les effets de la supplémentation en testostérone sur le vieillissement ont produit des résultats mitigés.^2-5 Ces divergences reflètent probablement des différences dans les schémas des études, incluant l'âge, le statut gonadique, et l'état de santé général des populations étudiées, le type et la durée des traitements, et les outils adoptés pour étudier le vieillissement. Il est important de noter que la plupart de ces études avaient des puissances trop limitées pour détecter des effets, en raison des petites tailles d'échantillon, et n'examinaient qu'un ou 2 aspects du vieillissement plutôt que l'intégralité du spectre de ce processus. Des données complémentaires sont nécessaires pour déterminer si la supplémentation en testostérone chez les hommes âgés produit des bénéfices ou des effets indésirables. En 2004, le comité de l'Institute of Medicine des Etats-Unis qui évaluait la nécessité d'effectuer des études cliniques sur le traitement substitutif par testostérone, a donc recommandé la réalisation d'études randomisées, contrôlées contre placebo, à court terme, pour examiner l'efficacité et l'innocuité du traitement par testostérone chez les hommes avançant en âge, avant d'engager des études à long terme.⁶

Nous avons effectué une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, pour évaluer les effets de la supplémentation en testostérone sur la capacité fonctionnelle, la cognition, la densité minérale osseuse, la composition corporelle, la lipidémie, la qualité de vie, et les paramètres d'innocuité, chez des hommes âgés avec un taux de testostérone normal bas, sur une période de 6 mois.

METHODES
Cette étude était randomisée, en double aveugle, contre placebo. Les détails du schéma, du recrutement, et des procédures de l'étude ont été publiés précédemment.⁷ Le comité d'éthique du Centre médical universitaire d'Utrecht a approuvé le protocole de l'étude, et tous les participants ont fourni leur consentement éclairé écrit. L'étude a été menée de janvier 2004 à avril 2005.

Participants

Les participants ont été recrutés par publicité directe adressée à 8 020 hommes sélectionnés aléatoirement, âgés de 60 à 80 ans, dont les adresses ont été obtenues dans le registre municipal de la ville d'Utrecht, aux Pays-Bas. La participation n'était pas rémunérée, mais les frais de déplacement ont été remboursés.

Les critères d'inclusion comprenaient un taux de testostérone inférieur au 50ème percentile de la distribution de testostérone de la population étudiée et un âge entre 60 et 80 ans. Il a été déterminé que le seuil du 50ème percentile de testostérone était de 13,7 nmol/L (pour convertir en ng/dL, diviser par 0,0347), après présélection de 50 candidats. Ce seuil était comparable au 50ème percentile des taux de testostérone relevés aux évaluations de présélection des participants potentiels, tout au long de l'étude (13,8 nmol/L).

Les critères d'exclusion comprenaient un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 derniers mois ; une insuffisance cardiaque, sauf si médicalement traitée et non symptomatique ; une affection maligne dans les 5 dernières années, sauf le cancer de la peau non-mélanome et l'histoire de tumeur hormono-dépendante ; les atteintes hépatiques ou rénales graves (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ; les anomalies hématologiques (hémoglobine 7,0 mmol/L [pour convertir en mg/dL, diviser par 10] et hématocrite 0,50 [pour convertir en pourcentage, diviser par 0,01], l'épilepsie ou l'utilisation d'antiépileptiques, la survenue de migraines plus d'une fois par mois, le diabète sucré, une glycémie à jeun de 6,9 mmol/L ou plus (pour convertir en mg/dL, diviser par 0,0555), l'usage de corticoïdes ( 7,5 mg/j par voie orale au cours des 6 derniers mois, sauf en cas de brèves périodes de traitement par prednisone pendant 7 jours ou d'inhalation de 800 µg/j au cours des 6 derniers mois), l'utilisation d'esters de testostérone et de substances similaires au cours des 60 derniers jours, l'histoire d'hyperplasie de la prostate, et un taux élevé d'antigène prostatique spécifique (PSA) (âge de 60-69 ans: 4,5 µg/L (pour convertir en ng/ml, diviser par 1,0] ; âge 70 ans : 6,5 µg/L).

Après un premier contact téléphonique, 684 hommes ont été évalués par interrogatoire, analyses biologiques, et toucher rectal. Au total, 237 hommes étaient éligibles à l'étude et ont accepté d'y participer.

Randomisation et procédure d'aveugle

Après avoir effectué les tests initiaux, les participants ont été randomisés dans le groupe intervention ou placebo. Une liste de randomisation sans stratification, par blocs de 6, a été produite par ordinateur chez Organon NV (Oss, Pays-Bas), à l'aide du logiciel Almedica Drug Labeling System (Almedica Technology Group Inc., Allendale, New Jersey). Une boîte contenant le médicament actif et 1 boîte contenant le placebo ont été délivrées à la pharmacie du Centre médical universitaire d'Utrecht, avec la liste de randomisation. Le personnel de la pharmacie a étiqueté les flacons pour les participants et délivré le médicament étudié sur prescription du médecin de l'étude. Des numéros de randomisation ont été attribués aux participants par ordre de recrutement dans l'étude.

Le code de randomisation (l'attribution du médicament de l'étude) était disponible 24 heures sur 24, uniquement à la pharmacie du Centre médical universitaire d'Utrecht. L'aveugle n'a pas été levé pendant la période de l'étude.

Pour évaluer l'efficacité de l'aveugle, il a été demandé aux participants, à la fin de l'intervention, s'ils pensaient avoir été assignés au groupe placebo ou testostérone.

Intervention

L'intervention consistait en l'administration de 2 capsules de 40 mg d'undécanoate de testostérone (Andriol Testocaps, Organon NV), deux fois par jour, au petit déjeuner et au dîner (équivalent à une dose totale de 160 mg/j d'undécanoate de testostérone), ou du placebo correspondant, pendant une durée totale de 6 mois. L'obser vance était évaluée par comptage des capsules à chaque visite de suivi.

Capacité fonctionnelle

Le test Get up and Go chronométré évaluait le temps nécessaire à un individu pour se lever d'une chaise standard, marcher sur une distance de 3 mètres, faire demi-tour, revenir et se rasseoir. Le patient devait s'asseoir le dos appuyé à la chaise, les bras au repos; le test était effectué 3 fois. Le délai le plus court était noté, en secondes.⁸

Le questionnaire HAQ (Stanford Health Assessment Questionnaire) est un auto-questionnaire destiné à évaluer la capacité physique des patients. Nous avons utilisé une version néerlandaise de ce questionnaire,⁹ composée de 24 questions sur les activités quotidiennes, réparties en 8 catégories: s'habiller, se lever, manger, marcher, se laver, atteindre et saisir les objets, et d'autres activités de la vie courante. Toutes les questions comportent 4 solutions au choix, de « aucune difficulté » (score de 0) à « impossible » (score de 3). En outre, les répondeurs peuvent indiquer s'ils doivent recourir à une aide ou à des appareils. Lorsqu'une personne indique devoir recourir à une aide ou à un appareil sur une question, le score de la catégorie correspondante est porté à 2 lorsque ce score était de 0 ou 1. Le score total au questionnaire HAQ est calculé en prenant le score le plus élevé de chaque catégorie et en calculant la moyenne des 8 scores des catégories. Ainsi, le score peut varier de 0 (aucune incapacité) à 3 (complètement invalide). La force isométrique de préhension a été mesurée à l'aide d'un dynamomètre à main réglable (JAMAR Technologies Inc., Horsham, Pennsylvanie).¹⁰ La poignée du dynamomètre était réglée selon le confort du patient. Les participants se tenaient debout, les épaules en adduction et en rotation neutre, le bras vertical et le poignet en position neutre. Ils devaient serrer la poignée avec une force maximale, en alternant la main gauche et la main droite. Chaque test était répété au moins 5 fois jusqu'à ce qu'aucune amélioration ne soit plus observée. La meilleure mesure de chaque côté, enregistrée en kilogrammes, était utilisée pour l'analyse. La force isométrique volontaire maximale des extenseurs du genou a été mesurée avec le dynamomètre Micro-FET (Hogan Health Industries Inc., West Jordan, Utah).¹¹ Les participants étaient assis sur une table d'examen, la hanche fléchie à 90°, le genou en extension à 180°, les jambes passives. Le dynamomètre était posé perpendiculairement sur chaque membre inférieur en amont des malléoles. Les participants devaient prendre une ou deux secondes pour parvenir à l'effort maximal, puis pousser aussi fort que possible pendant 3 autres secondes, pendant que l'investigateur exerçait une contre-pression. Cinq contractions volontaires maximales étaient effectuées de chaque côté ; si l'examinateur n'était pas sûr qu'un effort maximal était fourni, 2 nouveaux essais étaient réalisés. La meilleure mesure de chaque côté, enregistrée en newton, était utilisée pour l'analyse.

Fonction cognitive

Les participants étaient testés dans une pièce silencieuse, le matin. Des médecins expérimentés administraient des versions identiques du test, à l'inclusion et à la fin de l'étude, sauf pour le test de rotation mentale de Shepard, pour lequel des versions alternatives ont été utilisées.

La version néerlandaise du test d'apprentissage auditivo-verbal de Rey permet d'évaluer la mémoire verbale à court terme. Dans ce test, les participants doivent immédiatement se rappeler 15 mots (rappel immédiat), 5 fois de suite (score maximum de 75), puis après 15 minutes (rappel différé, score maximum de 15).¹²

Le test de substitutions de symboles, qui est un sous-test de l'échelle de Wechsler, mesure la vitesse cognitive et perceptive. On donne au participant un code qui associe des symboles et des chiffres. Le test consiste à apparier autant de chiffres que possible avec les symboles correspondants, dans un délai de 90 secondes.¹³ Un point est attribué pour chaque réponse correcte.

Le trail-making test consiste en une tâche complexe évaluant l'attention et la flexibilité mentale. Dans ce test, des pastilles placées en ordre pseudo-aléatoire, portant des nombres (A1), des lettres (A2), et des nombres et des lettres (B), doivent être reliées par une ligne aussi rapidement que possible, dans un ordre défini. En cas d'erreur, les participants étaient immédiatement informés et devaient recommencer à partir du point d'erreur ; la passation du test était chronométrée. Le temps pris pour effectuer le test sans erreur était consigné.¹⁴

Le test de jugement d'orientation de lignes de Benton évalue les processus perceptifs fondamentaux qui contribuent à la perception spatiale. Dans ce test, le patient doit choisir, parmi 11 lignes disposées de manière semi-circulaire, les 2 lignes ayant la même orientation que les 2 segments stimulus, dans l'espace bidimensionnel.¹⁵ Le test comporte 30 items, et les participants obtiennent un point pour chaque bonne réponse.

La performance visuo-spatiale était évaluée par l'adaptation de Vandenberg et Kuse du test de rotation mentale en 3 dimensions de de 20 items, dans lesquels un dessin Shepard.¹⁶ Cette version se compose représentant une ligne stimulus formée de figures géométriques en trois dimensions et 4 dessins tests sont présentés au candidat; le candidat doit choisir, parmi 4 dessins, les 2 dessins qui correspondent au stimulus dans différentes orientations spatiales. Deux versions parallèles du test ont été administrées, en prenant respectivement les items impairs et pairs à la première passation (inclusion) et à la deuxième (après intervention) (10 items pour chaque test). Ces versions parallèles ont démontré une forte corrélation et une fiabilité élevée.¹⁷ Ce test est noté en ajoutant 1 point pour chaque bonne réponse et en soustrayant un point pour chaque mauvaise réponse, ce qui produit une échelle de-10 (pas de bonne réponse) à 10 (totalité des réponses correctes). Il était demandé aux participants de « travailler aussi vite que possible, mais sans sacrifier la précision à la vitesse. » Ils disposaient de 10 minutes pour effectuer le test.

Densité minérale osseuse

La densité minérale osseuse a été mesurée par absorptiométrie biphotonique aux rayons X (DEXA) (Lunar prodigy, GE Healthcare, Waukesha, Wisconsin), à l'inclusion et à la fin de l'intervention de 6 mois. L'examen était effectué conformément aux instructions du fabricant. La densité minérale osseuse était mesurée au niveau des vertèbres lombaires (L1-L4, séparément et ensemble) et du fémur proximal (col du fémur, trochanter, intertrochanter, triangle de Ward, hanche totale et gauche, ou droite si gauche non disponible). Un contrôle de qualité du DEXA, incluant une calibration, était effectué systématiquement tous les matins, en utilisant le protocole fourni par le fabricant.

Composition corporelle

Les mesures de la composition corporelle totale ont été effectuées par DEXA, avec un appareil de type Lunar prodigy (GE Healthcare). L'examen a été effectué conformément aux instructions du fabricant. Le participant était examiné en décubitus dorsal puis ventral. Les jambes et les pieds étaient tournés vers l'intérieur et attachés ensemble. La masse grasse et la masse maigre ont été calculées. Un contrôle de qualité, incluant une calibration, était effectué systématiquement chaque matin pour le DEXA, conformément au protocole fourni par le fabricant.

Une échographie de la masse grasse a été effectuée chez tous les participants avec un matériel de type Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothell, Washington). Les distances entre le bord postérieur des muscles abdominaux et la colonne lombaire ou les muscles psoas ont été mesurées à l'aide de compas électroniques. Pour toutes les images, le transducteur était placé sur une ligne droite tracée entre le point central gauche et droit de la dernière côte et de la crête iliaque. Une marque était faite au centre, à 10 cm des côtés gauche et droit. Les distances étaient mesurées depuis 3 angles différents : médian, gauche et droit pour la masse grasse intra-abdominale, et médian pour la masse grasse sous-cutanée. Les mesures ont été effectuées à la fin d'une expiration calme, en appliquant une pression minimale sans déplacer le contenu intra-abdominal, sous contrôle échographique.

Données biologiques

Les prélèvements sanguins à jeun ont été effectués avant l'administration du médicament étudié, et entre 8 h 00 et 11 h 00 pour minimiser les variations diurnes. Les taux sériques de testostérone et de SHBG (sex hormone-binding globulin) ont été mesurés par immuno-enzymologie chimioluminescente compétitive à phase solide (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Californie), à l'inclusion et à la fin de l'étude. Les taux de testostérone libre et biodisponible ont été calculés à partir des concentrations totales de testostérone, de SHBG, et d'albumine.¹⁸

La glycémie à jeun a été évaluée à l'aide d'un réflectomètre GlucoTouch (LifeScan Inc, Beerse, Belgique), une méthode utilisant des bandelettes réactives imprégnées de glucose-oxydase. Le sang veineux était immédiatement déposé sur la bandelette test.

Les taux d'insuline à jeun, de cholestérol total, de HDL (high-density lipoprotein)-cholestérol, et de triglycérides ont été mesurés au moyen de tests disponibles dans le commerce, à l'inclusion et à la visite finale. Le LDL (low-density lipoprotein) -cholestérol a été calculé par l'équation de Friedewald.¹⁹

Pour évaluer la sensibilité à l'insuline, nous avons calculé les index HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance) et QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index). L'index HOMAR-IR a été calculé par la formule suivante: HOMA-IR = [insuline à jeun en mU/L X glycémie à jeun en mmol/L]/22,5. Le QUICKI a été calculé par la formule QUICKI = 1/[log (insuline à jeun en mU/L) + log (glycémie à jeun en mg/dL)].

Nous avons utilisé les index HOMA-IR et QUICKI pour évaluer la résistance et la sensibilité à l'insuline. Même si le clamp euglycémique hyperinsulinémique est la méthode de référence pour mesurer l'insulino résistance, toutes nos mesures ont été validées et ont démontré une forte corrélation avec l'insulino résistance mesurée par la technique du clamp (coefficients de corrélation de respectivement -0,82 et 0,81).^20-22

Pression artérielle, syndrome métabolique et qualité de vie

Les pressions artérielles systolique et diastolique ont été mesurées deux fois au bras et diastolique ont été mesurées deux fois au bras gauche, en position assise après 5 minutes au repos, à l'aide d'un appareil oscillométrique automatique calibré (Omron Healthcare Europe, Hoofddorp, Pays-Bas). Les pressions artérielles systolique et diastolique moyennes ont ensuite été calculées.

Le syndrome métabolique, conformément au 3ème rapport du NCEP (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III),²³ était défini comme présent si 3 des critères suivants ou plus étaient remplis : glycémie à jeun d'au moins 6,1 mmol/L, triglycérides sériques d'au moins 1,7 mmol/L, HDL-cholestérol sérique de moins de 1,0 mmol/L, pression artérielle systolique/diastolique d'au moins 130/85 mm Hg, ou tour de taille de plus de 102 cm.

La qualité de vie était évaluée à l'aide du questionnaire de santé SF-36 (Short-Form 36) en questionnaire générique sur la qualité de vie, et du questionnaire sur des modules de satisfaction de vie en questionnaire spécifique au déficit hormonal.

Le SF-36 comprend 9 mesures du fonctionnement incluant (1) le fonctionnement physique; (2) le fonctionnement social ; (3) les limitations de rôle liées à des problèmes de santé (rôle physique) ; (4) les limitations de rôle liées à des problèmes émotionnels (rôle émotionnel) ; (5) la santé mentale; (6) la vitalité;(7) la douleur corporelle;(8) la perception de l'état de santé général ; et (9) les changements observés dans la santé par rapport au mois précédent. Les scores bruts ont été convertis en une échelle standardisée variant de 0 à 100, le score le plus élevé représentant le meilleur statut.²⁴

Le questionnaire sur des modules de satisfaction de vie est traduit des Fragen zur Lebenszufriedenheit selon la méthode décrite par Huber et coll.²⁵ Ce questionnaire est complété par un module sur l'hypopituitarisme,²⁶ et est divisé en une partie générale, une partie médicale, et une partie sur le déficit hormonal -les 2 premières parties incluent 8 items, et la dernière en inclut 16 (résilience ou tolérance au stress, forme corporelle, confiance en soi, capacité à être stimulé sexuellement, concentration, endurance physique, initiative ou conduite, capacité à gérer sa propre colère, capacité à supporter le bruit et le tapage, poids, taille, sommeil, maîtrise de soi, mémoire ou pensées claires, capacité à se détendre, relations sociales). Tous les items étaient notés sur une échelle de 5 points, en fonction de leur importance individuelle (I) et du degré de satisfaction (S). En mesures d'effet, une combinaison de l'importance et de la satisfaction (I-1) X (S X 2-5) a été calculée, et la somme des valeurs combinées a été effectuée pour chaque partie. Les scores des parties générale et médicale peuvent varier de -96 à 160, et les scores de la partie hormonale de -192 à 320. Plus les scores sont élevés, meilleur est le statut de qualité de vie.

Innocuité

L'innocuité de la supplémentation en testostérone a été évaluée en mesurant les fonctions prostatique, hépatique et rénale, ainsi que des paramètres hématologiques. Les effets sur la prostate ont été étudiés en utilisant les taux de PSA, l'échographie transrectale de la prostate, et le score IPSS. Les taux de PSA sériques ont été mesurés par dosage immunométrique (Immulite 2000) à l'inclusion, à la semaine 13, et à la fin de l'étude. Les coefficients de variation intra-dosage et inter-dosage étaient respectivement de 3,5 % et 5,0 %. Les augmentations de 1,4 µg/L ou plus au-dessus des taux initiaux, lors de 2 mesures consécutives pendant 1 à 2 semaines, justifiaient l'arrêt du traitement.

Une échographie transrectale biplan de la prostate, avec une sonde transrectale de 7 MHz (modèle 2101 Falcon, Brüel et Kjaer, Naerum, Pays-Bas), a été effectuée à l'inclusion et à la fin de l'étude par un urologue expérimenté. Pour chaque participant, le volume de la prostate totale a été déterminé selon une technique par compas : hauteur X largeur x longueur x /6.²⁷ En outre, une attention particulière a été portée à la présence de lésions hypoéchogènes dans la prostate. Les critères échographiques pour le cancer de la prostate décrits par Lee et coll.²⁸ ont été utilisés. En cas de détection d'anomalie, les patients étaient adressés en consultation externe d'urologie pour des examens complémentaires.

Le score IPSS a été développé par l'American Urological Association, et se compose de 7 questions relatives aux symptômes urologiques.²⁹ Les questions sont notées de 0 (aucune plainte) à 5 (presque constantes). Les scores cumulés des 7 questions indiquent la sévérité des symptômes des voies urinaires inférieures. Le score maximum est de 35. Le questionnaire IPSS était administré à l'inclusion, après 6 et 13 semaines, et à la fin de l'étude.

La fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PA], et -glutamyltransférase [GGT]), la fonction rénale (albumine et créatinine), et les paramètres hématologiques (hémoglobine et hématocrite) étaient évalués par dosage sérique sur autoanalyseurs standard (Synchron LX, Beckman, Coulter, Fullerton, Californie) à l'inclusion, après 13 semaines, et à la fin de l'étude. Pendant l'étude, les taux d'hémoglobine de 7 mmol/L ou moins, d'hématocrite de 0,50 ou plus, d'enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (ALAT : 10-50 U/L ; PA : 40-130 U/L ; ASAT : 15-45 U/L ; et GGT : 15-70 U/L [pour convertir l'ALAT, la PA, l'ASAT et la GGT en µkat/L, multiplier par 0,0167], ou les taux de créatinine de 180 µmol/L ou plus (pour convertir en mg/dL, diviser par 88,4), entraînaient la réalisation d'un bilan sanguin complémentaire après une semaine. Si les valeurs restaient trop élevées, les participants sortaient de l'étude. Toutes les analyses biologiques ont été effectuées au laboratoire Sho (Velp, Pays-Bas).

Événements indésirables

Un événement indésirable était défini par tout événement médical défavorable chez un participant, n'ayant pas nécessairement de relation causale avec le traitement. Un événement indésirable pouvait donc être tout signe (incluant un résultat biologique anormal), symptôme, ou maladie, défavorables et imprévus, temporairement associés à l'utilisation d'un médicament, qu'ils soient ou non considérés comme liés au médicament.

Les données concernant les événements indésirables étaient obtenues en interrogeant ou en examinant les participants. À chaque visite de la période de traitement, toutes nouvelles plaintes et symptômes (c'est-à-dire ceux n'existant pas avant la période de traitement) étaient notés sur le formulaire de déclaration d'événements indésirables. Les plaintes ou les symptômes préexistants, qui augmentaient en intensité ou en fréquence pendant la période de traitement, étaient également reportés dans le formulaire de déclaration d'événements indésirables. Un événement indésirable grave était défini par tout incident médical entraînant le décès, engageant le pronostic vital, nécessitant l'hospitalisation, ou induisant une invalidité ou une incapacité persistante ou significative. Tous les événements indésirables graves étaient rapportés au comité d'éthique et à Organon NV.

Analyse des données

Nous avons effectué les calculs de puissance en nous basant sur le critère de jugement primaire, le test des 15 mots sur la fonction cognitive. Le nombre prévu de participants était de 240 au total, soit 120 dans chaque groupe d'intervention. Ce nombre était basé sur les hypothèses conventionnelles d'un seuil de 0,05 et d'un seuil β de 0,20, avec un taux d'abandon de 15 % dans le groupe d'intervention et une amélioration de 18 % au test des 15 mots (équivalent à une amélioration de 6 mots).

Les données ont été analysées selon un principe d'intention de traiter modifié, incluant tous les participants ayant effectué 2 évaluations, dont l'inclusion, dans les groupes auxquels ils étaient assignés. Conformément au protocole, une deuxième visite était effectuée après 3 mois, et une visite finale après 6 mois. Lorsqu'un participant restait dans l'étude pendant moins de 3 mois, la deuxième visite ou visite finale n'était pas effectuée, aucun bénéfice n'étant attendu dans ce délai. Lorsqu'un participant abandonnait l'étude entre 3 et 6 mois, une visite finale était effectuée au moment du retrait.

Les changements entre la visite finale et l'inclusion pour les variables continues étaient exprimés en moyennes avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % ; des tests t non appariés ont été utilisés pour évaluer la différence dans les changements entre les groupes de traitement. Toutes les comparaisons étaient bilatérales et le seuil de significativité défini était une valeur de p inférieure à 0,05. Dans la mesure où le pourcentage de données manquantes était très faible (<3,6 %), nous n'avons pas utilisé de méthode spécifique d'imputation, et les données 11.0 manquantes ont été traitées en valeurs manquantes dans l'analyse. Dans une autre analyse, nous avons imputé des valeurs manquantes en utilisant une méthode d'imputation par la régression. Nous avons en outre effectué une analyse en ajustant la différence des résultats sur toute différence initiale potentielle (taux de testostérone, âge, tabagisme, consommation d'alcool, pression artérielle, et indice de masse corporelle). Une analyse de variance avec mesures répétées a été utilisée pour tester la significativité statistique des effets de la testostérone vs placebo pour les paramètres d'innocuité. Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel statistique SPSS, version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

RÉSULTATS
L'organigramme du recrutement et de l'inclusion des participants dans l'étude est présenté dans la FIGURE. Entre janvier 2004 et octobre 2004, nous avons randomisé 237 hommes, dont 120 dans le groupe testostérone et 117 dans le groupe placebo. Il y a eu 30 sorties prématurées, dont 16 dans le groupe testostérone et 14 dans le groupe placebo. Parmi les retraits, 7 participants de chaque groupe n'avaient pas de données de suivi. L'analyse primaire a donc inclus 113 participants du groupe testostérone et 110 du groupe placebo. Les caractéristiques initiales des 2 groupes étaient similaires (TABLEAU 1).

Voir une version plus large (1075K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Organigramme des participants Pour convertir la glycémie à jeun en mg/dL, diviser par 0,0555.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Caractéristiques des participants à l'inclusion par groupe de randomisation Facteurs de conversion SI: Pour convertir l'albumine en g/dL, diviser par 10 ; la testostérone en ng/dL, diviser par 0,0347. a Calculé par le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres. b Inclut l'infarctus du myocarde, l'angor, l'hypertension, ou l'AVC.

L'observance, évaluée par comptage des capsules retournées, était bonne dans les deux groupes : plus de 90 % des participants ont utilisé au moins 80 % de leurs médicaments. L'aveugle quant aux groupes de traitement a été efficace ; des proportions égales de participants des 2 groupes ont pensé qu'ils recevaient le traitement actif (test X², p = 0,98).

À 6 mois, la testostérone totale était inchangée par rapport à l'inclusion dans le groupe testostérone, et présentait une légère augmentation dans le groupe placebo; la différence entre les groupes testostérone et placebo à 6 mois était de -3,2 nmol/L (IC 95 %, -4,2 à -2,2 ; p < 0,001). Les taux de SHBG ont diminué par rapport à l'inclusion dans le groupe testostérone, mais pas dans le groupe placebo (différence, -10,1 nmol/L [IC 95 %, -11,7 à -8,5] ; p < 0,001). La différence intergroupe pour la testostérone libre et biodisponible était statistiquement significative à 6 mois (différence de la testostérone libre, -0,03 [IC 95 %, -0,05 à 0] ; p = 0,04 et différence de la testostérone biodisponible, -0,69 [IC 95 %, -1,24 à -0,13]; p = 0,02, respectivement).

Les participants des 2 groupes n'ont présenté aucune variation significative dans le score du questionnaire HAQ ; la force isométrique de préhension, la force isométrique des extenseurs de la jambe, et le test Get up and Go chronométré n'étaient pas influencés par le traitement par testostérone comparé au placebo (TABLEAU 2). Les deux groupes présentaient une augmentation des scores de la fonction cognitive sur la plupart des tests à 6 mois ; cependant, les faibles, et la variation dans la cognition ne différait pas entre les groupes. Ni le groupe testostérone ni le groupe placebo ne présentaient de changements significatifs dans la densité minérale osseuse à l'un quelconque des sites. La masse grasse corporelle totale et le pourcentage de graisse corporelle ont significativement diminué dans le groupe testostérone, tandis que le groupe placebo est resté stable après traitement. La masse maigre corporelle totale a significativement augmenté dans le groupe testostérone par rapport au groupe placebo. L'indice de masse corporelle et la masse grasse intra-abdominale mesurée à l'échographie ne présentaient pas de différence significative.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Variables de capacité fonctionnelle, de fonction cognitive, de densité minérale osseuse, et de composition corporelle par groupe de traitement Abréviation : IC, intervalle de confiance. a Certaines données étaient manquantes, mais le pourcentage des valeurs manquantes ne dépassait jamais 3,6 %. b Calculé par le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres.

À la fin de l'étude, tant le cholestérol total que le HDL-C ont significativement diminué dans le groupe testostérone, produisant une augmentation significative du ratio cholestérol total/HDL-C dans le groupe testostérone comparé au groupe placebo (TABLEAU 3). Les triglycérides et le LDL-cholestérol n'ont pas présenté de variation significative. Les taux de glucose et d'insuline ont significativement augmenté dans le groupe placebo comparé au groupe testostérone. Une diminution de l'index QUICKI (sensibilité à l'insuline) a été observée, parallèlement à une augmentation significative de l'index HOMA-IR (insulinorésistance) dans le groupe placebo.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Variables de glycémie, d'insulinémie, de lipidémie et de syndrome métabolique par groupe de traitement Abréviations : IC, intervalle de confiance ; HDL, high-density lipoprotein ; LDL, low-density lipoprotein. Facteurs de conversion SI : Pour convertir le glucose des mmol/L en mg/dL, diviser par 0,0555 ; le cholestérol total, le HDL-cholestérol, le LDL-cholestérol des mmol/L en mg/dL, diviser par 0,0259 ; les triglycérides des mmol/L en mg/dL, diviser par 0,0113. a Certaines données étaient manquantes, mais le pourcentage des valeurs manquantes ne dépassait jamais 3,6 %. b Pourcentage de participants répondant aux critères composites (tour de taille, glycémie, pression artérielle, HDL-cholestérol, triglycérides) du syndrome métabolique.

À la fin de l'étude, une plus forte majoration du syndrome métabolique a été observée dans le groupe testostérone (de 34,5 % à l'inclusion à 47,8 % après 6 mois) comparé au groupe placebo, mais qui était non significative (p = 0,07; Tableau 3). Cette augmentation était spécifiquement liée à la réduction du taux de HDL-cholestérol dans le groupe testostérone.

Les scores du SF-36 n'ont significativement varié dans le groupe testostérone comparé au groupe placebo, pour aucune des 9 catégories relatives au fonctionnement (TABLEAU 4). Les résultats du questionnaire sur les modules de satisfaction de vie étaient également similaires dans les 2 groupes, pour la qualité de vie en général et pour celle liée à la santé. Seuls les résultats de la partie qualité de vie liée au déficit hormonal différaient significativement entre les groupes (résultats disponibles sur demande auprès des auteurs).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 4.. Variables de qualité de vie par groupe de traitement Abréviation : IC, intervalle de confiance. a Certaines données étaient manquantes, mais le pourcentage de valeurs manquantes ne dépassait jamais 3,6 %. Lorsque des données étaient imputées, la valeur de p pour le questionnaire de Herschbach sur la partie concernant le déficit hormonal passait à 0,03.

Le volume de la prostate et le taux de PSA ne variaient pas significativement dans le groupe testostérone comparé au groupe placebo. Le nombre de symptômes des voies urinaires inférieures, eures, évalué par le score IPSS, était similaire dans les 2 groupes. Pendant l'étude, 8 participants ont présenté une augmentation du taux de PSA de 1,4 µg/L ou plus (3 dans le groupe testostérone et 5 dans le groupe placebo ; 6 pendant les 3 premiers mois et 2 à la fin de l'étude), qui a nécessité leur retrait de l'étude. Quatre participants ont présenté une lésion hypoéchogène, à l'échographie de la prostate de la fin de l'étude (2 dans le groupe testostérone et 2 dans le groupe placebo). Un participant présentait une anomalie potentielle de la vessie dans le groupe placebo à la fin de l'étude. L'exploration complémentaire de ces anomalies a révélé 2 cancers de la prostate dans le groupe placebo. Il n'y avait pas de différence significative dans la fonction hépatique, mais la créatinine était plus élevée dans le groupe testostérone, à la limite de la significativité (p = 0,05). Un participant du groupe testostérone a arrêté le médicament étudié en raison de valeurs des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale. Après arrêt du traitement, la fonction hépatique s'est normalisée. Les taux d'hémoglobine et d'hématocrite ont significativement augmenté dans le groupe testostérone comparé au groupe placebo. Cette augmentation est survenue dans les 3 premiers mois, et est restée stable par la suite (données disponibles sur demande). Deux participants ont développé des paramètres érythrocytaires juste au-dessus des limites de la normale à la fin de l'étude ; les autres n'ont pas atteint les taux d'hémoglobine et d'hématocrite prédéfinis pour l'arrêt du médicament étudié (TABLEAU 5).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 5.. Variables d'innocuité par groupe de traitement Abréviation : Intervalle de confiance. Facteurs de conversion SI : Pour convertir l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, la phosphatase alcaline, et la -glutamyltransférase en µkat/L, multiplier par 0,0167 ; la créatinine en mg/dL, diviser par 88,4; l'hématocrite, multiplier par 0,01 ; l'hémoglobine en mg/dL, diviser par 10 ; les PSA en ng/mL, diviser par 1,0. a Certaines données étaient manquantes, mais le pourcentage de valeurs manquantes ne dépassait jamais 3,6 %. b P La valeur de p concerne l'analyse de variance à mesures répétées sur l'ensemble des 3 temps d'évaluation. c Le volume de la prostate n'était pas mesuré à 13 semaines.

Un total de 129 participants (54,3 %) a présenté 1 événement indésirable ou plus (TABLEAU 6). Le nombre moyen d'événements indésirables par participant était de 0,87 dans le groupe testostérone et de 0,90 dans le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents étaient gastro-intestinaux, intestinaux, cardiovasculaires et urologiques. Les types d'événements indésirables ne différaient pas significativement entre les groupes.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 6.. Événements indésirables par groupe de traitement

Au cours de l'étude, 15 événements indésirables graves ont été rapportés, dont 5 dans le groupe testostérone et 10 dans le groupe placebo ; 13 étaient des hospitalisations, sur lesquelles 5 étaient prévues avant le début de l'étude. Les hospitalisations n'étaient pas liées au médicament étudié. Les 2 autres événements indésirables graves étaient les 2 cancers de la prostate du groupe placebo, décrits précédemment.

L'ajustement des différences des données sur les différences initiales n'a pas influencé les résultats (disponibles sur demande). L'imputation de variables manquantes a produit 2 changements substantiels dans les valeurs de p : la valeur de p pour la différence dans la testostérone biodisponible est passée de 0,02 à 0,12, et celle pour la différence dans le questionnaire de Herschbach sur le déficit hormonal est passée de 0,008 à 0,03.

COMMENTAIRE
Dans cette vaste étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, nous avons trouvé que la supplémentation par 80 mg d'undécanoate de testostérone par voie orale, deux fois par jour pendant 6 mois, chez des hommes âgés avec un taux de testostérone circulant normal bas, augmentait la masse maigre et réduisait la masse grasse corporelle, sans améliorer la capacité fonctionnelle ni la force musculaire. Aucun effet bénéfique sur la cognition ou la densité minérale osseuse n'a été observé. La réduction de la masse grasse était accompagnée d'une réduction du cholestérol total et du HDL-C, produisant une augmentation du ratio cholestérol total/HDL. La réduction de la masse grasse était également accompagnée d'une réduction de la glycémie, associée à une augmentation de la sensibilité à l'insuline. Dans le groupe de traitement par testostérone, les mesures de la qualité de vie ne différaient pas, en dehors de celle liée au déficit hormonal. Les événements indésirables ne différaient pas significativement dans les 2 groupes.

Pour bien appréhender ces résultats, certains points doivent être pris en compte. Premièrement, le taux de testostérone dans la population étudiée était de bas à normal bas. Soixante et onze pour cent des hommes avaient un taux de testostérone inférieur à 12,0 nmol/L, et sont considérés comme potentiellement déficients en testostérone selon les normes conventionnelles.³⁰ Les taux de testostérone des participants étaient comparables à ceux d'autres études qui ont trouvé des effets bénéfiques à court terme de la supplémentation en testostérone.^31,32

Dans cette étude, les hommes étaient sélectionnés sur la base de leur statut androgène et non de leur statut médical ou de symptômes pouvant indiquer une diminution des taux de testostérone ; la plupart des participants étaient en bonne santé et n'avaient aucun problème de santé majeur préexistant.

Six mois représentent une période relativement courte pour un traitement de supplémentation. Cependant, d'autres études avec une période d'intervention plus courte ont démontré l'efficacité de ce traitement. ^31,33,34 En outre, pour les critères retenus, les effets, le cas échéant, devaient être obtenus en 6 mois, sauf pour la densité minérale osseuse, qui peut nécessiter un traitement plus long.

La dose quotidienne totale de 160 mg d'undécanoate de testostérone par voie orale, adoptée dans cette étude, a été utilisée dans la pratique clinique et dans d'autres études.^35,36 L'absence de supplémentation orale par capsules d'undécanoate de testostérone, et s'accorde avec d'autres études.^35,36 En raison du profil pharmacocinétique de l'undé- canoate de testostérone orale, les taux de testostérone mesurés dans un prélèvement sanguin unique sont fortement dépendants du moment du prélèvement par rapport à celui de l'ingestion des capsules. Bien qu'aucune augmentation n'ait été observée dans le taux de testostérone final, diverses études ont démontré que le profil pharmacologique de l'undécanoate de testostérone induit un accroissement des taux de testostérone pendant la quasi-totalité des 24 heures,^37,38 qui entraîne une variation du taux d'hormones circulant et la survenue de changements physiologiques significatifs. Malheureusement, nous n'avons pas pu mesurer de taux post-administration, qui auraient été incontestablement supérieurs. Dans le groupe placebo, nous attribuons largement l'augmentation de la testostérone à la régression à la moyenne, parce que nous n'avons mesuré les taux de testostérone qu'une seule fois. Des doses plus élevées auraient pu produire des effets plus divers ou plus marqués, mais les risques impliqués ne sont pas connus. En outre, cette étude a révélé les mêmes effets biochimiques (augmentation de l'hématocrite) et physiques (réduction de la masse grasse et augmentation de la masse maigre) statistiquement significatifs que des études rapportant une augmentation des taux sériques de testostérone avec un traitement par testostérone intramusculaire ou transdermique. Enfin, lors de l'élaboration de cette étude, les patchs et les gels, qui produisent des taux de testostérone plus constants, n'étaient pas disponibles aux Pays-Bas.

L'observance du traitement est toujours problématique. Cependant, d'après le comptage des pilules, plus de 90 % des participants ayant achevé l'étude ont utilisé au moins 80 % de leurs médicaments, et ces nombres ne différaient pas entre les deux groupes. Enfin, certaines données étaient manquantes, mais leur imputation n'a produit aucune différence substantielle dans les résultats globaux.

Les taux de testostérone libre et biodisponible étaient calculés à partir des concentrations totales de testostérone, de SHBG et d'albumine. Cette méthode semble rapide, abordable, simple, fiable, et adaptée à la pratique clinique, bien que non idéale comparé à la dialyse à l'équilibre.

L'augmentation de la masse maigre et la diminution de la masse grasse dans cette étude sont comparables à celles rapportées dans la plupart des autres études sur la supplémentation en testostérone chez des hommes hypogonadiques.³⁹ Aucun effet n'a été observé sur l'indice de masse corporelle et sur le tour de taille, ni sur les masses grasses sous-cutanée et intra-abdominale mesurées par échographie ; ceci s'explique probablement par le fait que ces mesures ne sont pas suffisamment sensibles pour détecter de faibles variations. Dans cette étude, l'augmentation de la masse maigre n'était pas accompagnée d'une augmentation de la force musculaire ou de la capacité fonctionnelle. La force musculaire est un facteur clé dans la préservation de l'indépendance chez les personnes âgées, tandis que sa diminution constitue un facteur de risque de chutes, de fragilité, et d'invalidité.^40,41 Des études épidémiologiques observationnelles ont démontré une association non seulement entre les taux de testostérone et la masse et la force musculaires, mais également entre ces taux, la performance physique et le risque de chutes.^42,43 Néanmoins, dans d'autres études sur la supplémentation en testostérone, les effets de l'augmentation de la masse maigre sur la force supplémentation en testostérone chez les hommes âgés en bonne santé pouvait induire une augmentation modérée de la force musculaire, mais la taille d'effet moyenne était fortement influencée par 1 étude. Peu d'études ont précédemment évalué les effets de la supplémentation en testostérone sur la capacité fonctionnelle.^3,45

La diminution de la masse grasse était également associée à une réduction de la glycémie et à une augmentation de l'insulinorésistance. D'autres études sur la supplémentation en testostérone ont également démontré une diminution de la glycémie, de l'insulinémie, et du taux moyen d'hémoglobine glyquée, ainsi qu'une augmentation de la sensibilité à l'insuline ; cependant, ces données étaient essentiellement basées sur des individus avec un diabète de type 2 ou une obésité abdominale.^46,47 Il n'existe pratiquement pas d'étude bien conçue sur les effets de la supplémentation en testostérone sur l'insulinorésistance, chez des hommes âgés en bonne santé, comparables aux participants de cette étude.

La diminution de la masse grasse était également accompagnée d'une réduction du cholestérol total, essentiellement due à une diminution du HDL-cholestérol. La testostérone exogène augmente l'activité de la lipase hépatique, enzyme impliquée dans le catabolisme du HDL,⁴⁸ ce qui devrait réduire les taux de HDL ; cependant les données disponibles sont contradictoires. Deux récentes méta-analyses sont parvenues à des résultats divergents ; dans l'une, l'administration de testostérone par voie intramusculaire chez des hommes hypogonadiques produisait une faible réduction dose-dépendante du HDL-C et des diminutions simultanées du cholestérol total et du LDL-C49 ; dans l'autre, le cholestérol total diminuait après administration de testostérone (par voie orale, intramusculaire ou transdermique) chez des hommes agonadiques ou hypogonadiques. Cependant, le HDL-C n'était réduit que dans les études avec des taux de testostérone prétraitement plus élevés,³⁹ et les effets sur le HDL-C étaient inférieurs dans les études utilisant des esters de testostérone par voie intramusculaire comparé à celles utilisant de la testostérone orale et transdermique. Ceci s'accorde avec notre étude et pourrait refléter des taux sériques supérieurs d'oestradiol, liés à la testostérone intramusculaire, dont le rôle est majeur dans le maintien des taux de HDL-cholestérol chez les hommes, pour contrer les effets de la testostérone sur l'activité de la lipoprotéine lipase.⁴⁸

Le syndrome métabolique est un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire et de diabète de type ^2,50,51 et des études épidémiologiques ont démontré son association avec un taux d'androgène bas.^52-54 Cependant, aucune étude n'a évalué les effets de la supplémentation en testostérone sur le syndrome métabolique. Nous avons trouvé une augmentation non significative du pourcentage d'hommes répondant aux critères de ce syndrome, principalement causé par la diminution des taux de HDL-cholestérol. Les effets de ces variations sur le risque de maladie cardiovasculaire et le diabète de type 2 restent indéterminés.

En avançant en âge, les hommes perdent de la densité minérale osseuse, ce qui majore le risque de fractures. Jusqu'à 20 % des hommes avec des fractures vertébrales⁵⁵ et 50 % des hommes avec des fractures de hanche⁵⁶ ont des paramètres biochimiques d'hypogonadisme, suggérant un rôle potentiel de la supplémentation en testostérone dans la prévention. Dans cette étude, la supplémentation en testostérone n'avait aucun effet sur la densité minérale osseuse, bien que la période d'intervention ait été trop courte pour détecter toute variation dans le renouvellement osseux. Deux méta-analyses ont démontré que la supplémentation en testostérone, en particulier la testostérone intramusculaire, augmente modérément la densité osseuse du rachis lombaire chez les hommes, après un minimum de 12 à 36 mois de traitement, mais les résultats au niveau du col fémoral sont peu concluants.^39,57 Cependant, aucune de ces études n'a démontré de réduction du taux de fractures sous traitement par testostérone.

La prévalence du déclin cognitif associé à l'âge dans la population générale d'âge avancé est estimée entre 20 % et 35 %.58 Le déclin cognitif peut précéder la démence et le placement consécutif en institution. Des études épidémiologiques ont rapporté une association positive entre le taux de testostérone et la cognition,^59-62 et entre le taux de testostérone et l'incidence de maladie d'Alzheimer.^60,63,64 En outre, des données de la recherche fondamentale et d'études chez l'animal suggèrent que la testostérone exerce un effet protecteur sur la fonction cognitive.^65-67 Cependant, dans notre étude, la supplémentation en testostérone n'avait pas d'effet sur la fonction cognitive, et d'autres études ont trouvé des résultats similaires.^2,31,33,68 Même les capacités visuo-spatiales, testées par un test visuo-spatial sensible et largement utilisé (performance de rotation mentale), ne présentaient aucune amélioration avec la supplémentation en testostérone. Cependant, nous n'avons pu exclure qu'un effet supérieur à environ 0,2 écarts-types de la distribution initiale du test visuospatial ; si les effets inférieurs sont considérés comme cliniquement pertinents, des études plus vastes doivent être menées.

La plupart des participants de cette étude ne présentaient pas d'anomalies cognitives préexistantes ; cependant, les scores obtenus se situaient entre le 50ème et le 70ème percentile pour tous les tests cognitifs, suggérant l'absence d'effet plafond. En outre, même les études sur la supplémentation en testostérone chez des hommes présentant un léger déficit cognitif ou la maladie d'Alzheimer ont révélé des résultats mitigés.^34,69,70

Il a été suggéré que la réduction des taux de testostérone liée à l'âge affectait défavorablement la qualité de vie.⁷¹ Cependant, la plupart des études, dont la nôtre, évaluant la perception de la qualité de vie liée à la santé avec le SF-36 n'ont pas démontré de bénéfice du traitement^45,72 ; cela pourrait être dû au manque de sensibilité de ce questionnaire. Dans notre étude, nous avons également utilisé un questionnaire élaboré pour évaluer la qualité de vie liée au déficit hormonal, et avons trouvé des résultats bénéfiques modestes dans une partie du questionnaire, en particulier sur l'item de « résilience ou tolérance au stress ». Même avec cette différence significative, les comparaisons multiples impliquées ne soutiennent pas un effet majeur sur la qualité de vie.

Le fait que les hommes recevant un traitement hormonal de substitution pourraient être exposés à des risques médicaux majorés suscite de graves inquiétudes. Les effets indésirables connus de la substitution androgénique sont la gynécomastie, l'oedème, et une augmentation de l'hématocrite. Cependant, le problème majeur de ce traitement à l'âge avancé réside dans le risque de développement et/ou de progression de maladies prostatiques comme l'hyperplasie bénigne de la prostate et le cancer de la prostate. Deux études récentes^73,74 n'ont démontré aucune augmentation des problèmes médicaux liés à la prostate, mais plusieurs observations ont suggéré que le traitement par testostérone pourrait transformer le cancer occulte de la prostate en une lésion cliniquement symptomatique.^75,76 Dans notre étude, rien n'indiquait que la testostérone pouvait stimuler un cancer occulte de la prostate. Une revue systématique a conclu que le traitement substitutif par testostérone chez les hommes hypogonadiques augmentait les taux de PSA d'une moyenne de 0,30 ng/ml chez les hommes jeunes et de 0,43 ng/ml chez les plus âgés.⁷⁷ Dans la présente étude, nous n'avons trouvé aucun effet global sur le taux sérique de PSA, le volume de la prostate et les symptômes mictionnels. Un effet activateur de la testostérone sur l'érythropoïèse a été documenté dans plusieurs études.⁷³ Cet effet a été confirmé dans notre étude, mais sans conséquences cliniques apparentes. La fonction hépatique et les événements indésirables (graves) ne différaient pas significativement entre les groupes, bien que la créatinine ait présenté une augmentation à la limite de la significativité statistique. Cependant, la durée de cette étude n'était que de 6 mois, et une étude plus vaste serait nécessaire pour établir l'innocuité du traitement.

À notre connaissance, il s'agit ici de la plus vaste étude menée sur la supplémentation en testostérone, avec le plus grand nombre de critères de jugement et un plan randomisé en double aveugle. L'observance était élevée, et le taux d'abandon faible. Nous avons noté une modification de la composition corporelle, qui était associée à différents effets sur les facteurs de risques métaboliques ; en revanche, aucun effet bénéfique n'a été observé sur la capacité fonctionnelle, la densité minérale osseuse, ou la fonction cognitive. Une sous-partie du questionnaire sur la qualité de vie liée au déficit hormonal a révélé une amélioration dans le groupe de traitement par testostérone. Au regard de plusieurs indicateurs de santé et de capacité fonctionnelle et cognitive, les résultats de cette étude ne soutiennent pas de bénéfice global de la supplémentation en testostérone chez des hommes en bonne santé avec des taux circulants de testostérone dans la limite inférieure de la normale, sur une période de 6 mois.

Informations sur les auteurs
Corresponding Author: Marielle H. Emmelot-Vonk, MD, University Medical Center Utrecht, PO Box 85500, Room B05.256, 3508 GA Utrecht, the Netherlands (m.h.emmelotvonk{at}umcutrecht.nl).

Contributions des auteurs: Le Dr van der Schouw a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Verhaar, Grobbee, van der Schouw.

Recueil des données: Emmelot-Vonk, Nakhai Pour, Lock, van der Schouw.

Analyse et interpretation des données: Emmelot-Vonk, Verhaar, Nakhai Pour, Aleman, Lock, Bosch, Grobbee, van der Schouw.

Rédaction du manuscrit: Emmelot-Vonk, van der Schouw.

Revue critique du manuscrit: Verhaar, Nakhai Pour, Aleman, Lock, Bosch, Grobbee, van der Schouw.

Analayse statistique: Emmelot-Vonk.

Obtention du financement: Verhaar, Grobbee, van der Schouw.

Aide administrative, technique ou matérielle: Emmelot-Vonk, Nakhai Pour, Aleman, Lock.

Supervision de l'étude: Verhaar, Grobbee, van der Schouw.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Financement/Soutien: Cette étude a bénéficié d'un soutien sous la forme d'une bourse 014-91-063 du Netherlands Organization for Health Research and Development. Le médicament à l'essai était fourni par Organon NV (Oss, Pays-Bas).

Rôle du sponsor: Le Netherlands Organization for Health Research and Development et Organon NV n'ont joué aucun rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, le recueil, la gestion, l'analyse et l'interprétation des données, la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Author Affiliations: Departments of Geriatric Medicine and Urology, Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands; and BCN Neuroimaging Center, University of Groningen, Groningen, the Netherlands.

BIBLIOGRAPHIE
1. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men: Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab.2001; 86(2):724 -731. FREE FULL TEXT 2. Sih R, Morley JE, Kaiser FE, Perry HM III, Patrick P, Ross C. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab.1997; 82(6):1661 -1667. FREE FULL TEXT 3. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab.1999; 84(8):2647 -2653. FREE FULL TEXT 4. Tenover JS. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metab.1992; 75(4):1092 -1098. ABSTRACT 5. Kenny AM, Prestwood KM, Gruman CA, Marcello KM, Raisz LG. Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in older men with low bioavailable testosterone levels. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2001; 56(5):M266 -M272. FREE FULL TEXT 6. Committee on Assessing the Need for Clinical Trials of Testosterone. Concluding remarks. In: Liverman CT, Blazer DG, eds. Replacement Therapy: Testosterone and Aging: Clinical Research Directions. Washington, DC: National Academies Press;2004 .7. Nakhai Pour HR, Emmelot-Vonk MH, Sukel-Helleman M, Verhaar HJ, Grobbee DE, van der Schouw YT. Double blind randomized placebo-controlled trial on the effects of testosterone supplementation in elderly men with moderate-to-low testosterone levels: design and baseline characteristics [ISRCTN23688581]. Trials.2006; 7:24 . PUBMED 8. Podsiadlo D, Richardson S. The timed "up & go": a test of basic functional mobility for frail elderly persons. J Am Geriatr Soc.1991; 39(2):142 -148. PUBMED 9. Siegert CE, Vleming LJ, Vandenbroucke JP, Cats A. Measurement of disability in Dutch rheumatoid arthritis patients. Clin Rheumatol.1984; 3(3):305 -309. PUBMED 10. Hamilton A, Balnave R, Adams R. Grip strength testing reliability. J Hand Ther.1994; 7(3):163 -170. PUBMED 11. Samson MM, Meeuwsen IB, Crowe A, Dessens JA, Duursma SA, Verhaar HJ. Relationships between physical performance measures, age, height and body weight in healthy adults. Age Ageing.2000; 29(3):235 -242. FREE FULL TEXT 12. Lezak MD. Neuropsychologial Assesment. New York, NY: Oxford University Press; 1995.13. Wechsler D. A standardized memory scale for clinical use. J Psychol.1945; 19:27 -95. 14. Reitan RM, Wolfson D. The Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery. Tucson, AZ: Neuropsychological Press; 1985.15. Benton AL, Hamsher KS, Varney NR, Spreen O. Contribution to Neuropsychological Assessment. New York, NY: Oxford University Press; 1983..16. Vandenberg SG, Kuse AR. Mental rotations, a group test of three-dimensional spatial visualization. Percept Mot Skills.1978; 47(2):599 -604. PUBMED 17. Silverman I, Kastuk D, Choi J, Phillips K. Testosterone levels and spatial ability in men. Psychoneuroendocrinology.1999; 24(8):813 -822. PUBMED 18. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab1999; 84(10):3666 -3672. FREE FULL TEXT 19. Tremblay AJ, Morrissette H, Gagne JM, Bergeron J, Gagne C, Couture P. Validation of the Friedewald formula for the determination of low-density lipoprotein cholesterol compared with beta-quantification in a large population. Clin Biochem.2004; 37(9):785 -790. PUBMED 20. Hrebícek J, Janout V, Malincikova J, Horakova D, Cizek L. Detection of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J Clin Endocrinol Metab.2002; 87(1):144 -147. FREE FULL TEXT 21. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab.2000; 85(7):2402 -2410. FREE FULL TEXT 22. Bonora E, Targher G, Alberiche M, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care2000; 23(1):57 -63. ABSTRACT 23. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.2001; 285(19):2486 -2497. FREE FULL TEXT 24. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item Short-Form Health Survey (SF-36), I: conceptual framework and item selection. Med Care.1992; 30(6):473 -483. PUBMED 25. Huber D, Henrich G, Herschbach P. Measuring the quality of life: a comparison between physically and mentally chronically ill patients and healthy persons. Pharmacopsychiatry.1988; 21(6):453 -455. PUBMED 26. Herschbach P, Henrich G, Strasburger CJ, et al. Development and psychometric properties of a disease-specific quality of life questionnaire for adult patients with growth hormone deficiency. Eur J Endocrinol.2001; 145(3):255 -265. ABSTRACT 27. Rhodes T, Girman CJ, Jacobsen SJ, Roberts RO, Guess HA, Lieber MM. Longitudinal prostate growth rates during 5 years in randomly selected community men 40 to 79 years old. J Urol.1999; 161(4):1174 -1179. PUBMED 28. Lee F, Gray JM, McLeary RD, et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis of prostate cancer: location, echogenicity, histopathology, and staging. Prostate.1985; 7(2):117 -129. PUBMED 29. Badía X, Garcia-Losa M, Dal Re R. Ten-language translation and harmonization of the International Prostate Symptom Score: developing a methodology for multinational clinical trials. Eur Urol.1997; 31(2):129 -140. PUBMED 30. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. J Androl.2006; 27(2):135 -137. FREE FULL TEXT 31. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, et al. Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology.2001; 57(1):80 -88. FREE FULL TEXT 32. Ferrando AA, Sheffield-Moore M, Yeckel CW, et al. Testosterone administration to older men improves muscle function: molecular and physiological mechanisms. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002; 282(3):E601 -E607. FREE FULL TEXT 33. Janowsky JS, Oviatt SK, Orwoll ES. Testosterone influences spatial cognition in older men. Behav Neurosci.1994; 108(2):325 -332. PUBMED 34. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, et al. Testosterone improves spatial memory in men with Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Neurology.2005; 64(12):2063 -2068. FREE FULL TEXT 35. Wittert GA, Chapman IM, Haren MT, Mackintosh S, Coates P, Morley JE. Oral testosterone supplementation increases muscle and decreases fat mass in healthy elderly males with low-normal gonadal status. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2003; 58(7):618 -625. PUBMED 36. Park NC, Yan BQ, Chung JM, Lee KM. Oral testosterone undecanoate (Andriol) supplement therapy improves the quality of life for men with testosterone deficiency. Aging Male.2003; 6(2):86 -93. PUBMED 37. Schnabel PG, Bagchus W, Lass H, Thomsen T, Geurts TB. The effect of food composition on serum testosterone levels after oral administration of Andriol Testocaps. Clin Endocrinol (Oxf).2007; 66(4):579 -585. PUBMED 38. Houwing NS, Maris F, Schnabel PG, Bagchus WM. Pharmacokinetic study in women of three different doses of a new formulation of oral testosterone undecanoate, Andriol Testocaps. Pharmacotherapy.2003; 23(10):1257 -1265. PUBMED 39. Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf).2005; 63(3):280 -293. PUBMED 40. Morley JE, Baumgartner RN, Roubenoff R, Mayer J, Nair KS. Sarcopenia. J Lab Clin Med.2001; 137(4):231 -243. PUBMED 41. Bhasin S, Tenover JS. Age-associated sarcopenia—issues in the use of testosterone as an anabolic agent in older men. J Clin Endocrinol Metab.1997; 82(6):1659 -1660. FREE FULL TEXT 42. Orwoll E, Lambert LC, Marshall LM, et al. Endogenous testosterone levels, physical performance, and fall risk in older men. Arch Intern Med.2006; 166(19):2124 -2131. FREE FULL TEXT 43. Schaap LA, Pluijm SM, Smit JH, et al. The association of sex hormone levels with poor mobility, low muscle strength and incidence of falls among older men and women. Clin Endocrinol (Oxf).2005; 63(2):152 -160. PUBMED 44. Ottenbacher KJ, Ottenbacher ME, Ottenbacher AJ, Acha AA, Ostir GV. Androgen treatment and muscle strength in elderly men: a meta-analysis. J Am Geriatr Soc.2006; 54(11):1666 -1673. PUBMED 45. Ly LP, Jimenez M, Zhuang TN, Celermajer DS, Conway AJ, Handelsman DJ. A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of transdermal dihydrotestosterone gel on muscular strength, mobility, and quality of life in older men with partial androgen deficiency. J Clin Endocrinol Metab.2001; 86(9):4078 -4088. FREE FULL TEXT 46. Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male.2003; 6(1):1 -7. PUBMED 47. Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, Jones TH. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol.2006; 154(6):899 -906. FREE FULL TEXT 48. Zmuda JM, Fahrenbach MC, Younkin BT, et al. The effect of testosterone aromatization on high-density lipoprotein cholesterol level and postheparin lipolytic activity. Metabolism.1993; 42(4):446 -450. PUBMED 49. Whitsel EA, Boyko EJ, Matsumoto AM, Anawalt BD, Siscovick DS. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis. Am J Med.2001; 111(4):261 -269. PUBMED 50. Scuteri A, Najjar SS, Morrell CH, Lakatta EG. The metabolic syndrome in older individuals: prevalence and prediction of cardiovascular events: the Cardiovascular Health Study. Diabetes Care.2005; 28(4):882 -887. FREE FULL TEXT 51. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA.2002; 288(21):2709 -2716. FREE FULL TEXT 52. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care.2004; 27(5):1036 -1041. FREE FULL TEXT 53. Schatzl G, Madersbacher S, Thurridl T, et al. High-grade prostate cancer is associated with low serum testosterone levels. Prostate.2001; 47(1):52 -58. PUBMED 54. Kupelian V, Page ST, Araujo AB, Travison TG, Bremner WJ, McKinlay JB. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men. J Clin Endocrinol Metab.2006; 91(3):843 -850. FREE FULL TEXT 55. Baillie SP, Davison CE, Johnson FJ, Francis RM. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men. Age Ageing.1992; 21(2):139 -141. FREE FULL TEXT 56. Stanley HL, Schmitt BP, Poses RM, Deiss WP. Does hypogonadism contribute to the occurrence of a minimal trauma hip fracture in elderly men? J Am Geriatr Soc.1991; 39(8):766 -771. PUBMED 57. Tracz MJ, Sideras K, Bolona ER, et al. Testosterone use in men and its effects on bone health: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab.2006; 91(6):2011 -2016. FREE FULL TEXT 58. Hanninen T, Koivisto K, Reinikainen KJ, et al. Prevalence of ageing-associated cognitive decline in an elderly population. Age Ageing.1996; 25(3):201 -205. FREE FULL TEXT 59. Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D, Patay B. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J Clin Endocrinol Metab.1999; 84(10):3681 -3685. FREE FULL TEXT 60. Muller M, Aleman A, Grobbee DE, de Haan EH, van der Schouw YT. Endogenous sex hormone levels and cognitive function in aging men: is there an optimal level? Neurology.2005; 64(5):866 -871. FREE FULL TEXT 61. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Blackman MR, Harman SM, Resnick SM. Longitudinal assessment of serum free testosterone concentration predicts memory performance and cognitive status in elderly men. J Clin Endocrinol Metab.2002; 87(11):5001 -5007. FREE FULL TEXT 62. Yaffe K, Lui LY, Zmuda J, Cauley J. Sex hormones and cognitive function in older men. J Am Geriatr Soc.2002; 50(4):707 -712. PUBMED 63. Janowsky JS. The role of androgens in cognition and brain aging in men. Neuroscience.2006; 138(3):1015 -1020. PUBMED 64. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, et al. Free testosterone and risk for Alzheimer disease in older men. Neurology.2004; 62(2):188 -193. FREE FULL TEXT 65. Papasozomenos SC, Shanavas A. Testosterone prevents the heat shock-induced overactivation of glycogen synthase kinase-3 beta but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation of tau: implications for Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A.2002; 99(3):1140 -1145. FREE FULL TEXT 66. Tirassa P, Thiblin I, Agren G, Vigneti E, Aloe L, Stenfors C. High-dose anabolic androgenic steroids modulate concentrations of nerve growth factor and expression of its low affinity receptor (p75-NGFr) in male rat brain. J Neurosci Res.1997; 47(2):198 -207. PUBMED 67. Gouras GK, Xu H, Gross RS, et al. Testosterone reduces neuronal secretion of Alzheimer's beta-amyloid peptides. Proc Natl Acad Sci U S A.2000; 97(3):1202 -1205. FREE FULL TEXT 68. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Effect of oral testosterone undecanoate on visuospatial cognition, mood and quality of life in elderly men with low-normal gonadal status. Maturitas.2005; 50(2):124 -133. PUBMED 69. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Effects of testosterone on behavior, depression, and cognitive function in older men with mild cognitive loss. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2004; 59(1):75 -78. PUBMED 70. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, et al. Effects of testosterone on cognition and mood in male patients with mild Alzheimer disease and healthy elderly men. Arch Neurol.2006; 63(2):177 -185. FREE FULL TEXT 71. Moncada I. Testosterone and men's quality of life. Aging Male.2006; 99(4):189 -193. PUBMED 72. Kenny AM, Bellantonio S, Gruman CA, Acosta RD, Prestwood KM. Effects of transdermal testosterone on cognitive function and health perception in older men with low bioavailable testosterone levels. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2002; 57(5):M321 -M325. FREE FULL TEXT 73. Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med.2004; 350(5):482 -492. PUBMED 74. Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, et al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA.2006; 296(19):2351 -2361. FREE FULL TEXT 75. Curran MJ, Bihrle W III. Dramatic rise in prostate-specific antigen after androgen replacement in a hypogonadal man with occult adenocarcinoma of the prostate. Urology.1999; 53(2):423 -424. PUBMED 76. Gaylis FD, Lin DW, Ignatoff JM, Amling CL, Tutrone RF, Cosgrove DJ. Prostate cancer in men using testosterone supplementation. J Urol.2005; 174(2):534 -538. PUBMED 77. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, Carter B, Lee MI, Cunningham GR. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl.2003; 24(3):299 -311. FREE FULL TEXT

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